Free Press

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Amlodipiini

Amlodipiini on dihydropyridiinikalsiumkanavan salpaaja, joka estää kalsiumionien transmembraanista sisäänvirtausta verisuonten sileään lihakseen ja sydänlihakseen. Kokeelliset tiedot viittaavat siihen, että amlodipiini sitoutuu sekä dihydropyridiinien että muiden kuin dihydropyridiinien sitoutumiskohtiin.Sydänlihaksen ja verisuonten sileän lihaksen supistumisprosessit ovat riippuvaisia solunulkoisten kalsiumionien kulkeutumisesta näihin soluihin spesifisten ionikanavien kautta. Amlodipiini estää kalsiumionien sisäänvirtausta solukalvojen läpi selektiivisesti ja vaikuttaa enemmän verisuonten sileisiin lihassoluihin kuin sydänlihassoluihin. Negatiivisia inotrooppisia vaikutuksia voidaan havaita in vitro, mutta tällaisia vaikutuksia ei ole havaittu ehjissä eläimissä terapeuttisilla annoksilla. Amlodipiini ei vaikuta seerumin kalsiumpitoisuuteen. Fysiologisella pH-alueella amlodipiini on ionisoitunut yhdiste (pKa = 8,6), ja sen kineettiselle vuorovaikutukselle kalsiumkanavan reseptorin kanssa on ominaista, että se assosioituu ja dissosioituu reseptorin sitoutumiskohtaan asteittain, mikä johtaa vaikutuksen asteittaiseen alkamiseen.

Amlodipiini on perifeerinenarteriaalinen verisuonia laajentava aine, joka vaikuttaa suoraan verisuonten sileään lihakseen aiheuttaen perifeerisen verisuoniresistanssin pienenemisen ja verenpaineen alenemisen.

Valsartaani

Angiotensiini II muodostuu angiotensiini I:stä reaktiossa, jota katalysoi angiotensiiniä konvertoiva entsyymi (ACE,kininaasi II). Angiotensiini II onereniini-angiotensiinijärjestelmän pääasiallinen paineenalentava aine, jonka vaikutuksiin kuuluvat verisuonten supistuminen, aldosteronin synteesin ja vapautumisen stimulointi, sydämen stimulaatio ja natriumin takaisinimeytyminen munuaisten kautta. Valsartaani estää angiotensiini II:n verisuonia supistavia ja aldosteronia erittäviä vaikutuksia estämällä selektiivisesti angiotensiini II:n sitoutumista AT1-reseptoriin monissa kudoksissa, kuten verisuonten sileässä lihaksessa ja lisämunuaisessa. Sen vaikutus on siis riippumaton angiotensiini II:n synteesireiteistä.

Monissa kudoksissa on myös AT2-reseptori, mutta AT2:n ei tiedetä liittyvän sydän- ja verisuonitautien homeostaasiin. Valsartaanilla on paljon suurempi affiniteetti (noin 20 000-kertainen) AT1-reseptoriin kuinAT2-reseptoriin. Angiotensiinipitoisuuksien nousu plasmassa sen jälkeen, kun AT1-reseptorin salpaus on toteutettu valsartaanilla, saattaa stimuloida salpaamatonta AT2-reseptoria. Valsartaanin primaarimetaboliitti on pohjimmiltaan inaktiivinen, ja sen affiniteetti AT1-reseptoriin on noin 200-kertainen itse valsartaanin affiniteettiin verrattuna.

Reniini-angiotensiinijärjestelmän estoa ACE:n estäjillä, jotka estävät angiotensiini II:n biosynteesiä angiotensiini I:stä, käytetään laajalti verenpainetaudin hoidossa. ACE:n estäjät estävät myös bradykiniinin hajoamista, joka on myös ACE:n katalysoima reaktio. Koska valsartaani ei estä ACE:tä (kininaasi II), se ei vaikuta bradykiniinireaktioon. Sitä, onko tällä erolla kliinistä merkitystä, ei vielä tiedetä.Valsartaani ei sitoudu tai estä muita hormonireseptoreita tai ionikanavia, joilla tiedetään olevan merkitystä kardiovaskulaarisessa säätelyssä.

