Sommario
Due antagonisti dei recettori dei leucotrieni, montelukast e zafirlukast, sono stati approvati per l’uso in Australia. Questi farmaci offrono un certo grado di protezione contro la sfida antigenica e il broncospasmo indotto dall’esercizio. Sono particolarmente efficaci per i pazienti con asma che sono sensibili all’aspirina. Mentre l’uso regolare può controllare l’asma, non sono più efficaci di 400 microgrammi/giorno di beclometasone dipropionato. Montelukast e zafirlukast sono preparazioni orali. Possono essere utili per i pazienti che preferiscono le compresse o non possono tollerare il beclometasone inalato a causa degli effetti avversi locali.
Introduzione
La scoperta di una sostanza a reazione lenta (SRS) fu fatta al Walter and Eliza Hall Institute di Melbourne nel 1938. Ci sono voluti 60 anni di indagini, sviluppo di farmaci e studi clinici per identificare farmaci anti-leucotrieni clinicamente utili. Due di questi farmaci (montelukast e zafirlukast) sono stati recentemente approvati per l’uso in Australia.
Tipi di farmaci antileucotrieni
Sono state sviluppate quattro classi di farmaci che interferiscono con la sintesi o l’attività dei leucotrieni. Fino ad oggi, non sono state osservate differenze cliniche significative tra i farmaci di queste classi, quindi il termine farmaco anti-leucotriene è stato coniato per questi composti.
Gli inibitori della 5-lipossigenasi bloccano l’attività della 5-lipossigenasi. Gli inibitori della proteina attivante la 5-lipossigenasi (FLAP) spostano l’acido arachidonico dal suo sito di legame sulla molecola FLAP e impediscono che questo substrato sia presentato alla 5-lipossigenasi. Queste due classi di farmaci bloccano la sintesi dei leucotrieni cisteinilici (LTC4, LTD4, LTE4) e LTB4. La terza classe di farmaci (a cui appartengono i farmaci attualmente disponibili in Australia) è quella degli antagonisti dei recettori dei leucotrieni cisteinilici. La quarta classe è quella degli antagonisti del recettore LTB4.
Efficacia nella sfida acuta
Broncocostrizione indotta da LTD4
In uno studio su asmatici lievi, uno spostamento di 10 volte nella curva dose-risposta del LTD4 era evidente 12 ore dopo una dose orale di zafirlukast 40 mg. Cioè, erano necessarie dosi più elevate di LTD4 per indurre il broncospasmo perché lo zafirlukast bloccava la risposta broncocostrittrice all’LTD4. I pazienti che avevano concentrazioni plasmatiche più alte del farmaco a 12 ore avevano maggiori spostamenti nelle loro curve dose-risposta rispetto ai pazienti con concentrazioni plasmatiche più basse. Una risposta simile è stata osservata negli studi sul montelukast.
Sfida da sforzo
L’asma indotta dall’esercizio fisico è parzialmente inibita dai farmaci anti-leucotrieni. Zafirlukast, 20 mg assunto per via orale due ore prima dell’esercizio, ha avuto un’efficacia variabile, che va dalla protezione completa in alcuni individui a una protezione minima o nulla in altri. Le cadute percentuali medie massime di FEV1 dopo l’esercizio erano del 36% per il placebo e del 21,6% per lo zafirlukast. Montelukast (10-50 mg) ha migliorato l’asma quando la prova da sforzo è stata eseguita alla fine dell’intervallo di dosaggio giornaliero, immediatamente prima della dose successiva. L’effetto protettivo dei farmaci anti-leucotrieni è inferiore a quello dei beta agonisti inalatori, che aboliscono l’asma indotta dall’esercizio nella maggior parte dei pazienti.
Sfida all’antigene
Una sfida con antigeni inalati causa una risposta asmatica precoce, con un picco a 15 minuti e un recupero nell’ora successiva circa. In circa il 50% dei pazienti, questa risposta asmatica precoce è seguita dopo 6-8 ore da una risposta asmatica tardiva. Questa reazione tardiva è accompagnata dal gonfiore della parete delle vie aeree e dall’infiltrazione di cellule infiammatorie, insieme all’aumento della risposta delle vie aeree alla metacolina e all’istamina (cioè una maggiore reattività delle vie aeree).
Zafirlukast (40 mg) dato due ore prima della sfida antigenica attenua la risposta precoce dell’80% e la risposta tardiva del 50%. Riduce parzialmente l’aumento associato della reattività delle vie aeree 6 ore dopo la sfida. In un altro studio, una singola dose orale di 40 mg di zafirlukast ha ridotto la risposta all’allergene di gatto inalato rispetto al placebo.
In questi studi c’era una notevole variabilità tra i pazienti. Questa variabilità nell’efficacia non è probabilmente dovuta a differenze farmacocinetiche. Ci può anche essere eterogeneità nell’importanza relativa dei leucotrieni nella patogenesi dell’asma in persone diverse.
