Free Press

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanism Of Action

Amlodipine

Amlodipine jest dihydropirydynowym blokerem kanałów wapniowych, który hamuje transmembranowy napływ jonów wapnia do mięśni gładkich naczyń i mięśnia sercowego. Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina wiąże się zarówno z dihydropirydynowymi, jak i niedihydropirydynowymi miejscami wiążącymi.Procesy skurczowe mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń są zależne od przepływu zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do tych komórek przez specyficzne kanały jonowe. Amlodypina selektywnie hamuje napływ jonów wapnia przez błony komórkowe, wywierając większy wpływ na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego. Ujemne działanie inotropowe można wykryć w badaniach in vitro, ale takiego działania nie zaobserwowano u nieuszkodzonych zwierząt w dawkach terapeutycznych. Amlodypina nie ma wpływu na stężenie wapnia w surowicy. W fizjologicznym zakresie pH amlodypina jest związkiem zjonizowanym (pKa=8,6), a jej kinetyczna interakcja z receptorem kanału wapniowego charakteryzuje się stopniowym tempem asocjacji i dysocjacji z miejscem wiązania receptora, co skutkuje stopniowym początkiem działania.

Amlodypina jest lekiem rozszerzającym naczynia tętnicze, który działa bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodując zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i obniżenie ciśnienia krwi.

Walsartan

Angiotensyna II powstaje z angiotensyny I w reakcji katalizowanej przez enzym konwertujący angiotensynę (ACE, kininaza II). Angiotensyna II jest głównym czynnikiem zwiększającym ciśnienie w układzie renina-angiotensyna, z efektami, które obejmują zwężenie naczyń, stymulację syntezy i uwalniania aldosteronu, stymulację serca i reabsorpcję sodu przez nadnercza. Walsartan blokuje wazokonstrykcyjne i wydzielające aldosteron działanie angiotensyny II poprzez selektywne blokowanie wiązania angiotensyny II z receptorem AT1 w wielu tkankach, takich jak mięśnie gładkie naczyń krwionośnych i nadnercza. Jego działanie jest zatem niezależne od dróg syntezy angiotensyny II.

Istnieje również receptor AT2 znajdujący się w wielu tkankach, ale nie wiadomo, czy receptor AT2 jest związany z homeostazą układu sercowo-naczyniowego. Walsartan ma znacznie większe powinowactwo (około 20 000-krotne) do receptora AT1 niż do receptoraAT2. Zwiększone stężenie angiotensyny w osoczu po blokadzie receptora AT1 walsartanem może stymulować odblokowany receptor AT2. Primarymetabolit walsartanu jest zasadniczo nieaktywny z powinowactwem do receptora AT1about jedną-200th, że valsartan itself.

Blokada układu renina-angiotensyna z inhibitorami ACE, które hamują biosyntezę angiotensyny II z angiotensynyI, jest szeroko stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE hamują również degradację bradykininy, która to reakcja jest również katalizowana przez ACE. Ponieważvalsartan nie hamuje ACE (kinazy II), nie wpływa na reakcję na bradykininę. Nie wiadomo jeszcze, czy ta różnica ma znaczenie kliniczne.walsartan nie wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi znanymi jako ważne w regulacji układu sercowo-naczyniowego, ani ich nie blokuje.

Blokada receptora angiotensyny II hamuje negatywne regulacyjne sprzężenie zwrotne angiotensyny II z wydzielaniem reniny, ale wynikające z tego zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia angiotensyny II w krążeniu nie przezwycięża wpływu walsartanu na ciśnienie krwi.

Farmakodynamika

Amlodypina

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co skutkuje zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej. Tym spadkom ciśnienia krwi nie towarzyszą istotne zmiany częstości akcji serca lub stężenia katecholamin w osoczu przy przewlekłym dawkowaniu. Chociaż ostre dożylne podanie amlodypiny zmniejsza ciśnienie tętnicze krwi i zwiększa częstość akcji serca w badaniach hemodynamicznych u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, przewlekłe doustne podawanie amlodypiny w badaniach klinicznych nie prowadziło do klinicznie istotnych zmian częstości akcji serca lub ciśnienia krwi u normotensyjnych pacjentów z dławicą piersiową.