Angiotensiini II -reseptorin esto estää angiotensiini II:n negatiivisen säätelypalautteen reniinin eritykseen, mutta siitä johtuva plasman reniiniaktiivisuuden lisääntyminen ja verenkierrossa olevan angiotensiini II:n pitoisuuksien nousu eivät kumoa valsartaanin vaikutusta verenpaineeseen.

Farmakodynamiikka

Amlodipiini

Terapeuttisten annosten antamisen jälkeen potilaille, joilla on verenpainetauti, amlodipiini saa aikaan verisuonten laajentumista, mikä johtaa verenpaineen alenemiseen selinmakuulla ja seisten. Näihin verenpaineen laskuihin ei liity merkittävää muutosta sykkeessä tai plasman katekoliamiinipitoisuuksissa kroonisessa annostelussa. Vaikka amlodipiinin akuutti laskimonsisäinen anto laskee valtimoverenpainetta ja nostaa sykettä kroonista stabiilia angiinaa sairastavilla potilailla tehdyissähemodynaamisissa tutkimuksissa, amlodipiinin krooninen oraalinen anto ei kliinisissä tutkimuksissa johtanut kliinisesti merkittäviin muutoksiin sykkeessä tai verenpaineessa normotensiivisillä potilailla, joilla on angina pectoris.

Kroonisessa, kerran vuorokaudessa annosteltavassa lääkityksessä verenpainetta alentava teho pysyy yllä vähintään 24 tunnin ajan. Plasmapitoisuudet korreloivat vaikutuksen kanssa sekä nuorilla että iäkkäillä potilailla. Verenpaineen alenemisen suuruus amlodipiinilla korreloi myös hoitoa edeltävän kohonneen verenpaineen suuruuden kanssa; näin ollen keskivaikeaa verenpainetautia sairastavilla henkilöillä (diastolinen paine 105-114 mmHg) oli noin 50 % suurempi vaste kuin lievää verenpainetautia sairastavilla potilailla (diastolinen paine 90-104 mmHg). Normotensiivisillä henkilöillä verenpaine ei muuttunut kliinisesti merkittävästi (+1/-2 mmHg).

Hypertensiivisillä potilailla, joilla oli normaali munuaistoiminta, terapeuttiset amlodipiiniannokset johtivat munuaisten verisuoniresistanssin pienenemiseen ja glomerulussuodatusnopeuden ja tehokkaan munuaisplasmavirtauksen lisääntymiseen ilman, että suodatusfraktio tai proteinuria muuttuivat.

Kuten muillakin kalsiumkanavan salpaajilla, hemodynaamiset sydämen toiminnan mittaukset levossa ja rasituksen (tai tahdistuksen) aikana potilailla, joilla on normaali kammiotoiminta ja joita hoidetaan amlodipiinilla, ovat yleensä osoittaneet pientä sydänindeksin nousua ilman, että sillä olisi merkittävää vaikutusta dP/dt:hen tai vasemman kammion diastoliseen loppuiseen paineeseen tai tilavuuteen. Hemodynaamisissa tutkimuksissa amlodipiiniin ei ole liittynyt negatiivista inotrooppista vaikutusta, kun amlodipiinia on annettu terapeuttisella annosalueella ehjille eläimille ja ihmisille, ei edes silloin, kun sitä on annettu yhdessä beetasalpaajien kanssa ihmiselle. Samanlaisia tuloksia on kuitenkin havaittu normaaleilla tai hyvin kompensoiduilla sydämen vajaatoimintapotilailla aineilla, joilla on merkittäviä negatiivisia inotrooppisia vaikutuksia.

