Yhteenveto
Kaksi leukotrieenireseptoriantagonistia, montelukasti ja zafirlukasti, on hyväksytty käytettäväksi Australiassa. Nämä lääkkeet suojaavat jonkin verran antigeenihaasteelta ja liikunnan aiheuttamalta bronkospasmilta. Ne ovat erityisen tehokkaita astmapotilaille, jotka ovat herkkiä aspiriinille. Vaikka säännöllisellä käytöllä voidaan hallita astmaa, ne eivät ole tehokkaampia kuin 400 mikrogrammaa päivässä oleva beklometasonidipropionaatti. Montelukasti ja zafirlukasti ovat suun kautta otettavia valmisteita. Niistä voi olla hyötyä potilaille, jotka suosivat tabletteja tai jotka eivät siedä inhaloitavaa beklometasonia paikallisten haittavaikutusten vuoksi.
Esittely
Hitaasti reagoivan aineen (SRS) löytäminen tehtiin Melbournessa sijaitsevassa Walter ja Eliza Hall -instituutissa vuonna 1938. Kliinisesti käyttökelpoisten leukotrieenilääkkeiden löytäminen on vaatinut 60 vuotta tutkimuksia, lääkekehitystä ja kliinisiä kokeita. Kaksi näistä lääkkeistä (montelukasti ja zafirlukasti) on äskettäin hyväksytty käytettäväksi Australiassa.
Leukotrieenilääkkeiden tyypit
Leukotrieenisynteesiin tai -aktiivisuuteen puuttuvia lääkkeitä on kehitetty neljä luokkaa. Tähän mennessä näiden luokkien lääkkeiden välillä ei ole havaittu merkittäviä kliinisiä eroja, joten näistä yhdisteistä on keksitty termi anti-leukotrieenilääke.
5-lipoksygenaasin estäjät estävät 5-lipoksygenaasin toimintaa. 5-lipoksygenaasia aktivoivan proteiinin (FLAP) estäjät syrjäyttävät arakidonihapon sen sitoutumiskohdasta FLAP-molekyylissä ja estävät tämän substraatin esittämisen 5-lipoksygenaasille. Nämä kaksi lääkeryhmää estävät sekä kysteinyylileukotrieenien (LTC4, LTD4, LTE4) että LTB4:n synteesin. Kolmas lääkeryhmä (johon Australiassa tällä hetkellä saatavilla olevat lääkkeet kuuluvat) on kysteinyylileukotrieenireseptoriantagonistit. Neljäs luokka on LTB4-reseptoriantagonistit.
Teho akuutissa haasteessa
LTD4:n aiheuttama bronkokonstriktio
Leppoisilla astmaatikoilla tehdyssä tutkimuksessa LTD4:n annos-vastekäyrässä oli havaittavissa 10-kertainen siirtymä 12 tuntia 40 mg:n zafirlukastiannoksen oraalisen antamisen jälkeen. Toisin sanoen bronkospasmin aikaansaamiseksi tarvittiin suurempia LTD4-annoksia, koska zafirlukasti esti bronkokonstriktorisen vasteen LTD4:lle. Potilailla, joiden plasmapitoisuudet olivat korkeammat 12 tunnin kohdalla, oli suurempia siirtymiä annos-vastekäyrissä kuin potilailla, joiden plasmapitoisuudet olivat alhaisemmat. Samanlainen vaste havaittiin montelukastilla tehdyissä tutkimuksissa.
Harjoitushaaste
Harjoituksen aiheuttamaa astmaa estävät osittain leukotrieenivastaiset lääkkeet. Zafirlukastilla, 20 mg suun kautta otettuna kaksi tuntia ennen rasitusta, oli vaihteleva teho, joka vaihteli täydellisestä suojasta joillakin henkilöillä vähäiseen tai olemattomaan suojaan toisilla henkilöillä. FEV1:n keskimääräinen prosentuaalinen enimmäislasku liikunnan jälkeen oli 36 % lumelääkkeellä ja 21,6 % zafirlukastilla. Montelukasti (10-50 mg) paransi astmaa, kun rasitushaaste suoritettiin kerran vuorokaudessa annettavan annosteluvälin lopussa, välittömästi ennen seuraavaa annosta. Leukotrieenilääkkeiden suojavaikutus on vähäisempi kuin inhaloitavien beeta-agonistien, jotka poistavat liikunnan aiheuttaman astman suurimmalla osalla potilaista.