Przy przewlekłym podawaniu raz na dobę skuteczność przeciwnadciśnieniowa utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Stężenia w osoczu korelują z działaniem zarówno u młodych, jak i starszych pacjentów. Wielkość obniżenia ciśnienia tętniczego za pomocą amlodypiny jest również skorelowana z wysokością ciśnienia przed leczeniem; tak więc u osób z umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie rozkurczowe 105-114 mmHg) odpowiedź była o około 50% większa niż u pacjentów z łagodnym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie rozkurczowe 90-104 mmHg). U osób z normotensją nie wystąpiła istotna klinicznie zmiana ciśnienia krwi (+1/-2 mmHg).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodowały zmniejszenie naczyniowego oporu nerkowego oraz zwiększenie szybkości filtracji kłębuszkowej i skutecznego przepływu nerkowego bez zmiany frakcji filtracyjnej lub białkomoczu.

Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego (AV) u nieuszkodzonych zwierząt i ludzi. U pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dożylne podanie dawki 10 mg nie wpłynęło znacząco na przewodnictwo A-H i H-V oraz czas powrotu węzła zatokowego do normy po stymulacji. Podobne wyniki uzyskano u pacjentów otrzymujących amlodypinę i jednocześnie beta-blokery. W badaniach klinicznych, w których amlodypina była podawana w skojarzeniu z beta-blokerami pacjentom z nadciśnieniem tętniczym lub dławicą piersiową, nie obserwowano niekorzystnego wpływu na parametry elektrokardiograficzne (EKG). W badaniach klinicznych z udziałem samych pacjentów z dławicą piersiową, leczenie amlodypiną nie powodowało zmiany odstępów elektrokardiograficznych ani zwiększenia stopnia bloków AV.

Amlodypina ma inne wskazania niż nadciśnienie tętnicze, które można znaleźć w ulotce dołączonej do opakowania produktu Norvasc*.

Interakcje lekowe

Sildenafil

Gdy amlodypinę i syldenafil stosowano w skojarzeniu, każdy z tych środków niezależnie wywierał własne działanie obniżające ciśnienie krwi.

Walsartan

Walsartan hamuje działanie presyjne infuzji angiotensyny II. Doustna dawka 80 mg hamuje efekt presyjny o około 80% w szczycie, z około 30% inhibicją utrzymującą się przez 24 godziny. Brak jest informacji na temat działania większych dawek.

Unieważnienie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II powoduje 2- do 3-krotny wzrost stężenia reniny w osoczu i w konsekwencji wzrost stężenia angiotensyny II w osoczu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu walsartanu obserwowano minimalne zmniejszenie stężeniaaldosteronu w osoczu; obserwowano bardzo niewielki wpływ na stężenie potasu w surowicy.

W badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ze stabilną niewydolnością nerek oraz u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym, walsartan nie miał klinicznie istotnego wpływu na szybkość filtracji kłębuszkowej, frakcję filtracyjną, klirens kreatyniny lub nerkowy przepływ osocza.

Podawanie walsartanu pacjentom z istotnym nadciśnieniem tętniczym powoduje znaczące obniżenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej, leżącej i stojącej, zwykle z niewielkimi zmianami ortostatycznymi lub bez takich zmian.Walsartan ma wskazania inne niż nadciśnienie tętnicze, które można znaleźć w ulotce dołączonej do opakowania produktu leczniczegoDiovan.

Exforge

Exforge okazał się skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi. Zarówno amlodypina, jak i walsartan obniżają ciśnienie krwi poprzez zmniejszenie oporu obwodowego, ale blokada napływu wapnia i zmniejszenie skurczu naczyń wywołanego przez angiotensynę II stanowią uzupełniające się mechanizmy.