Amlodipiini ei muuta sinusolmukkeen toimintaa tai eteis-kammiojohtumista (AV-johtumista) ehjillä eläimillä tai ihmisellä. Potilailla, joilla on krooninen stabiili angina pectoris, 10 mg:n laskimonsisäinen anto ei muuttanut merkittävästi A-H- ja H-V-johtumista eikä sinussolmukkeen palautumisaikaa tahdistuksen jälkeen. Samanlaisia tuloksia saatiin potilailla, jotka saivat amlodipiinia ja samanaikaisia beetasalpaajia. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa amlodipiinia annettiin yhdessä beetasalpaajien kanssa potilaille, joilla oli joko verenpainetauti tai angina pectoris, ei havaittu haitallisia vaikutuksia EKG-parametreihin. Pelkästään angiinapotilailla tehdyissä inkliinisissä tutkimuksissa amlodipiinihoito ei muuttanut elektrokardiografisia aikavälejä eikä aiheuttanut suurempia AV-blokkeja.

Amlodipiinilla on muitakin käyttöaiheita kuin verenpainetauti, jotka löytyvät Norvasc*:n pakkausselosteesta.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Sildenafiili

Kun amlodipiinia ja sildenafiilia käytettiin yhdessä,kumpikin aine käytti itsenäisesti omaa verenpainetta alentavaa vaikutustaan.

Valsartaani

Valsartaani estää angiotensiini-II-infuusion painetta alentavaa vaikutusta. Suun kautta annettu 80 mg:n annos estää painetta lisäävän vaikutuksen noin 80 %:lla huipussaan, ja noin 30 %:n esto jatkuu 24 tunnin ajan. Suurempien annosten vaikutuksesta ei ole tietoa.

Angiotensiini II:n negatiivisen takaisinkytkennän poistaminen aiheuttaa plasman reniinipitoisuuden 2-kertaisen tai 3-kertaisen nousun plasman reniinipitoisuudessa ja sen seurauksena angiotensiini II:n plasmapitoisuuden nousun verenpainetautipotilailla. Valsartaanin antamisen jälkeen havaittiin vähäistä plasmanaldosteronin vähenemistä; seerumin kaliumiin havaittiin hyvin vähän vaikutusta.

Valsartaanilla ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia glomerulussuodatusnopeuteen, suodatusfraktioon, kreatiniinipuhdistumaan tai munuaisten plasmavirtaukseen moniannostutkimuksissa hypertensiivisillä potilailla, joilla oli vakaa munuaisten vajaatoiminta, ja potilailla, joilla oli renovaskulaarinen hypertensio.

Valsartaanin antaminen potilaille, joilla on essentiaalinen verenpainetauti, johtaa istuma-, selinmakuu- ja seisoma-asennossa olevan systolisen verenpaineen merkittävään alenemiseen, yleensä niin, että ortostaattinen muutos on vähäinen tai sitä ei tapahdu lainkaan.Valsartaanilla on muitakin käyttöaiheita kuin verenpainetauti, jotka löytyvätDiovan-pakkausselosteesta.

Exforge

Exforgen on osoitettu alentavan verenpaineita tehokkaasti. Sekä amlodipiini että valsartaani alentavat verenpainetta vähentämälläperifeeristä resistenssiä, mutta kalsiumin sisäänvirtauksen esto ja angiotensiiniII-vasokonstriktion väheneminen ovat toisiaan täydentäviä mekanismeja.

Farmakokinetiikka

Amlodipiini

Amlodipiinin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 6-12 tunnin kuluttua pelkän amlodipiinin antamisesta. Absoluuttisen biologisen hyötyosuuden on arvioitu olevan 64-90 %. Ruoka ei muuta amlodipiinin biologista hyötyosuutta.

Amlodipiinin näennäinen jakautumistilavuus on 21 l/kg. Noin 93 % verenkierrossa olevasta amlodipiinista sitoutuu plasman proteiineihin verenpainetautipotilailla.