Alcuni studi hanno usato un broncoscopio per fornire una sfida allergenica a un segmento polmonare. I pazienti hanno preso zafirlukast 20 mg due volte al giorno per 5 giorni prima della sfida. Il fluido bronchiale è stato poi raccolto 5 minuti e 48 ore dopo la sfida dell’antigene. Dopo 5 minuti, non c’erano differenze statisticamente significative nella conta delle cellule nel liquido di lavaggio bronco-alveolare tra zafirlukast e placebo. Entro 48 ore, la conta dei basofili e dei linfociti e le concentrazioni di istamina erano ridotte nei pazienti a cui era stato dato lo zafirlukast. Studi di questo tipo forniscono la prova diretta che la somministrazione orale di farmaci anti-leucotrieni riduce l’entità della risposta infiammatoria polmonare a una sfida antigenica.
Iperreattività delle vie aeree
L’iperreattività indotta da allergeni può essere un meccanismo importante nel persistere dei sintomi e nella progressione della malattia. La capacità dei farmaci di prevenire questo effetto sarebbe una componente importante della terapia farmacologica a lungo termine. Zafirlukast è stato trovato per attenuare l’aumento di iperreattività indotta dall’antigene, ma studi simili con montelukast non sono stati riportati. Il trattamento orale con pranlukast (non disponibile in Australia) per 5 giorni attenua anche l’iperreattività indotta dall’allergene, suggerendo che questo è un effetto di classe.
Viabilità di somministrazione
La maggior parte delle terapie per l’asma attualmente disponibili sono inalate. Questo fornisce i farmaci in modo più efficace ai siti di destinazione nel polmone e riduce il rischio di attività sistemica. La via di somministrazione per via inalatoria ha alcuni problemi, in particolare con la non conformità o la scarsa tecnica di inalazione. Montelukast e zafirlukast sono stati sviluppati come formulazioni orali, in gran parte a causa della preferenza dei pazienti per questo tipo di farmaci nei due maggiori mercati mondiali dell’asma, gli Stati Uniti e il Giappone. Mentre le compresse eliminano il problema dell’erogazione di dosi variabili a causa della scarsa tecnica di inalazione, la loro biodisponibilità sistemica può aumentare il rischio di eventi avversi.
Farmacocinetica
Zafirlukast è ben assorbito con una biodisponibilità orale media dell’80%. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte entro 2-3 ore e l’emivita plasmatica è di circa 10 ore. Montelukast ha una biodisponibilità orale media di circa il 65%. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte entro 2-3 ore e l’emivita plasmatica è di 5-6 ore. Entrambi i farmaci subiscono il metabolismo epatico in diversi prodotti che si pensa siano inattivi.
Uso nell’asma cronica
Studi clinici su larga scala hanno studiato lo zafirlukast (20 mg due volte al giorno) in pazienti con asma lieve che richiedono un trattamento con soli beta agonisti. Rispetto al placebo, gli endpoint riferiti dai pazienti, come i punteggi dell’asma diurna, i risvegli notturni e l’uso di beta agonisti, sono migliorati con zafirlukast.
In un altro grande studio clinico, montelukast 10 mg al giorno è stato confrontato con il placebo in pazienti che solitamente usavano solo beta agonisti per la loro asma lieve. In questo studio, c’è stato un aumento del FEV1, della qualità della vita e della valutazione globale dei genitori. In questi studi, montelukast ha diminuito la conta degli eosinofili nel sangue e nell’espettorato.
Confronto con altri farmaci
In uno studio comparativo di 13 settimane tra zafirlukast 20 mg due volte al giorno e cromoglicato di sodio (1600 microgrammi al giorno), entrambi i farmaci hanno ridotto il punteggio dei sintomi e migliorato la funzione polmonare rispetto al placebo. Il confronto diretto con i corticosteroidi inalati mostra che sia zafirlukast che montelukast non sono più potenti del beclometasone dipropionato 400 microgrammi al giorno.
Uno studio in doppio cieco di 6 settimane ha randomizzato pazienti con asma lieve o moderata ad assumere beclometasone dipropionato 200-250 microgrammi o zafirlukast 20 mg o 80 mg. Ogni farmaco è stato assunto due volte al giorno. Nessuna delle due dosi di zafirlukast è stata efficace quanto il beclometasone dipropionato. La scoperta più rivelatrice di questo studio è stata il fatto che c’era una proporzione significativa di pazienti che non rispondevano ai corticosteroidi inalatori e una proporzione simile che non rispondeva allo zafirlukast. Poiché c’erano 3 gruppi di trattamento paralleli, non c’era un crossover per determinare se i pazienti che non hanno risposto agli steroidi possono rispondere ai farmaci anti-leucotrieni. Tali studi saranno importanti per determinare dove i farmaci anti-leucotrieni si inseriscono nel trattamento dell’asma.
Aspirina sensibile all’asma
Una piccola minoranza di pazienti asmatici (2-5%) non può tollerare l’aspirina. Può indurre broncospasmo, reazioni naso-oculari e gastrointestinali. Questi pazienti hanno una produzione anormalmente alta di leucotrieni, come misurato da LTE4 urinario. Una sfida con l’aspirina aumenta ulteriormente la concentrazione di LTE4. Diversi studi hanno dimostrato che i farmaci anti-leucotrieni diminuiscono la risposta broncocostrittrice nei pazienti con asma sensibile all’aspirina.