Antigeenihaaste
Haaste inhaloitavilla antigeeneillä saa aikaan varhaisen astmavasteen, joka on suurimmillaan 15 minuutin kuluttua ja toipuu noin seuraavan tunnin aikana. Noin 50 %:lla potilaista tätä varhaista astmaattista vastetta seuraa 6-8 tunnin kuluttua myöhäinen astmaattinen vaste. Tähän myöhäisreaktioon liittyy hengitysteiden seinämän turvotusta ja tulehdussolujen infiltraatiota sekä lisääntynyt hengitysteiden vaste metakoliinille ja histamiinille (eli lisääntynyt hengitysteiden reaktiivisuus).
Zafirlukasti (40 mg), jota annetaan kaksi tuntia ennen antigeenihaasteen antamista, heikentää varhaista vastetta 80 %:lla ja myöhäistä vastetta 50 %:lla. Se vähentää osittain siihen liittyvää hengitysteiden reaktiivisuuden lisääntymistä 6 tuntia haasteen jälkeen. Toisessa tutkimuksessa 40 mg:n oraalinen 40 mg:n kerta-annos zafirlukastia vähensi vastetta inhaloitavalle kissa-allergeenille lumelääkkeeseen verrattuna.
Näissä tutkimuksissa oli huomattavaa potilaiden välistä vaihtelua. Tämä tehon vaihtelu ei todennäköisesti johdu farmakokineettisistä eroista. Leukotrieenien suhteellisessa merkityksessä astman patogeneesissä voi hyvinkin olla heterogeenisuutta eri ihmisillä.
Joissain tutkimuksissa on käytetty bronkoskooppia allergeenihaasteen antamiseksi keuhkosegmenttiin. Potilaat ottivat zafirlukastia 20 mg kahdesti vuorokaudessa 5 päivän ajan ennen haastetta. Keuhkoputkeneste kerättiin sitten 5 minuuttia ja 48 tuntia antigeenihaasteen jälkeen. Viiden minuutin kuluttua bronkoalveolaarisen huuhtelunesteen solumäärissä ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja zafirlukastin ja lumelääkkeen välillä. Zafirlukastia saaneilla potilailla basofiilien ja lymfosyyttien määrä ja histamiinipitoisuudet olivat pienentyneet 48 tuntiin mennessä. Tämäntyyppiset tutkimukset antavat suoraa näyttöä siitä, että anti-leukotrieenilääkkeiden antaminen suun kautta vähentää keuhkojen tulehdusreaktion suuruutta antigeenihaasteeseen.
Hengitysteiden hyperreaktiivisuus
Allergeenien aiheuttama hyperreaktiivisuus voi olla tärkeä mekanismi oireiden jatkumisessa ja taudin etenemisessä. Lääkkeiden kyky estää tämä vaikutus olisi tärkeä osa pitkäaikaista lääkehoitoa. Zafirlukastin on todettu vaimentavan antigeenin aiheuttamaa hyperreaktiivisuuden lisääntymistä, mutta vastaavia tutkimuksia montelukastilla ei ole raportoitu. Suun kautta annettava hoito pranlukastilla (jota ei ole saatavilla Australiassa) viiden päivän ajan vaimentaa myös allergeenin aiheuttamaa hyperreaktiivisuutta, mikä viittaa siihen, että kyseessä on luokkavaikutus.
Annostustavat
Nykyisin saatavilla olevista astmahoidoista suurin osa on inhaloitavia. Näin lääkkeet kulkeutuvat tehokkaammin keuhkojen kohdekohtiin ja systeemisen vaikutuksen riski vähenee. Inhaloitavaan antotapaan liittyy joitakin ongelmia, jotka liittyvät erityisesti noudattamatta jättämiseen tai huonoon inhalaatiotekniikkaan. Montelukastia ja zafirlukastia on kehitetty suun kautta otettavina valmisteina, mikä johtuu suurelta osin siitä, että potilaat suosivat tämäntyyppistä lääkitystä maailman kahdella suurimmalla astmamarkkinalla, Yhdysvalloissa ja Japanissa. Vaikka tabletit poistavat huonosta inhalaatiotekniikasta johtuvan annoksen vaihtelevan annostelun ongelman, niiden systeeminen biologinen hyötyosuus saattaa lisätä haittatapahtumien riskiä.
Farmakokinetiikka
Zafirlukasti imeytyy hyvin, ja sen keskimääräinen oraalinen hyötyosuus on 80 %. Huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 2-3 tunnissa ja plasman puoliintumisaika on noin 10 tuntia. Montelukastin keskimääräinen oraalinen hyötyosuus on noin 65 %. Huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 2-3 tunnissa ja puoliintumisaika plasmassa on 5-6 tuntia. Molemmat lääkkeet metaboloituvat maksassa useiksi tuotteiksi, joiden arvellaan olevan inaktiivisia.