Amlodipiini muuttuu laajalti (noin 90 %) inaktiivisiksi metaboliiteiksi maksametabolian kautta, ja 10 % emoyhdisteestä ja60 % metaboliiteista erittyy virtsaan.

Amlodipiinin eliminaatio plasmasta on kaksifaasista, ja sen terminaalinen eliminaatiopuoliintumisaika on noin 30-50 tuntia. Amlodipiinin vakaan tilan plasmapitoisuudet saavutetaan 7-8 vuorokauden peräkkäisen päivittäisen annostelun jälkeen.

Valsartaani

Valsartaanin oraalisen annostelun jälkeen pelkän valsartaanin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 2-4 tunnissa. Absoluuttinen hyötyosuus on noin 25 % (vaihteluväli 10-35 %). Ruoka pienentää valsartaanille altistumista (AUC:lla mitattuna) noin 40 % ja huippupitoisuutta plasmassa (Cmax)noin 50 %.

Valsartaanin vakaan tilan jakautumistilavuus laskimonsisäisen annostelun jälkeen on 17 l, mikä osoittaa, että valsartaani ei jakaannu kudoksiin laajasti. Valsartaani sitoutuu voimakkaasti seerumiproteiineihin (95 %), pääasiassa seerumin albumiiniin.

Valsartaanilla on suonensisäisen annostelun jälkeen bieksponentiaalinen hajoamiskinetiikka, jonka keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on noin 6 tuntia. Palautuminen tapahtuu pääasiassa muuttumattomana lääkeaineena, ja vain noin 20 % annoksesta palautuu metaboliitteina. Ensisijainen metaboliitti, joka muodostaa noin 9 % annoksesta, on valeryyli-4-hydroksi-valsartaani. In vitro -metaboliatutkimukset, joissa käytettiin rekombinantteja CYP 450 -entsyymejä, osoittivat, että CYP 2C9 -isoentsyymi on vastuussa valeryyli-4-hydroksi-valsartaanin muodostumisesta. Valsartaani ei estä CYP 450 -isoentsyymejä kliinisesti merkityksellisissä pitoisuuksissa. CYP 450:n välittämät lääkeaineinteraktiot valsartaanin ja samanaikaisesti annosteltujen lääkkeiden välillä ovat epätodennäköisiä metabolian vähäisen laajuuden vuoksi.

Valsartaani, kun se annetaan oraaliliuoksena, poistuu pääasiassa ulosteesta (noin 83 % annoksesta) ja virtsasta (noin 13 % annoksesta).Laskimonsisäisen annostelun jälkeen valsartaanin puhdistuma plasmasta on noin 2 l/h ja sen munuaispuhdistuma on 0,62 l/h (noin 30 % kokonaispuhdistumasta).

Exforge

Oraalisen Exforge-annostelun jälkeen normaaliterveille aikuisille valsartaanin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 3 ja amlodipiinin huippupitoisuudet plasmassa 6-8 tunnissa. Valsartaanin ja amlodipiinin imeytymisnopeus ja -laajuus Exforgesta ovat samat kuin yksittäisinä tabletteina annettuna. Amlodipiinin ja valsartaanin biologiset hyötyosuudet eivät muutu ruoan samanaikaisen antamisen seurauksena.

Erityisryhmät

Geriatrinen

Amlodipiini: Iäkkäillä potilailla amlodipiinin erittyminen on vähentynyt, minkä seurauksena plasman huippupitoisuudet, eliminaation puoliintumisaika ja AUC pitenevät.

Valsartaani: Altistuminen (AUC:lla mitattuna) valsartaanille on iäkkäillä potilailla 70 % korkeampi ja puoliintumisaika 35 % pidempi kuin nuorilla. Annoksen säätäminen ei ole tarpeen.

Sukupuoli

Valsartaani: Valsartaanin farmakokinetiikka ei eroa merkittävästi miesten ja naisten välillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Amlodipiini: Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta merkittävästi amlodipiinin farmakokinetiikkaan.

