Free Press

Sen sijaan, että keskusteltaisiin siitä, onko fibromyalgia ensisijaisesti sentraalinen vai neuropaattinen kipuhäiriö, kirjoittaja väittää, että lääkäreiden on ymmärrettävä, että sentraalinen ja perifeerinen kipu leikkaavat toisiaan ja ovat päällekkäisiä.

Fibromyalgia-oireyhtymä on tavallinen krooninen kipuhäiriö, johon sairastuu 3-8 % väestöstä. Oireyhtymää esiintyy myös 20-40 %:lla potilaista, joilla on nivelrikko, nivelreuma ja systeemiset immuunisairaudet, kuten systeeminen lupus erythematosus ja Sjögrenin oireyhtymä.1 Diagnoosi tehdään tyypillisesti kroonisen laajalle levinneen kivun ja liitännäisoireiden, erityisesti väsymyksen ja unihäiriöiden perusteella. Laajalle levinneen kivun on oltava läsnä vähintään kolmen kuukauden ajan, eikä sitä voida liittää mihinkään muuhun sairauteen.

Muuttuva terminologia

Fibromyalgiaa (FM) pidetään laajalti prototyyppisenä, sentralisoituneena kipuhäiriönä, jota olen käsitellyt aiemmissa julkaisuissani.2,3 Sentralisoituneeseen kipuun, johon viitataan myös nimellä sentraalinen kipu, sentraalinen herkistyminen tai viime aikoina nociplastinen kipu, kuuluu mikä tahansa krooninen kivunlievityshäiriö, jolla ei ole tunnistettavissa olevaa mekanismia, joka toimisi muualla kuin keskushermoston ulkopuolella (KNS). Kansainvälinen kivuntutkimusyhdistys (International Association for the Study of Pain, IASP) on määritellyt nociplastisen kivun seuraavasti: ”kipu, joka johtuu muuttuneesta nociceptiosta, vaikka ei ole selvää näyttöä todellisesta tai uhkaavasta kudosvauriosta, joka aiheuttaisi perifeeristen nociceptoreiden aktivoitumisen, tai näyttöä kivun aiheuttavan somatosensorisen järjestelmän sairaudesta tai vaurioitumisesta. ”4,5

Viime aikoina perifeerisesti peräisin oleva kipu luokiteltiin joko nociceptivaksi tai neuropaattiseksi. Vuonna 2019 IASP määritteli nociceptivisen kivun ”kivuksi, joka johtuu muun kuin hermokudoksen todellisesta tai uhkaavasta vaurioitumisesta ja joka johtuu nociceptorien aktivoitumisesta” ja neuropaattisen kivun ”kivuksi, jonka aiheuttaa hermoston vaurio tai toimintahäiriö”.5

Kroonisen kivun luokittelussa on perinteisesti erotettu sentralisoitunut kipu nociceptivisestä kivusta, kuten nivelreumassa, ja neuropaattisesta kivusta, kuten diabeettisessa neuropatiassa (ks. kuva 1). Krooninen neuropaattinen kipu on jaettu ali

perifeeriseen neuropaattiseen kipuun, kuten perifeerisessä neuropatiassa, ja sentraaliseen kipuun, kuten aivohalvauksen jälkeisessä kivussa ja multippeliskleroosissa.6 Nämä luokittelujärjestelmät ovat liian rajoittavia, eivätkä ne ota huomioon näiden mekanististen kipujaottelujen päällekkäisyyttä. Tämä on edistänyt termiä ”sekakipu”, jota ei ole olemassa IASP:n taksonomiassa.7 Esimerkiksi monilla kroonista alaselkäkipua sairastavilla potilailla on nociceptivisia, neuropaattisia ja nociplastisia komponentteja.

On olemassa huomattavaa näyttöä siitä, että FM liittyy poikkeavaan kivun prosessointiin. Useat neurokuvantamismenetelmät ovat osoittaneet, että FM-potilailla on keskushermoston rakenteellisia, toiminnallisia ja kemiallisia eroja kontrolliryhmiin verrattuna.1 Tällaiset muutokset korreloivat kivun vaikeusasteen kanssa, ja ne voidaan osittain kumota hoidolla.

Esimerkiksi erilaiset hoidot, mukaan lukien lääkkeet, kognitiivinen käyttäytymisterapia, akupunktio, liikunta ja transkraniaalinen sähköstimulaatio, voivat aiheuttaa hoitoon liittyviä muutoksia aivojen toiminnallisessa kytkeytymiskyvyssä, jotka korreloivat FM-oireiden kliinisen paranemisen kanssa.

