Sabin-infektiivisten, heikennettyjen poliovirusrokotteiden tiedetään aiheuttavan rokotteeseen liittyvän halvauksen pienelle määrälle rokotteen saaneista. Sen sijaan Salkin inaktivoitu rokote ei aiheuta poliomyeliittiä. Miksi Sabinin rokotteita käytetään edelleen maailmanlaajuisesti? Vastaus tähän kysymykseen vaatii lyhyen tutustumisen poliovirusrokotteiden historiaan.
Jonas Salkin kehittämä inaktivoitu poliovirusrokote (IPV) sai käyttöluvan vuonna 1955. Tämä rokote koostuu kolmesta polioviruksen serotyypistä, joiden infektiivisyys, mutta ei immunogeenisuus, tuhotaan käsittelemällä ne formaliinilla. Oikein valmistettuna IPV ei aiheuta poliomyeliittiä (IPV:n varhaisia eriä ei inaktivoitu riittävästi, mikä johti rokotteeseen liittyviin poliotaudinpurkauksiin, niin kutsuttuun Cutterin tapaukseen). Vuosina 1955-1960 paralyyttisen poliomyeliitin tapaukset vähenivät Yhdysvalloissa 20 000:sta vuodessa 2 500:aan.
Salkin rokotteen ollessa kehitteillä useat tutkijat pyrkivät tuottamaan vaihtoehtona infektiivisiä, heikennettyjä rokotteita. Tämän lähestymistavan osoitti tehokkaaksi Max Theiler, joka oli vuonna 1937 valmistanut heikennetyn rokotteen keltakuumevirusta vastaan kuljettamalla virulenttia virusta laboratoriohiiriin. Useiden läpikäyntien jälkeen virus ei enää aiheuttanut tautia ihmisissä, mutta se lisääntyi riittävästi, jotta se sai aikaan suojaavan immuniteetin. Albert Sabin hyödynsi näitä havaintoja ja kehitti heikennettyjä versioita polioviruksen kolmesta serotyypistä kuljettamalla virulentteja viruksia eri eläimissä ja soluissa. Toisin kuin Theilerin keltakuumerokote, joka annettiin injektiona, Sabinin poliovirusrokotteet suunniteltiin suun kautta otettaviksi – tästä nimi oraalinen poliovirusrokote (OPV). Kuten luonnollisessa poliovirusinfektiossa, Sabinin rokotteet monistuisivat suolistossa ja saisivat aikaan suojaavan immuniteetin siellä ja verenkierrossa.
Sabin alkoi testata heikennettyjä rokotteita ihmisillä vuonna 1954. Vuoteen 1957 mennessä oli todisteita siitä, että vapaaehtoisille syötetty virus ei ollut sama kuin ulosteeseen erittyvä virus. Kuten Sabin kirjoittaa:
Olikin kuitenkin ilmeistä, että kuten nuorten aikuisten vapaaehtoisten kohdalla, joidenkin ulostenäytteiden viruksella oli suurempi neurovirulenssi kuin apinoilla tehdyissä testeissä alun perin niellyn viruksen.
Mitä Sabin ei tiennyt, oli se, muodostiko hänen rokotekantojensa muuttunut neurovirulenssi uhan rokotteen saajille ja heidän kontakteilleen, ja tähän kysymykseen voitiin vastata vastaamalla laajempiin kliinisiin kokeisiin. Monet olivat sitä mieltä, että tällaiset tutkimukset eivät olleet perusteltuja, varsinkin kun otetaan huomioon, että IPV:n avulla oli onnistuttu vähentämään halvaustapausten määrää. Sabin toteaa, että hänen ystävänsä Tom Rivers, jota usein kutsutaan amerikkalaisen virologian isäksi, kehotti häntä ”heittämään valmistamani suuret erät OPV:tä sopivaan viemäriin”.