Valsartaani: Munuaisten toiminnan (mitattuna kreatiniinipuhdistumalla) ja valsartaanialtistuksen (mitattuna AUC:lla) välillä ei ole ilmeistä korrelaatiota potilailla, joilla on eriasteinen munuaisten vajaatoiminta. Näin ollen annoksen säätäminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten toimintahäiriö. Tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 10 ml/min). Valsartaani ei poistu plasmasta hemodialyysillä. Jos kyseessä on vaikea munuaisten vajaatoiminta, noudata varovaisuutta valsartaanin annostelussa.

Maksan vajaatoiminta

Amlodipiini: Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla amlodipiinin puhdistuma on pienentynyt, minkä seurauksena AUC-arvo kasvaa noin 40-60 %.

Valsartaani: Lievää tai keskivaikeaa kroonista maksasairautta sairastavilla potilailla on keskimäärin kaksi kertaa suurempi altistuminen (AUC-arvojen perusteella mitattuna) valsartaanille kuin terveillä vapaaehtoisilla potilailla (jotka on sovitettu yhteen iän, sukupuolen ja painon mukaan). Yleisesti ottaen annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksasairaus. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on maksasairaus.

Lääkeinteraktiot

In vitro -tiedot ihmisen plasmassa osoittavat, että amlodipiinilla ei ole vaikutusta digoksiinin, fenytoiinin, varfariinin ja indometasiinin proteiinisidontaan.

Muiden lääkeaineiden vaikutus amlodipiiniin

Yhdessä annostelluilla simetidiinillä, magnesium- ja alumiinihydroksidi-antihapoilla, sildenafiililla ja greippimehulla ei ole vaikutusta amlodipiinille altistumiseen.

CYP3A-estäjät: Diltiatseemin 180 mg:n vuorokausiannoksen ja 5 mg:n amlodipiiniannoksen samanaikainen käyttö iäkkäillä hypertensiivisillä potilailla johti amlodipiinin systeemisen altistumisen lisääntymiseen 60 %. Erytromysiinin samanaikainen käyttö terveillä vapaaehtoisilla ei muuttanut merkittävästi amlodipiinin systeemistä altistumista. Voimakkaat CYP3A:n estäjät (esim, itrakonatsoli,klaritromysiini) saattavat suurentaa amlodipiinin pitoisuuksia plasmassa suuremmassa määrin.

Amlodipiinin vaikutus muihin lääkeaineisiin

Yhdessä annettu amlodipiini ei vaikuta altistumiseen atorvastatiinille, digoksiinille, etanolille eikä varfariinin protrombiinivasteaikaan.

Simvastatiini: Useiden 10 mg:n amlodipiiniannosten samanaikainen anto 80 mg:n simvastatiinin kanssa johti 77 %:n lisäykseen simvastatiinialtistuksessa verrattuna pelkkään simvastatiiniin .

Syklosporiini:

Takrolimuusi: Munuaissiirtopotilailla tehdyssä prospektiivisessa tutkimuksessa (N=11) todettiin keskimäärin 40 %:n nousu läpimitan syklosporiinipitoisuuksissa, kun niitä hoidettiin samanaikaisesti amlodipiinin kanssa .

Takrolimuusi: Prospektiivinen tutkimus terveillä kiinalaisilla vapaaehtoisilla (N=9), joilla oli CYP3A5:n ilmentäjiä, osoitti, että takrolimuusille altistuminen lisääntyi 2,5-4-kertaiseksi, kun sitä annettiin samanaikaisesti amlodipiinin kanssa verrattuna pelkkään takrolimuusiin. Tätä havaintoa ei havaittu CYP3A5:tä ei-ekspressoivilla henkilöillä (N=6). On kuitenkin raportoitu, että takrolimuusille altistuminen plasmassa on kolminkertaistunut munuaissiirtopotilaalla (joka ei ilmentänyt CYP3A5:tä), kun amlodipiinihoito aloitettiin elinsiirron jälkeisen verenpainetaudin hoidossa, mikä johti takrolimuusin annoksen pienentämiseen. CYP3A5-genotyypin statuksesta riippumatta yhteisvaikutuksen mahdollisuutta ei voida sulkea pois näiden lääkkeiden kanssa.