Fibromyalgiaoireyhtymä ja pienten kuitujen neuropatia: Piilotetut yhteydet?

Huolimatta laajalti hyväksytystä käsityksestä, jonka mukaan FM on sentralisoitunut kiputila, jotkut tutkijat ovat kyseenalaistaneet, liittyykö oireyhtymään neuropaattinen kipu. Suurimmalla osalla fibromyalgiapotilaista esiintyy puutumista ja/tai pistelyä, ja aistimusmuutokset, myös kevyeen kosketukseen, lämpötilaan ja tärinään, ovat yleisiä.1 Perinteisesti termi neuropaattinen kipu on varattu häiriöille, joissa on osoitettavissa patologiaa ääreishermostossa. Viime aikoihin asti tällaisia patologisia muutoksia ei ole raportoitu oireyhtymää sairastavilla potilailla.

Viime vuosina useat tutkijat ovat kuitenkin raportoineet, että FM saattaa liittyä pienten hermosäikeiden neuropatiaan (small fiber neuropathy, SFN).1 SFN määritellään pienten hermosäikeiden rakenteelliseksi poikkeavuudeksi, johon liittyy distaalisen hermopäätteen rappeutuminen. Tällä hetkellä SFN:lle ei ole olemassa yksimielisiä diagnostisia kriteerejä. Diagnoosia harkitaan potilailla, joilla on kipua, puutumista ja parestesioita jaloissa ja epänormaali neurofysiologinen testi, joka viittaa SFN:ään.8

Perinteiset perifeerisen neuropatian testit, kuten elektromyogrammi (EMG) tai suraalihermon biopsia, antavat yleensä normaaleja tuloksia SFN:ää sairastavilla. Nykyisin useimmin käytetty diagnostinen testi on ihobiopsia, jossa osoitetaan intraepidermisen hermokuidun (IENF) tiheyden väheneminen.8 Muita testejä, joita käytetään SFN:n kliinisen epäilyn vahvistamiseksi, ovat muun muassa epänormaalit kvantitatiiviset sensoriset testit (Quantitative Sensory Testing, QST), sydämen sykevälivaihtelu tai sarveiskalvon konfokaalinen mikroskooppi. SFN on yhdistetty diabetekseen, natriumkanavageenin mutaatioihin, tiettyihin lääkkeisiin ja immuniteetti-/infiltratiivisiin systeemisairauksiin, kuten amyloidoosiin, sarkoidoosiin ja Sjögrenin oireyhtymään.8

SFN:ää, joka on diagnosoitu IENF-tiheyden pienenemisen perusteella, on todettu 20-60 %:lla FM-tautia sairastavista.9,10,10 Poikkeavan ihobiopsian esiintyvyys FM-potilailla on vaihdellut neuropaattisten oireiden esiintyvyyden ja vaikeusasteen, potilaan iän ja mahdollisten poikkeavien immuunitestitulosten esiintymisen mukaan. Suurimmassa tutkimussarjassa 155 FM-potilaalle, joilla oli neuropaattisia oireita, tehtiin ihobiopsiat ja hermojohtonopeustutkimukset.11 Kuudellakymmenellä prosentilla ihobiopsiat olivat negatiivisia, 28 prosentilla distaalisen raajan IENF-tiheys oli alentunut ja 12 prosentilla proksimaalisen raajan IENF-tiheys oli alentunut. Suraalihermon ja mediaalisen plantaarihermon johtumisnopeuden hidastuminen korreloi alentuneen IENF-tiheyden kanssa, samoin kuin diabeteksen/metabolisen oireyhtymän testit.

Klinikkalääkäreiden mielessä ovat kysymykset: Tarkoittaako vähentyneen IENF-tiheyden löytyminen FM-potilailla sitä, että monet FM-potilaat kärsivät pikemminkin perifeerisestä kuin sentraalisesta kivusta? Pitäisikö näitä potilaita hoitaa eri tavalla, neuropaattiseen kipuun kohdistuvilla hoidoilla?

Kirjallisuuden mukaan IENF-tiheyden väheneminen ei ole spesifinen jollekin sairaudelle, vaan sitä on todettu useissa neurologisissa ja systeemisissä sairauksissa.9,12,13 Näitä ovat mm. multippeliskleroosi, Parkinsonin tauti, amyotrofinen lateraaliskleroosi, Lymen taudin jälkeinen oireyhtymä, Sjögrenin oireyhtymä, krooninen alueellinen kipuoireyhtymä (CRPS) sekä fibromyalgia.