Effetto di risparmio degli steroidi
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 79 pazienti con asma che richiedevano beclometasone inalato (1500 microgrammi al giorno o più), la dose inalata di beclometasone dipropionato fu dimezzata. I pazienti sono stati poi randomizzati ad assumere pranlukast (non disponibile in Australia) o placebo per 6 settimane.1 Nel gruppo placebo, c’è stata una diminuzione del FEV1 e dei flussi di picco del mattino e della sera. Al contrario, queste misure sono rimaste al di sopra dei valori di base (quelli registrati prima della randomizzazione) nei pazienti che assumevano pranlukast. L’uso di questo antagonista dei recettori dei leucotrieni aveva permesso una riduzione dei corticosteroidi inalatori.
In un altro studio, i pazienti con asma stabile trattati con 400-750 microgrammi di beclometasone dipropionato sono stati randomizzati al trattamento con zafirlukast 20 mg due volte al giorno o placebo. Entrambi i gruppi, placebo e trattato, sono stati in grado di ridurre la loro dose di corticosteroidi inalatori senza perdita di controllo dell’asma. Non c’è stata alcuna differenza statistica tra i gruppi per quanto riguarda i sintomi diurni, l’uso quotidiano di beta2 agonista o i flussi di picco mattutini alla fine dello studio.
Effetti avversi
Montelukast è stato generalmente ben tollerato negli studi clinici. Gli effetti avversi che sono stati riportati più frequentemente rispetto al placebo in questi studi clinici includono dolore addominale e mal di testa. Zafirlukast può causare interazioni farmacologiche perché inibisce il citocromo P450, ad esempio può essere necessario ridurre le dosi di warfarin. Sia l’eritromicina che la teofillina riducono le concentrazioni plasmatiche di zafirlukast di circa il 30-40%.
Un raro disturbo chiamato sindrome di Churg Strauss si è verificato in 8 pazienti trattati con zafirlukast.2 È caratterizzato da eosinofilia nel sangue e infiltrazione eosinofila di vari organi, inclusi pelle e polmoni. Il meccanismo preciso di questo fenomeno non è chiaro, ma è stato proposto che i pazienti avessero un disturbo eosinofilo primario che è stato smascherato dalla cessazione (o riduzione in un caso) dei corticosteroidi quando i pazienti hanno iniziato il trattamento con zafirlukast. La vigilanza è necessaria per determinare se questa sindrome si verifica con altri farmaci anti-leucotrienici.
Dove si inseriscono i farmaci anti-leucotrienici?
La maggior parte degli studi che mostrano l’efficacia clinica dei farmaci anti-leucotrienici hanno studiato pazienti con asma lieve, che richiedono solo beta2 agonisti. In questi pazienti, i farmaci non sono più efficaci di 400 microgrammi di beclometasone dipropionato.3 I farmaci antileucotrienici possono avere un ruolo in pazienti la cui asma sarebbe controllata con dosi modeste di corticosteroidi inalatori, se non sono in grado di tollerare gli effetti avversi locali. I farmaci orali possono anche essere utili nei pazienti che si conformano male ai dispositivi inalatori o che hanno difficoltà a usare un inalatore. I farmaci orali possono anche essere utili nei bambini, anche se né montelukast né zafirlukast sono attualmente approvati in Australia per l’uso nei bambini sotto i 6 anni di età. L’evidenza attuale suggerisce che i farmaci anti-leucotrienici sono probabilmente efficaci in alcuni individui la cui asma è molto più dipendente dalla generazione di leucotrieni rispetto ad altri, per esempio l’asma sensibile all’aspirina.
È prematuro affermare che i farmaci anti-leucotrienici sono veramente “risparmiatori di steroidi”. Se gli studi clinici per affrontare specificamente questa domanda dimostrano che questo è il caso, allora questi farmaci potrebbero essere utilizzati in modo simile ai beta agonisti a lunga durata d’azione per limitare la dose di corticosteroidi inalatori.
In Australia, abbiamo una tradizione di prescrizione di farmaci inalatori per il trattamento dell’asma. Con l’avvento dei farmaci anti-leucotrieni efficaci per via orale, abbiamo ora un approccio alternativo alla prescrizione di una terapia regolare. Quando si prescrivono questi farmaci, dobbiamo essere consapevoli della possibilità di interazioni farmacologiche perché lo zafirlukast ha il potenziale di influenzare (o essere influenzato da) il metabolismo epatico di diversi altri farmaci.
Punti chiave
Gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni sono:
- non più efficaci del beclometasone 400 microgrammi al giorno
- meno efficaci dei beta agonisti nel prevenire l’asma indotta dall’esercizio fisico
- probabilmente utili nell’asma sensibile all’aspirina
- adatti a pazienti che non sono in grado di prendere steroidi inalati