Farmakokinetyka

Amlodypina

Szczytowe stężenia amlodypiny w osoczu osiągane są po 6 do 12 godzin po podaniu samej amlodypiny. Bezwzględną biodostępność oceniono na 64% do 90%. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.

Pozorna objętość dystrybucji amlodypiny wynosi 21L/kg. Około 93% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) przekształcana do nieaktywnych metabolitów na drodze metabolizmu wątrobowego, przy czym 10% związku macierzystego i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.

Eliminacja amlodypiny z osocza jest dwufazowa z końcowym okresem półtrwania eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Stałe stężenie amlodypiny w osoczu osiągane jest po 7 do 8 dniach codziennego podawania leku.

Walsartan

Po doustnym podaniu samego walsartanu szczytowe stężenie walsartanu w osoczu osiągane jest w ciągu 2 do 4 godzin. Całkowita dostępność wynosi około 25% (zakres od 10% do 35%). Pokarm zmniejsza ekspozycję (mierzoną za pomocą AUC) na walsartan o około 40%, a szczytowe stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%.

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 17 L, co wskazuje na to, że walsartan nie ulega ekstensywnej dystrybucji w tkankach. Walsartan jest w wysokim stopniu związany z białkami surowicy (95%), głównie z albuminami surowicy.

Walsartan wykazuje dwuksonencjalną kinetykę rozkładu po podaniu dożylnym ze średnim okresem półtrwania eliminacji wynoszącym około 6 godzin. Odzysk jest głównie w postaci niezmienionego leku, a tylko około 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów. Głównym metabolitem, stanowiącym około 9% dawki, jest 4-hydroksywalerian walerianu. Badania metabolizmu in vitro z udziałem rekombinowanych enzymów CYP 450 wykazały, że izoenzym CYP 2C9 jest odpowiedzialny za powstawanie waleryl-4-hydroksywalerianu. Walsartan nie hamuje izozymów CYP 450 w stężeniach istotnych klinicznie. Interakcje pomiędzy walsartanem a podawanymi jednocześnie lekami, w których pośredniczy CYP 450, są mało prawdopodobne ze względu na niewielki zakres metabolizmu.

Walsartan, podawany w postaci roztworu doustnego, jest odzyskiwany głównie z kałem (około 83% dawki) i z moczem (około 13% dawki).Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu).

Exforge

Po podaniu doustnym produktu Exforge u zdrowych osób dorosłych, szczytowe stężenie walsartanu i amlodypiny w osoczu jest osiągane odpowiednio w ciągu 3 i 6 do 8 godzin. Szybkość i zakres wchłaniania walsartanu i amlodypiny z produktu Exforge są takie same, jak w przypadku podawania w postaci pojedynczych tabletek. Biodostępność amlodypiny i walsartanu nie ulega zmianie po podaniu z pokarmem.

Specjalne populacje

Populacje geriatryczne

Amlodypina: Pacjenci w podeszłym wieku mają zmniejszoną klirens amlodypiny, co powoduje zwiększenie szczytowego stężenia w osoczu, okresu półtrwania eliminacji i AUC.

Walsartan: Ekspozycja (mierzona za pomocą AUC) na walsartan jest większa o 70%, a okres półtrwania jest dłuższy o 35% u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Płeć

Walsartan: Farmakokinetyka walsartanu nie różni się znacząco u mężczyzn i kobiet.

Niewydolność nerek

Amlodypina: Zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę amlodypiny.

Walsartan: Nie ma widocznej korelacji pomiędzy czynnością nerek (mierzoną klirensem kreatyniny) a ekspozycją (mierzoną AUC) na walsartan u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek. W związku z tym, nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 10 mL/min). Walsartan nie jest usuwany z osocza za pomocą hemodializy. W przypadku ciężkiej choroby nerek należy zachować ostrożność podczas dawkowania walsartanu.

Niewydolność wątroby

Amlodypina: Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny z wynikającym z tego zwiększeniem AUC o około 40% do 60%.