Kehitysmyrkyllisyystutkimukset

Amlodipiini

Teratogeenisuudesta tai muusta alkio-/siitosmyrkyllisyydestä ei havaittu viitteitä, kun tiineitä rottia ja kaneja hoidettiin oraalisesti amlodipiinimaleaatilla annoksilla, jotka olivat enintään 10 mg amlodipiinia/kg/vrk (noin 10 ja 20 kertaa 10 mg:n mg:n amlodipiinin 50 mg:n ja 20 kertaa 10 mg:n MRHD-arvo milligrammamäärä/m²:n tarkkuudella mitattuna), tärkeimmän elimellisen synnytyksen aikana. (Laskelmat perustuvat potilaan 60 kg:n painoon.) Pentueiden koko pieneni kuitenkin merkittävästi (noin 50 %) ja kohdunsisäisten kuolemantapausten määrä lisääntyi merkittävästi (noin 5-kertaisesti) rotilla, jotka saivat amlodipiinimaleaattia annoksella, joka vastasi 10 mg amlodipiinia/kg/vrk 14 päivän ajan ennen astutusta ja koko astutuksen ja tiineyden ajan. Amlodipiinimaleaatin on osoitettu pidentävän sekä tiineysaikaa että synnytyksen kestoa rotilla tällä annoksella. Riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei ole. Amlodipiinia tulisi käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti aiheutuvan riskin.

Valsartaani

Teratogeenisiä vaikutuksia ei havaittu, kun valsartaania annettiin raskaana oleville hiirille ja rotille oraalisina annoksina enintään 600 mg/kg/vrk ja raskaana oleville kaneille oraalisina annoksina enintään 10 mg/kg/vrk. Kuitenkin sikiön painon, pentujen syntymäpainon, pentujen eloonjäämisluvun huomattavaa vähenemistä ja pientä viivästymistä kehityksen virstanpylväiden kehityksessä havaittiin tutkimuksissa, joissa vanhemmille rotille annettiin valsartaania suun kautta otettavina, äidille myrkyllisinä (ruumiinpainonnousun ja ravinnonkulutuksen väheneminen) annoksina 600 mg/kg/vrk organogeneesin tai myöhäisen tiineyden ja laktaation aikana. Kaneilla havaittiin äidin myrkyllisyyteen (kuolleisuus) liittyvää fetotoksisuutta (eli resorptioita, poikimahäviöitä, abortteja ja alhainen ruumiinpaino) annoksilla 5 ja 10 mg/kg/vrk. Hiirillä 600, rotilla 200 ja kaneilla 2 mg/kg/vrk annokset, joilla ei havaittu haitallisia vaikutuksia, ovat noin 9, 6 ja 0,1 kertaa 320 mg/vrk:n MRHD-arvo mg/m²:n perusteella. (Laskelmat perustuvat potilaan 60 kg:n painoon.)

Amlodipiinibesylaatti ja valsartaani

Oraalisen sikiönkehitystutkimuksen yhteydessä rotilla käytettiin amlodipiinibesylaattia ja valsartaania annoksina, jotka vastasivat annoksia, jotka vastasivat 5 mg/kg/vrk amlodipiinia ja 80 mg/kg/vrk valsartaania, 10 mg/kg/vrk amlodipiinia ja 160 mg/kg/vrk valsartaania, ja 20 mg/kg/vrk amlodipiini plus 320 mg/kg/vrk valsartaani, hoitoon liittyviä äidin ja sikiön vaikutuksia (kehitysviiveet ja muutokset, joita todettiin merkittävän äidin toksisuuden esiintyessä) todettiin suurilla annosyhdistelmillä. Sikiö- ja sikiövaikutusten NOAEL-taso (no-observed-adverse-effect level) oli 10 mg/kg/vrk amlodipiini plus 160 mg/kg/vrk valsartaani. Systeemisen altistumisen perusteella nämä annokset ovat 4,3 ja 2,7kertaiset systeemiseen altistumiseen verrattuna ihmisillä, jotka saavat MRHD-arvoa (10/320 mg/60 kg).