Käyttö kroonisessa astmassa
Laaja-alaisissa kliinisissä tutkimuksissa on tutkittu zafirlukastia (20 mg kahdesti vuorokaudessa) potilailla, joilla on lievä astma ja jotka vaativat hoitoa vain beeta-agonisteilla. Verrattuna lumelääkkeeseen potilaiden ilmoittamat päätetapahtumat, kuten päiväastman pistemäärät, yöheräämiset ja beeta-agonistien käyttö, ovat parantuneet zafirlukastilla.
Toisessa laajassa kliinisessä tutkimuksessa montelukastia 10 mg vuorokaudessa verrattiin lumelääkkeeseen potilailla, jotka tavallisesti käyttivät lievään astmaansa vain beeta-agonisteja. Tässä tutkimuksessa FEV1:n, elämänlaadun ja vanhempien kokonaisarvioinnin tulokset paranivat. Näissä tutkimuksissa montelukasti vähensi eosinofiilien määrää veressä ja ysköksessä.
Vertailu muihin lääkkeisiin
Tässä 13 viikkoa kestäneessä vertailututkimuksessa, jossa verrattiin zafirlukastia 20 mg kahdesti vuorokaudessa natriumkromoglikaattiin (1600 mikrogrammaa vuorokaudessa), molemmat lääkkeet vähensivät oirepistemääriä ja paransivat keuhkojen toimintaa plaseboon verrattuna. Suora vertailu inhaloitaviin kortikosteroideihin osoittaa, että sekä zafirlukasti että montelukasti eivät ole tehokkaampia kuin beklometasonidipropionaatti 400 mikrogrammaa vuorokaudessa.
Kuusi viikkoa kestäneessä kaksoissokkotutkimuksessa satunnaistettiin lievää tai keskivaikeaa astmaa sairastavat potilaat saamaan joko beklometasonidipropionaattia 200-250 mikrogrammaa tai zafirlukastia 20 mg tai 80 mg. Kumpikin lääke otettiin kahdesti päivässä. Kumpikaan zafirlukastiannos ei ollut yhtä tehokas kuin beklometasonidipropionaatti. Paljastavin havainto tässä tutkimuksessa oli se, että merkittävä osa potilaista ei reagoinut inhaloitaviin kortikosteroideihin ja yhtä suuri osa ei reagoinut zafirlukastiin. Koska rinnakkaisia hoitoryhmiä oli kolme, ei ollut ristiintaulukointia, jonka avulla olisi voitu määrittää, reagoivatko potilaat, jotka eivät vastanneet steroideihin, mahdollisesti leukotrieenilääkkeisiin. Tällaiset tutkimukset ovat tärkeitä määriteltäessä, mihin anti-leukotrieenilääkkeet sopivat astman hoidossa.
Aspiriinille herkkä astma
Pieni vähemmistö astmapotilaista (2-5 %) ei siedä aspiriinia. Se voi aiheuttaa bronkospasmia, nenäsilmä- ja ruoansulatuskanavan reaktioita. Näillä potilailla leukotrieenituotanto on epänormaalin suurta, mikä mitataan virtsan LTE4:llä. Aspiriinikokeilu lisää entisestään LTE4-pitoisuutta. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että leukotrieenilääkkeet vähentävät bronkokonstriktorista vastetta potilailla, joilla on aspiriinille herkkä astma.
Steroidia säästävä vaikutus
Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 79 potilasta, jotka sairastivat astmaa ja jotka tarvitsivat inhalaatiossa annosteltua beklometasonia (1500 mikrogrammaa vuorokaudessa tai sitä enemmän), inhalaatiossa annetun beklometasonidipropionaattiannoksen annostelu puolitettiin. Tämän jälkeen potilaat satunnaistettiin käyttämään pranlukastia (jota ei ole saatavilla Australiassa) tai lumelääkettä 6 viikon ajan.1 Lumelääkeryhmässä FEV1-arvo sekä aamu- ja iltahuippuvirtaukset laskivat. Sen sijaan pranlukastia saaneilla potilailla nämä mittarit pysyivät lähtötasoarvojen (ennen satunnaistamista mitattujen arvojen) yläpuolella. Tämän leukotrieenireseptoriantagonistin käyttö oli mahdollistanut inhaloitavien kortikosteroidien käytön vähentämisen.