Walsartan: Pacjenci z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby mają średnio dwukrotnie większą ekspozycję (mierzoną wartościami AUC) na walsartan niż zdrowi ochotnicy (dobrani pod względem wieku, płci i masy ciała). Ogólnie, u pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami wątroby.

Interakcje lekowe

Dane in vitro w osoczu ludzkim wskazują, że amlodypina nie ma wpływu na wiązanie z białkami digoksyny, fenytoiny, warfaryny i indometacyny.

Wpływ innych leków na amlodypinę

Podawane jednocześnie cymetydyna, leki zobojętniające magnez i wodorotlenek glinu, syldenafil i sok grejpfrutowy nie mają wpływu na ekspozycję na amlodypinę.

Inhibitory CYP3A: Jednoczesne stosowanie diltiazemu w dawce 180 mg na dobę z amlodypiną w dawce 5 mg u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym powodowało zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na amlodypinę o 60%. Jednoczesne stosowanie erytromycyny u zdrowych ochotników nie zmieniało znacząco ekspozycji układowej amlodypiny. Jednakże, silne inhibitory CYP3A (np, itrakonazol, klarytromycyna) mogą w większym stopniu zwiększać stężenie amlodypiny w osoczu.

Wpływ amlodypiny na inne leki

Podawana jednocześnie amlodypina nie wpływa na ekspozycję na atorwastatynę, digoksynę, etanol i czas reakcji protrombinowej warfaryny.

Simwastatyna: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny powodowało 77% zwiększenie ekspozycji na symwastatynę w porównaniu z samą symwastatyną.

Cyklosporyna: Prospektywne badanie u pacjentów po przeszczepie nerki (N=11) wykazało średnio 40% wzrost stężenia cyklosporyny w surowicy podczas jednoczesnego leczenia amlodypiną .

Takrolimus: W prospektywnym badaniu u zdrowych chińskich ochotników (N=9) z ekspresją CYP3A5 wykazano 2,5- do 4-krotne zwiększenie ekspozycji na takrolimus podczas jednoczesnego podawania z amlodypiną w porównaniu z samym takrolimusem. Tego wyniku nie obserwowano u pacjentów niebędących ekspresorami CYP3A5 (N=6). Zgłaszano jednak 3-krotne zwiększenie ekspozycji osoczowej na takrolimus u pacjenta po przeszczepie nerki (niewykazującego ekspresji CYP3A5) po rozpoczęciu stosowania amlodypiny w leczeniu nadciśnienia po przeszczepie, co spowodowało zmniejszenie dawki takrolimusu. Niezależnie od statusu genotypu CYP3A5, nie można wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji z tymi lekami.

Badania toksyczności rozwojowej

Amlodypina

Nie stwierdzono dowodów teratogenności lub innej toksyczności dla zarodka/płodu, gdy ciężarne szczury i króliki były leczone doustnie maleinianem amlodypiny w dawkach do 10 mg amlodypiny/kg/dobę (odpowiednio, około 10 i 20 razy więcej niż MRHD dla 10 mg amlodypiny w mg/m2 ) w odpowiednich okresach głównej organogenezy. (Obliczenia w oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 60 kg.) Jednakże wielkość miotu była znacząco zmniejszona (o około 50%), a liczba zgonów wewnątrzmacicznych znacząco zwiększona (około 5-krotnie) u szczurów otrzymujących maleinian amlodypiny w dawce równoważnej 10 mg amlodypiny/kg/dobę przez 14 dni przed kryciem oraz przez cały okres krycia i ciąży. Wykazano, że maleinian amlodypiny w tej dawce wydłuża zarówno okres ciąży, jak i czas trwania porodu u szczurów. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Amlodypina powinna być stosowana w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