Kliiniset tutkimukset

Exforgea tutkittiin kahdessa plasebokontrolloidussa ja neljässä aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa verenpainetautipotilailla. Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa yhteensä 1012 potilasta, joilla oli lievä tai keskivaikea verenpainetauti, sai hoitoa kolmella amlodipiinin ja valsartaanin yhdistelmällä (5/80, 5/160, 5/320 mg) tai pelkällä amlodipiinilla (5 mg), pelkällä valsartaanilla (80, 160 tai 320 mg) tai plasebolla. Kaikki annokset 5/320 mg:n annosta lukuun ottamatta aloitettiin satunnaistetulla annoksella. Suuri annos titrattiin kyseiseen annokseen viikon kuluttua annoksella 5/160 mg. Viikolla 8 yhdistelmähoidot olivat tilastollisesti merkitsevästi parempia kuin niiden monoterapiaosat diastolisen ja systolisen verenpaineen alentamisessa.

Taulukko 1: Exforgen vaikutus istumisen diastoliseen verenpaineeseen

Taulukko 2. Exforgen vaikutus istumisen diastoliseen verenpaineeseen: Effect of Exforgeon Sitting Systolic Blood Pressure

Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa yhteensä 1246 potilasta, joilla oli lievä tai keskivaikea verenpainetauti, sai hoitoa kahdella amlodipiinin ja valsartaanin yhdistelmällä (10/160, 10/320 mg) tai pelkällä amlodipiinilla (10 mg), pelkällä valsartaanilla (160 tai 320 mg) tai plasebolla. Lukuun ottamatta 10/320 mg:n annosta, hoito aloitettiin satunnaistetulla annoksella. Suuri annos aloitettiin annoksella 5/160 mg, ja se titrattiin satunnaistettuun annokseen 1 viikon kuluttua. Viikolla 8 yhdistelmähoidot olivat tilastollisesti merkitsevästi parempia kuin niiden monoterapiaosat diastolisen ja systolisen verenpaineen alenemisen suhteen.

Taulukko 3: Exforgeon vaikutus istumisen diastoliseen verenpaineeseen

Taulukko 4. Diastolinen verenpaine: Effect of Exforgeon Sitting Systolic Blood Pressure

Kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa yhteensä 947 potilasta, joilla oli lievä tai keskivaikea verenpainetauti ja joiden verenpaine ei ollut riittävästi hallinnassa 160 mg:n valsartaanilla, saivat hoitoa kahdella amlodipiinin ja valsartaanin yhdistelmällä (10/160, 5/160 mg) tai pelkällä valsartaanilla (160 mg). Viikolla 8 yhdistelmähoidot olivat tilastollisesti merkitsevästi parempia kuin monoterapiaosa diastolisen ja systolisen verenpaineen alentamisessa.

Taulukko 5: Exforge-valmisteen vaikutus istumisen diastoliseen/systoliseen verenpaineeseen

Kaksoissokkoutetussa, aktiivisesti kontrolloidussa tutkimuksessa yhteensä 944 potilasta, joilla oli lievä tai keskivaikea verenpainetauti ja joiden verenpaine ei ollut riittävästi hallinnassa 10 mg:n amlodipiinihoidolla, saivat amlodipiinin ja valsartaanin yhdistelmähoitoa (10/160 mg) tai pelkkää amlodipiinia (10 mg). Viikolla 8 yhdistelmähoito oli diastolisen ja systolisen verenpaineen alenemisessa tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin yksinhoitokomponentti.

