DMD on lihasdystrofian yleisin muoto, sairaus, joka johtaa luusto- ja sydänlihasten etenevään heikkouteen ja lopulta menetykseen. Sitä esiintyy 16:lla 100 000:sta Yhdysvalloissa syntyneestä miehestä. Sairautta sairastavilla esiintyy kömpelyyttä ja heikkoutta varhaislapsuudessa, ja tyypillisesti he tarvitsevat pyörätuolia teini-ikään mennessä. Keskimääräinen elinajanodote on 26 vuotta.
Vaikka aiemmat tutkimukset olivat paljastaneet MKP5-nimisen entsyymin ratkaisevan tärkeän roolin DMD:n kehittymisessä, mikä teki siitä lupaavan kohteen mahdolliselle hoidolle, tiedemiehet eivät vuosikymmeniin olleet kyenneet häiritsemään tätä proteiinityrosiinifosfataaseiksi kutsuttua entsyymiperhettä entsyymien ”aktiivisessa” kohdassa, jossa kemialliset reaktiot tapahtuvat.
Uudessa tutkimuksessa farmakologian Dorys McConnell Duberg -professori ja vertailevan lääketieteen professori Anton Bennett ja hänen ryhmänsä seuloivat yli 162 000 yhdistettä. He löysivät yhden molekyyliyhdisteen, joka esti entsyymin aktiivisuuden sitoutumalla aiemmin löytymättömään allosteriseen kohtaan – paikkaan lähellä entsyymin aktiivista aluetta.
”Tälle entsyymiperheelle on yritetty suunnitella monia inhibiittoreita, mutta näillä yhdisteillä ei ole onnistuttu saamaan aikaan oikeita ominaisuuksia”, Bennett sanoi. ”Tähän asti tätä entsyymiperhettä on pidetty ’lääkkeettömänä’.”
Kohdistamalla sen sijaan MKP5:n allosteriseen kohtaan, hän sanoi, ”löysimme erinomaisen lähtökohdan lääkekehitykselle, jolla voitiin kiertää aiemmat ongelmat.”
Tutkijat testasivat yhdistettään lihassoluissa ja havaitsivat, että se esti menestyksekkäästi MKP5:n aktiivisuutta, mikä viittaa lupaavaan uuteen terapeuttiseen strategiaan DMD:n hoitamiseksi.
Tutkimusta tuettiin National Institutes of Health -apurahalla National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases -instituutin kautta sekä Yalen Blavatnik-innovaatiorahastolla, joka jakaa vuosittain palkintoja Yalen tiedekunnan lupaavimpien biotieteellisten keksintöjen tukemiseksi.
Bennett sanoi, että Blavatnik-rahoitus, jota hallinnoi Yalen yhteistoiminnallisten tutkimusten toimisto (Office of Co-operative Research), oli ratkaisevassa asemassa, jotta tutkimusta voitiin edistää. ”Sen tuloksena saatiin lisenssi suuren lääkeyhtiön kanssa”, hän sanoi, ”ja toivomme, että he etenevät nopeasti uuden hoidon kehittämisessä.”
Löydöksellä on vaikutuksia paljon muuhunkin kuin lihasdystrofiaan, hän lisäsi. Tutkijat ovat osoittaneet, että MKP5-entsyymi on laajalti osallisena fibroosissa eli arpikudoksen kertymisessä, tilassa, joka aiheuttaa lähes kolmanneksen maailmanlaajuisista luonnollisista kuolemantapauksista.
”Fibroosi on osallisena monien kudosten, kuten maksan, keuhkojen ja lihaksen, loppuvaiheen kuolemassa”, Bennett sanoi. ”Uskomme, että tämä entsyymi voisi olla kohde laajemminkin fibroottisen kudoksen sairauksissa.”
Yalen tutkimusryhmään kuuluivat sisätautiopin Boehringer-Ingelheim-professori ja keuhko-, tehohoito- ja unilääketieteen ylilääkäri Naftali Kaminski, kemian Eugene Higgins -professori ja farmakologian professori Jonathan Ellman sekä farmakologian ja molekyylibiofysiikan ja biokemian professori Karen Anderson; Elias Lolis, farmakologian professori, farmakologian jatko-opiskelija Zachary Gannam, tutkijatohtori Kisuk Min, kemian jatko-opiskelija Shanelle Shillingford, farmakologian tutkijatohtori Lei Zhang ja Yale Center for Molecular Discovery.