Walsartan

Nie zaobserwowano działania teratogennego, gdy walsartan podawano ciężarnym myszom i szczurom w dawkach doustnych do 600 mg/kg/dobę oraz ciężarnym królikom w dawkach doustnych do 10 mg/kg/dobę. Jednakże w badaniach, w których rodzicielki szczurów otrzymywały walsartan w doustnych, toksycznych dla matki (zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu) dawkach 600 mg/kg/dobę w okresie organogenezy, późnej ciąży i laktacji, obserwowano znaczne zmniejszenie masy płodu, masy urodzeniowej szczeniąt, przeżywalności szczeniąt i niewielkie opóźnienia w rozwoju kamieni milowych. U królików obserwowano fetotoksyczność (tj. resorpcje, wypadanie miotu, poronienia i małą masę ciała) związaną z toksycznością matczyną (śmiertelność) po dawkach 5 i 10 mg/kg/dobę. Dawki, przy których nie obserwowano szkodliwych skutków, wynoszące 600, 200 i 2 mg/kg/dobę u myszy, szczurów i królików, są odpowiednio około 9, 6 i 0,1 razy większe niż MRHD wynosząca 320 mg/dobę w przeliczeniu na mg/m². (Obliczenia oparte na masie ciała pacjenta 60 kg.)

Besylan amlodypiny i walsartan

W doustnym badaniu rozwoju zarodka u szczurów, w którym stosowano besylan amlodypiny plus walsartan w dawkach równoważnych 5 mg/kg/dobę amlodypiny plus 80 mg/kg/dobę walsartanu, 10 mg/kg/dobę amlodypiny plus 160 mg/kg/dobę walsartanu, oraz 20 mg/kg/dobę amlodypiny plus 320 mg/kg/dobę walsartanu, związane z leczeniem działania na matki i płody (opóźnienia i zmiany rozwojowe odnotowane w przypadku znacznej toksyczności u matki) odnotowano w przypadku połączenia dużych dawek. Poziom bez obserwowanego działania niepożądanego (NOAEL) dla działań niepożądanych na zarodek wynosił 10 mg/kg/dobę amlodypiny plus 160 mg/kg/dobę walsartanu. Na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej, dawki te stanowią odpowiednio 4,3 i 2,7-krotność ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi otrzymujących MRHD (10/320 mg/60 kg).

Badania kliniczne

Exforge był badany w 2 badaniach kontrolowanych placebo i 4 badaniach kontrolowanych aktywnością u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, łącznie 1012 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem otrzymywało leczenie 3 połączeniami amlodypiny i walsartanu (5/80, 5/160, 5/320 mg) lub samą amlodypiną (5 mg), samym walsartanem (80, 160 lub 320 mg) lub placebo. Wszystkie dawki, z wyjątkiem dawki 5/320 mg, rozpoczynano od dawki randomizowanej. Wysoką dawkę miareczkowano do tej dawki po tygodniu od dawki 5/160 mg. W 8. tygodniu leczenie skojarzone było statystycznie istotnie lepsze od monoterapii pod względem obniżenia rozkurczowego i skurczowego ciśnienia tętniczego.

Tabela 1: Wpływ produktu Exforge na rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej

Tabela 2: Effect of Exforgeon Systolic Blood Pressure

W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu, łącznie 1246 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem otrzymywało leczenie 2 kombinacjami amlodypiny i walsartanu (10/160, 10/320 mg) lub samą amlodypiną (10 mg), samym walsartanem (160 lub 320 mg) lub placebo. Z wyjątkiem dawki 10/320 mg, leczenie rozpoczynano od dawki randomizowanej. Wysoką dawkę rozpoczynano od dawki 5/160 mg i po 1 tygodniu miareczkowano do dawki randomizowanej. W 8. tygodniu leczenie skojarzone było istotnie statystycznie lepsze od monoterapii pod względem obniżenia rozkurczowego i skurczowego ciśnienia tętniczego.

Tabela 3: Wpływ produktu Exforgeon na rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej

Tabela 4: Wpływ produktu Exforgeon na skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej

W podwójnie ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu, łącznie 947 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, którzy nie byli odpowiednio kontrolowani walsartanem w dawce 160 mg, otrzymało leczenie 2 połączeniami amlodypiny i walsartanu (10/160, 5/160 mg) lub samym walsartanem (160 mg). W 8. tygodniu leczenie skojarzone było istotnie statystycznie lepsze od monoterapii pod względem obniżenia rozkurczowego i skurczowego ciśnienia tętniczego.