Taulukko 6: Exforgen vaikutus istuma-asennossa vallitsevaan diastoliseen/systoliseen verenpaineeseen

Exforgea arvioitiin myös turvallisuussyistä kuuden viikon kaksoissokkoutetussa aktiivisessa kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 130 verenpainetautia sairastavaa potilasta, joilla oli vakava kohonnut verenpainetauti (verenpaineen keskiarvo lähtötilanteessa 171/113 mmHg). Haittavaikutukset olivat samankaltaisia Exforgea saaneilla vaikeaa verenpainetautia ja lievää/kohtalaista verenpainetautia sairastavilla potilailla.

Tutkimuksessa tutkittiin aikuisväestön laajaa ikäryhmää, mukaan lukien iäkkäät (vaihteluväli 19-92 vuotta, keskiarvo 54,7 vuotta). Naisia oli lähes puolet tutkitusta väestöstä (47,3 %). Tutkitun Exforge-ryhmän potilaista 87,6 % oli valkoihoisia. Mustaihoisten ja aasialaisten potilaiden osuus tutkitun Exforge-ryhmän väestöstä oli kumpikin noin 4 %.

Kahdessa muussa kaksoissokkotutkimuksessa, joissa Exforgea annettiin aloitushoitona, tehtiin aktiivista kontrollia. Yhdessä tutkimuksessa yhteensä 572 mustaa potilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea verenpainetauti, satunnaistettiin saamaan joko amlodipiini/valsartan-yhdistelmähoitoa tai amlodipiinimonoterapiaa 12 viikon ajan. Amlodipiinin/valsartaanin aloitusannos oli 5/160 mg 2 viikon ajan, ja se titrattiin pakotetusti 10/160 mg:aan 2 viikon ajan, minkä jälkeen se titrattiin valinnaisesti 10/320 mg:aan 4 viikon ajan ja siihen lisättiin valinnaisesti 12,5 mg HCTZ:tä 4 viikon ajan. Amlodipiinin aloitusannos oli 5 mg 2 viikon ajan, jonka jälkeen annos titrattiin pakotetusti 10 mg:aan 2 viikon ajan, minkä jälkeen annos titrattiin valinnaisesti 10 mg:aan 4 viikon ajan ja HCTZ 12,5 mg:aan 4 viikon ajan. Ensisijaisessa päätetapahtumassa 8 viikon kuluttua amlodipiini/valsartaanin ja amlodipiinin välinen hoitoero oli 6,7/2,8 mmHg.

Toisessa samankaltaisessa tutkimuksessa satunnaistettiin 646 potilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea verenpainetauti (MSSBP ≥ 160 mmHg ja < 200 mmHg), saamaan 8 viikon ajan joko amlodipiini/valsartaani-yhdistelmähoitoa tai amlodipiinimonoterapiaa. Amlodipiinin/valsartaanin aloitusannos oli 5/160 mg 2 viikon ajan ja pakotettu titraus 10/160 mg:aan 2 viikon ajan, minkä jälkeen HCTZ 12,5 mg:n lisäys oli vapaaehtoinen 4 viikon ajan.Amlodipiinin aloitusannos oli 5 mg 2 viikon ajan ja pakotettu titraus 10 mg:aan 2 viikon ajan, minkä jälkeen HCTZ 12,5 mg:n lisäys oli vapaaehtoinen 4 viikon ajan. Ensisijaisessa päätetapahtumassa 4 viikon kohdalla hoitoero amlodipiinin/valsartaanin ja amlodipiinin välillä oli 6,6/3,9 mmHg.

Exforge-yhdistelmätablettien osalta ei ole tutkimuksia, jotka osoittaisivat kardiovaskulaarisen riskin vähenevän verenpainetautia sairastavilla potilailla,mutta amlodipiinikomponentti ja useat ARB-lääkkeet, jotka ovat samaa farmakologista luokkaa kuin valsartaanikomponentti, ovat osoittaneet tällaisia etuja.