Huolimatta siitä, että Yhdysvalloissa vastustettiin OPV:n lisäkokeita, muut olivat eri mieltä. Maailman terveysjärjestön kansainvälinen komitea suositteli vuonna 1957, että OPV:n laajemmat kokeet olisi suoritettava eri maissa. Sabinin tyypin 2 rokotetta annettiin 200 000 lapselle Singaporessa vuonna 1958 puhjenneen polion aikana, eikä seurantatutkimuksissa ilmennyt turvallisuusongelmia. Tšekkoslovakiassa 140 000 lapselle annettiin OPV-rokotetta, ja myöhemmissä tutkimuksissa kävi ilmi, että virus levisi immunisoimattomiin kontakteihin, mutta ei aiheuttanut tautia.
Periaatteessa tärkeimmät luvut tulivat OPV:n kokeiluista Neuvostoliitossa. Sabin oli syntynyt Venäjällä ja hänellä oli läheiset yhteydet neuvostoliittolaisiin virologeihin, mukaan lukien Moskovan poliomyeliittitutkimuslaitoksen johtaja Mihail Tšumakov. Chumakov ei ollut tyytyväinen kotimaassaan tehtyjen IPV-kokeiden tuloksiin ja pyysi Sabinia lähettämään hänelle OPV:tä testattavaksi. Vuoden 1959 loppuun mennessä lähes 15 000 000 ihmiselle oli annettu OPV:tä eri puolilla Neuvostoliittoa ilman ilmeisiä sivuvaikutuksia. Dorothy Horstmann, tunnettu virologi Yalen yliopistosta, lähetettiin Neuvostoliittoon arvioimaan kokeiden tuloksia. Horstmann kirjoittaa:
Oli selvää, että kokeet oli suoritettu huolellisesti, ja tuloksia seurattiin huolellisesti laboratoriossa ja kentällä. Vuoden 1960 puoliväliin mennessä noin 100 miljoonaa ihmistä Neuvostoliitossa, Tšekkoslovakiassa ja Itä-Saksassa oli saanut Sabin-kantoja. Erittäin tärkeää oli osoittaa, että rokote oli turvallinen, ei ainoastaan vastaanottajille, vaan myös niille suurille määrille rokottamattomia alttiita henkilöitä, joiden oli täytynyt altistua rokotekontakteina.
Neuvostoliitossa tehdyistä kokeista saadut tulokset vakuuttivat virkamiehet USA:ssa ja muissa maissa tekemään kliinisiä kokeita OPV:stä. Japanissa, Israelissa, Chilessä ja muissa maissa OPV osoittautui erittäin tehokkaaksi poliomyeliittiepidemioiden lopettamisessa. Näiden tulosten perusteella kaikki kolme Sabinin OPV-kantaa hyväksyttiin käytettäväksi Yhdysvalloissa, ja vuosina 1961-62 ne korvasivat IPV:n poliomyeliitin rutiinirokotuksissa.
Heti kun OPV:tä ryhdyttiin käyttämään joukkoimmunisoinneissa Yhdysvalloissa, kuvailtiin tapauksia, joissa rokotteeseen liittyi halvaus. Aluksi Sabin tuomitsi nämä havainnot väittäen, että halvausten ajallinen yhteys rokotteen antamiseen ei ollut riittävä syyllistämään OPV:tä. Hän esitti, että havaitut halvaukset johtuivat villityyppisistä viruksista, ei hänen rokotekannoistaan.
Rokotteisiin liittyvien halvausten ymmärtämisessä tapahtui läpimurto 1980-luvun alussa, kun äskettäin kehitetyillä DNA:n sekvensointimenetelmillä määritettiin Sabinin tyypin 3 rokotteen, sen neuroviruksen, josta rokote oli johdettu, ja lapsesta, joka oli saanut halvauksen OPV:n antamisen jälkeen, eristetyn viruksen nukleotidisekvenssit. Tuloksissa lueteltiin ensimmäistä kertaa mutaatiot, jotka erottavat Sabin-rokotteen sen neurovirulentista emoviruksesta. Vielä tärkeämpää oli se, että rokotteeseen liittyvän isolaatin genomisekvenssi osoitti, että se oli peräisin Sabinin rokotteesta eikä ollut villityyppinen poliovirus.