Tabela 5: Wpływ eksforsyny na rozkurczowe i skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej

W podwójnie ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu, łącznie 944 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, którzy nie byli odpowiednio kontrolowani amlodypiną w dawce 10 mg, otrzymywali połączenie amlodypiny i walsartanu (10/160 mg) lub samą amlodypinę (10 mg). W 8. tygodniu leczenie skojarzone było istotnie statystycznie lepsze niż składnik monoterapii pod względem obniżenia rozkurczowego i skurczowego ciśnienia krwi.

Tabela 6: Wpływ produktu leczniczego Exforgeon na rozkurczowe i skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej

Exforge był również oceniany pod względem bezpieczeństwa w 6-tygodniowym, podwójnie ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu z udziałem 130 pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie wyjściowe ciśnienie tętnicze 171/113 mmHg). Działania niepożądane były podobne u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym i łagodnym/umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym leczonych produktem Exforge.

Badano szeroki zakres wieku populacji dorosłych, w tym osób w podeszłym wieku (zakres od 19 do 92 lat, średnia 54,7 lat). Prawie połowę badanej populacji stanowiły kobiety (47,3%). Spośród pacjentów w badanej grupie Exforge, 87,6% było rasy kaukaskiej. Pacjenci rasy czarnej i azjatyckiej stanowili po około 4% populacji w badanej grupie Exforge.

Przeprowadzono dwa dodatkowe podwójnie ślepe, aktywnie kontrolowane badania, w których Exforge był podawany jako terapia początkowa. W 1 badaniu 572 pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego randomizowano do otrzymywania przez 12 tygodni leczenia skojarzonego amlodypiną/walsartanem lub monoterapii amlodypiną. Początkowa dawka amlodypiny/walwalsartanu wynosiła 5/160 mg przez 2 tygodnie z wymuszonym miareczkowaniem do 10/160 mg przez 2 tygodnie, a następnie opcjonalnym miareczkowaniem do 10/320 mg przez 4 tygodnie i opcjonalnym dodaniem HCTZ 12,5 mg przez 4 tygodnie. Dawka początkowa amlodypiny wynosiła 5 mg przez 2 tygodnie z wymuszonym miareczkowaniem do 10 mg przez 2 tygodnie, a następnie opcjonalnym miareczkowaniem do 10 mg przez 4 tygodnie i opcjonalnym dodaniem HCTZ 12,5 mg przez 4 tygodnie. W pierwszorzędowym punkcie końcowym po 8 tygodniach, różnica w leczeniu pomiędzy amlodypiną/walwalsartanem a amlodypiną wynosiła 6,7/2,8 mmHg.

W innym badaniu o podobnym projekcie, 646 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (MSSBP ≥ 160 mmHg i < 200 mmHg) randomizowano do otrzymywania połączenia amlodypiny/walsartanu lub monoterapii amlodypiną przez 8 tygodni. Początkowa dawka amlodypiny/walwalsartanu wynosiła 5/160 mg przez 2 tygodnie z wymuszonym miareczkowaniem do 10/160 mg przez 2 tygodnie, a następnie opcjonalnym dodaniem HCTZ 12,5 mg przez 4 tygodnie.Początkowa dawka amlodypiny wynosiła 5 mg przez 2 tygodnie z wymuszonym miareczkowaniem do 10 mg przez 2 tygodnie, a następnie opcjonalnym dodaniem HCTZ 12,5 mg przez 4 tygodnie. W pierwszorzędowym punkcie końcowym po 4 tygodniach, różnica w leczeniu pomiędzy amlodypiną/walsartanem a amlodypiną wynosiła 6,6/3,9 mmHg.

Nie ma badań dotyczących kombinacji Exforge tabletdemonstrujących zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ale składnik amlodypiny i kilka ARBs, które należą do tej samej klasy farmakologicznej co składnik walsartanu, wykazały takie korzyści.

.