Toisessa tutkimuksessa vakiintunutta astmaa sairastavat potilaat, joita hoidettiin 400-750 mikrogramman beklometasonidipropionaatilla, satunnaistettiin hoitoon zafirlukastilla 20 mg kahdesti vuorokaudessa tai lumelääkkeeseen. Sekä plasebo- että hoitoryhmä pystyivät vähentämään inhaloitavien kortikosteroidien annostusta ilman, että astman hallinta heikkeni. Ryhmien välillä ei ollut tilastollista eroa päiväaikaisten oireiden, päivittäisen beeta2-agonistin käytön tai aamuhuippuvirtausten suhteen tutkimuksen lopussa.
Haittavaikutukset
Montelukasti on ollut kliinisissä tutkimuksissa yleisesti ottaen hyvin siedetty. Haittavaikutuksia, joita on raportoitu näissä kliinisissä tutkimuksissa useammin kuin lumelääkettä, ovat vatsakipu ja päänsärky. Zafirlukasti voi aiheuttaa lääkkeiden yhteisvaikutuksia, koska se estää sytokromi P450:tä, esim. varfariiniannoksia voidaan joutua pienentämään. Sekä erytromysiini että teofylliini pienentävät zafirlukastin pitoisuuksia plasmassa noin 30-40 %.
Harvinaista Churg-Straussin oireyhtymäksi kutsuttua häiriötä on esiintynyt 8 potilaalla, joita on hoidettu zafirlukastilla.2 Sille on ominaista veren eosinofilia ja eosinofiilinen infiltraatio useissa elimissä, mukaan lukien iho ja keuhkot. Ilmiön tarkka mekanismi on epäselvä, mutta on ehdotettu, että potilailla oli primaarinen eosinofiilinen häiriö, joka paljastui kortikosteroidien lopettamisen (tai yhdessä tapauksessa vähentämisen) seurauksena, kun potilaat aloittivat hoidon zafirlukastilla. Valppautta tarvitaan sen selvittämiseksi, esiintyykö tätä oireyhtymää muiden leukotrieenilääkkeiden kanssa.
Mihin leukotrieenilääkkeet sopivat?
Vähemmistö leukotrieenilääkkeiden kliinistä tehoa osoittavista tutkimuksista on tutkittu potilaita, joilla on lievä astma ja jotka tarvitsevat vain beeta2-agonisteja. Näillä potilailla lääkkeet eivät ole tehokkaampia kuin 400 mikrogramman beklometasonidipropionaatti.3 Anti-leukotrieenilääkkeillä voi olla merkitystä potilaille, joiden astma pysyisi hallinnassa vaatimattomilla inhaloitavien kortikosteroidien annoksilla, jos he eivät siedä paikallisia haittavaikutuksia. Suun kautta otettavista lääkkeistä voi olla hyötyä myös potilaille, jotka käyttävät huonosti inhalaatiolaitteita tai joilla on vaikeuksia käyttää inhalaattoria. Suun kautta otettavista lääkkeistä voi olla hyötyä myös lapsille, vaikka montelukastia tai zafirlukastia ei ole tällä hetkellä hyväksytty Australiassa käytettäväksi alle 6-vuotiaille lapsille. Tämänhetkiset todisteet viittaavat siihen, että leukotrieenilääkkeet ovat todennäköisesti tehokkaita joillakin henkilöillä, joiden astma on paljon riippuvaisempi leukotrieenien muodostumisesta kuin toisten, esimerkiksi aspiriinille herkkä astma.
On ennenaikaista väittää, että leukotrieenilääkkeet ovat aidosti ”steroidia säästäviä”. Jos nimenomaan tätä kysymystä käsittelevät kliiniset tutkimukset osoittavat, että näin on, näitä lääkkeitä voitaisiin käyttää samalla tavalla kuin pitkävaikutteisia beeta-agonisteja inhaloitavien kortikosteroidien annoksen rajoittamiseksi.
Australiassa on perinteisesti määrätty inhaloitavia lääkkeitä astman hoitoon. Suun kautta vaikuttavien leukotrieenilääkkeiden tulon myötä meillä on nyt vaihtoehtoinen lähestymistapa säännöllisen hoidon määräämiseen. Näitä lääkkeitä määrättäessä on otettava huomioon lääkkeiden yhteisvaikutusten mahdollisuus, koska zafirlukasti voi vaikuttaa (tai siihen voi vaikuttaa) useiden muiden lääkkeiden maksametaboliaan.
Keskeistä
Leukotrieenireseptoriantagonistit ovat:
- ei tehokkaampia kuin beklometasoni 400 mikrogrammaa päivässä
- epätehokkaampia kuin beeta-agonistit estämään liikunnan aiheuttamaa astmaa
- mahdollisesti käyttökelpoisia aspiriinille herkässä astmassa
- soveltuvat potilaille, jotka eivät pysty ottamaan inhaloitavia steroideja
.