Ymmärrämme nyt, että jokainen OPV:n vastaanottaja erittää muutaman päivän kuluessa viruksia, jotka ovat neurovirulentimpia kuin rokotekannat. Tämä evoluutio johtuu siitä, että OPV-kantojen lisääntyessä ihmisen suolistossa viruksen genomissa tapahtuu mutaatioita ja rekombinaatiota, jotka poistavat heikentävät mutaatiot, jotka Sabin niin huolellisesti valitsi kuljettamalla ne eri isännille.
Vuosina 1961-1989 Yhdysvalloissa esiintyi keskimäärin 9 tapausta (vaihteluväli 1-25 tapausta) rokotteen aiheuttamaa paralyyttistä poliomyeliittiä (VAPP) rokotteen saajissa tai heidän kontakteissaan eli 1 VAPP-tapaus 2,9 miljoonaa jaettua OPV-annosta kohti (kuvattu). Tämän vakavan sivuvaikutuksen vuoksi Institute of Medicine, Centers for Disease Control and Prevention ja Advisory Committee on Immunization Practices arvioivat OPV:n käyttöä useita kertoja. Joka kerta päätettiin, että OPV:n käyttöön liittyvät riskit oikeuttivat VAPP-tapaukset. Uskottiin, että siirtyminen IPV:hen johtaisi poliomyeliitin puhkeamiseen, koska: Kun WHO aloitti polioviruksen hävittämisaloitteensa vuonna 1988, polioviruksen maahantuonnin riski Yhdysvaltoihin väheni hitaasti, kunnes OPV:n rutiinikäyttöä oli hyvin vaikea perustella. Vuonna 1996 rokotuskäytäntöjä käsittelevä neuvoa-antava komitea (Advisory Committee on Immunization Practices) päätti, että Yhdysvalloissa siirrytään käyttämään IPV:tä, ja vuoteen 2000 mennessä IPV oli korvannut OPV:n poliomyeliitin rutiininomaisessa ehkäisyssä. Tämän seurauksena VAPP on poistettu Yhdysvalloista.
OPV:tä käytetään edelleen WHO:n poliovirusten hävittämisohjelman joukkoimmunisointikampanjoissa, koska se on tehokas luonnonvaraisten poliovirusten hävittämisessä ja sitä on helppo antaa. Tästä seuraa, että immunisoidut lapset erittävät neurovirulentteja rokotteesta peräisin olevia polioviruksia (VDPV). Nämä VDPV:t ovat aiheuttaneet poliomyeliitin puhkeamisia alueilla, joilla rokotuskattavuus on laskenut. Koska VDPV:t muodostavat uhan hävittämiskampanjalle, WHO on suositellut maailmanlaajuista siirtymistä IPV:hen. Kun OPV:n käyttö on lopetettu, ympäristön huolellista seurantaa on jatkettava sen varmistamiseksi, että VDPV:tä ei enää esiinny ennen kuin rokottaminen lopetetaan, mikä on tavoite poliomyeliitin hävittämisen jälkeen.
Polioviruksen neurovirulenssia tutkivana virologina olen seurannut rokotetarinaa siitä lähtien, kun tulin alalle vuonna 1979. En ole koskaan ymmärtänyt, miksi Neuvostoliitossa tehdyissä valtavissa OPV-kokeissa ei havaittu yhtään VAPP-tapausta. Jos näissä kokeissa olisi havaittu VAPP:tä, OPV:tä ei ehkä olisi hyväksytty Yhdysvalloissa. OPV:n maailmanlaajuinen käyttö on johtanut paralyyttisen poliomyeliitin lähes maailmanlaajuiseen hävittämiseen. Olisiko IPV:n yksinomaisella käytöllä päästy samaan pisteeseen ilman valitettavia rokotteen aiheuttamia halvaustapauksia? En ole varma, saammeko koskaan tietää vastausta.
Päivitys: Vielä vuonna 1997 isorokon hävittämisen arkkitehti DA Henderson väitti, että kehittyneiden maiden ei pitäisi käyttää IPV:tä, koska se ”merkitsee sitä, että on hyväksyttävä huomattavat rangaistukset ja samalla vähennettävä, mutta ei poistettava, jo nyt erittäin pientä riskiä, että rokotteesta aiheutuu paralyyttinen paralyyttinen sairastuminen”.