Distaalisten raajojen polttava kipu, tunnottomuus ja parestesiat – neuropaattisen kivun kliiniset tunnusmerkit – eivät ole näkyviä näissä sairauksissa. Seitsemänkymmenellä prosentilla ALS-potilaista, sairaudesta, johon ei tyypillisesti liity kipua, oli näyttöä IENF:n katoamisesta.12 Kroonista lantionpohjakipua sairastavista potilaista kuudellakymmenellä prosentilla oli positiivinen ihobiopsia SFN:n suhteen.13 Muut testit, joita usein käytetään SFN-diagnoosin vahvistamiseksi, kuten epänormaali QST, sykevaihtelu tai sarveiskalvon konfokaalimikroskopia, ovat yleensä epänormaaleja myös potilailla, joilla on FM ja siihen liittyviä sairauksia, kuten ärtyvän suolen ja kroonisen väsymyksen oireyhtymä (ks. taulukko I).

Todellisuudessa perifeerinen ja keskitetty kipu ovat päällekkäisiä

FM:n ja päällekkäisten kroonisten kipuhäiriöiden oireita ovat muun muassa krooninen lantion, suolen ja virtsarakon kipu, uupumus, unihäiriöt, mielialahäiriöt ja krooninen päänsärky. Nämä eivät ole oireita, jotka yleensä johtuvat perifeerisestä neuropatiasta, vaan pikemminkin keskitetystä kivusta.

Vartalonosista (esim. kaulasta, hartioista, rintakehän seinämästä ja alaselästä) – jotka ovat usein kivuliaita fibromyalgiapotilailla – ei ole tehty ihobiopsioita SFN:n esiintymisen määrittämiseksi. Vähentyneen IENF-tiheyden havaitseminen näissä päällekkäisissä kroonisissa kipuhäiriöissä on paljon todennäköisempää, että kyseessä on pikemminkin epifenomenon kuin kipua aiheuttava mekanismi.

On mahdollista, että pienentyneen IENF-tiheyden ja FM:n välinen syy-yhteys voitaisiin todeta, jos pieniin kuituihin kohdistuva hoito parantaisi taudin oireita. Kontrolloimattomissa tutkimuksissa valikoiduilla FM-potilailla, joilla on näyttöä SFN:stä, on saatu hoidollista parannusta suonensisäisellä immunoglobuliinilla (IVIg). Yhdessä pienessä sarjassa, johon kuului seitsemän potilasta, joilla oli FM ja SFN, IVIg-hoito johti oireiden paranemiseen sekä ihobiopsialöydösten paranemiseen.14

Sen sijaan, että keskusteltaisiin siitä, onko fibromyalgia ensisijaisesti sentraalinen vai neuropaattinen kipusairaus, kliinikot hyötyisivät ehkä enemmän siitä, että he ymmärtäisivät, että nämä kipukategoriat risteävät toistensa kanssa ja että ne menevät päällekkäin (ks. kuva 1). On lukemattomia esimerkkejä siitä, että perifeerinen kipu, joka liittyy esimerkiksi polven tai lonkan nivelrikkoon, muuttuu vähitellen yleistyneeksi tai sentraaliseksi kivuksi. Perifeerisen kipulähteen poistaminen, kuten nivelen tekonivelleikkaus nivelrikon yhteydessä, saattaa kumota keskitetyn kivun oireet, varsinkin jos tällainen toimenpide tehdään varhaisessa vaiheessa. Nivelreumapotilailla, joilla on nivelreuma ja liitännäissairaus FM, perifeerinen niveltulehdus aiheuttaa pro-nociceptiivisiä malleja aivojen kytkeytyvyyteen.15 Tuon niveltulehduksen vähentäminen voi parantaa sentraalisen herkistymisen oireita.

Siten myöskään SFN:ää ei voida pitää puhtaasti perifeerisen hermoston häiriönä. Tätä häiriötä sairastavilla potilailla esiintyy vähentynyttä toiminnallista liitettävyyttä kipuun liittyvissä aivoverkostoissa.16 Tämä havainto, joka on keskeinen herkistymisen tunnusmerkki, korreloi SFN-potilailla esiintyvän ihohermojen rappeutumisen asteen kanssa. Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että FM-potilaiden ihon biopsiassa ihon pienissä hermoissa havaitut muutokset poikkesivat SFN-diagnoosin saaneiden potilaiden muutoksista.10

Kohtaan: Viimeisen puolen vuosisadan aikana neurologeilla on yleensä ollut vain vähän roolia fibromyalgian ja siihen liittyvien keskitettyjen kiputilojen tutkimuksessa ja hoidossa, ja reumatologit ovat usein ottaneet johtoaseman tällä alalla. SFN:n löytyminen FM-potilaiden osajoukosta saattaa muuttaa tämän tulevaisuudessa. Itse asiassa jotkut neurologit ovat päätyneet siihen, että kaikki FM-potilaat pitäisi seuloa SFN:n varalta, ja jos ihobiopsiassa todetaan SFN, neuropaattisen kivun hoito olisi perusteltua.8

Kun neuropaattinen kipu johtuu suorasta hermovammasta, tuon vamman fyysisen syyn tunnistaminen ja poistaminen

voi parantaa tilan. Diabeettisessa neuropatiassa verensokerin saaminen optimaaliseen hallintaan voi parantaa lopputulosta. Zosterin neuropatiassa viruslääkehoito saattaa lieventää sen vaikeusastetta. Kolmoishermon neuropatiassa viidennen aivohermon anatomisen puristuksen poistaminen voi parantaa tilan. Jos suuret RCT-tutkimukset osoittavat, että fibromyalgiapotilaat, jotka täyttävät SFN:n kriteerit, paranevat kliinisesti ja patologisesti IVIg:n kaltaisilla hoidoilla, ehdotan, että kivuntutkimus- ja kivunhoitoyhteisöt miettivät uudelleen käsitystä, jonka mukaan FM on ensisijaisesti keskitetty kiputila. –

1. Arnold LM, Bennett RM, Crofford LJ, et al. AAPT Diagnostic Criteria for Fibromyalgia. J Pain. 2019;20:611-628.
2. Goldenberg DL. Chronic Widespread Pain: Lessons Learned from Fibromyalgia and Related Disorders. (eBook). Pract Pain Manage. 2017.
3. Goldenberg DL. New Insights in Understanding Chronic, Central Pain. Pract Pain Manage. 2018;18(6).
4. Kosek E, Cohen M, Baron R, et al. Do we need a third mechanistic descriptor for chronic pain states? Pain. 2016;157:1382-1386.
5. IASP. IASP-terminologia. Saatavilla osoitteessa: www.iasp-pain.org/terminology?navItemNumber=576#Pain. Accessed May 2020.
6. Scholz J, et al. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic neuropathic pain. Pain. 2019;160:53.
7. Trouvin AP, Perrot S. New concepts of pain. Best Pract Res Clin Rheumatol 2019;33:101.
8. Basantsova NY, et al. Small-fiber neuropathy definition, diagnosis, and treatment. Neurol Sc.i 2019;40:1343.
9. Kosmidis ML, Koutsogeorgopoulou L, Alexopoulos H, et al. Intraepidermaalisen hermokuitutiheyden (intraepidermal nerve fiber density, IENFD) väheneminen fibromyalgiapotilaiden ihobiopsioissa: kontrolloitu tutkimus. J Neurol Sci. 2014;347:143-7.
10. Doppler K, Rittner HL, Deckart M, et al. Reduced dermal nerve fiber diameter in skin biopsies of patients with fibromyalgia. Pain. 2015;156:2319-2325.
11. Lawson VH, Grewal J, et al. Fibromyalgiaoireyhtymä ja pienikuituinen, varhainen tai lievä sensorinen polyneuropatia. Muscle Nerve. 2018;58:625-630.
12. Dalla Bella E, Lombardi R, Porretta-Serapiglia C, et al. Amyotrofinen lateraaliskleroosi aiheuttaa pienten kuitujen patologiaa. Eur J Neurol. 2016;23:416-420.
13. Chen A, De E, Argoff C. Small fiber polyneuropathy is prevalent in patients experiencing complex chronic pelvic pain. Pain Med. 2019;20(3):521-527.
14. Metyas S, Chen C, Quismorio A, et al. Improvement in fibromyalgia symptoms and skin biopsy results in patients with fibromyalgia related small fiber neuropathy. Curr Rheumatol Rev. 2019. Nov 6.
15. Kaplan CM, Schrepf A, Ichesco E, et al. Association of inflammation with pronociceptive brain connections in rheumatoid arthritis patients with concomitant fibromyalgia. Arthritis Rheumatol. 2020;72:41-46.
16. Hsieh PC, Tseng MT, Chao CC, et al. Imaging signatures of altered brain responses in small-fiber neuropathy: reduced functional connectivity of the limbic system after peripheral nerve degeneration. Pain. 2015;156:904-916.