Free Press

Ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID-lääkkeiden) käyttöön liittyvien ylemmän ruoansulatuskanavan sairauksien hoitaminen aiheuttaa edelleen suuria ongelmia lääkäreille. Antavatko Hawkeyn ym. ja Yeomansin ym. hiljattain tekemät tutkimukset lopullisia suosituksia?

Ensimmäisessä, 935 potilaalla tehdyssä tutkimuksessa verrattiin omepratsolia 20 tai 40 mg vuorokaudessa misoprostoliin 200 mcg neljä kertaa vuorokaudessa kahdeksan viikon ajan, kun kyseessä oli NSAID-lääkkeiden käyttäjillä endoskooppisesti havaittujen maha- tai pohjukaissuolihaavojen tai -eroosioiden paraneminen. 732:ta onnistunutta potilasta satunnaistettiin uudelleen paranemisen jälkeen omepratsoli 20 mg:n tai misoprostolin 20 mg:n annokselle tai misoprostolin 200 mcg:n annokselle vuorokaudessa tai lumelääkkeelle kuuden kuukauden ajan. Kokonaisparanemisprosentit olivat hoitotarkoituksessa: omepratsoli 20 mg 75 %, 40 mg 75 % ja misoprostoli 71 % (luottamusväliä (CI) ei ole annettu, erot eivät ole merkittäviä). Ylläpitovaiheessa omepratsolia saaneilla oli huomattavasti parempi tilanne kuin misoprostolia tai lumelääkettä saaneilla (61 %, 48 % ja 27 %). Haittavaikutukset olivat yleisempiä paranemisvaiheessa misoprostolilla, lähinnä ripulin, vatsakivun ja ilmavaivojen vuoksi, ja 16,9 % keskeytti hoidon, kun taas omepratsolihoidon keskeytti 9,9 % ja 10,6 %.

Toisessa tutkimuksessa 541 samanlaista potilasta sai myös omepratsolia 20 tai 40 mg päivittäin tai ranitidiinia 150 mg kahdesti päivässä saman ajan, ja 432 hoidossa menestynyttä sai satunnaisesti uudelleen omepratsolia 20 mg päivittäin tai ranitidiinia 150 mg päivittäin 6 kuukauden ajan. Paranemisprosentit olivat: omepratsoli 20 mg 80 %, 40 mg 79 % ja ranitidiini 63 % (p<0,001 molemmissa vertailuissa ranitidiinin kanssa, CI:tä ei annettu). Kaikki hoidot olivat yleisesti ottaen hyvin siedettyjä. Useita seikkoja on tarkasteltava, ennen kuin voidaan päättää, antavatko tutkimukset selkeitä ohjeita kliinikoille: (a) Oliko tutkimusasetelma vankka? (b) Ovatko havaitut erot todennäköisesti todellisia? (c) Voidaanko päätelmät yleistää? Molemmat tutkimukset olivat kaksoissokkotutkimuksia ja satunnaistettuja. Kirjoittajat eivät kuvaile menetelmiä yksityiskohtaisesti, ja meidän on oletettava, että kyseessä oli kaksoistutkimus, ja ensimmäisessä tutkimuksessa se saattoi olla jopa kolmoistutkimus, koska 20 mg:n ja 40 mg:n omepratsolivalmisteet eroavat toisistaan. Kohdalla voi olla merkitystä, koska mitä enemmän hoitoja annetaan ja mitä useammin, sitä suurempi todennäköisyys on, että potilaat jättävät hoitoja väliin. Hoitojen noudattamatta jättämisprosentteja ei ole annettu, ja meidän on oletettava, että ne eivät olleet valikoivia. On myös mahdollista, että jos jollakin hoidolla on erityisiä haittavaikutuksia, kuten misoprostolin käyttöön liittyvä ripuli ja vatsakipu, tutkijoilla on mahdollisuus arvata käytettyjen hoitojen todellinen luonne. Endoskopiat olisi ehkä pitänyt tehdä henkilöille, jotka eivät ole vastuussa hoidon valvonnasta. Misoprostolin ja omepratsolin kokonaisero paranemisen onnistumisessa on marginaalinen, ja se voisi olla sopusoinnussa jommankumman vähäisen paremmuuden kanssa; luottamusvälit antaisivat lukijalle mahdollisuuden arvioida, mikä tämä vaihtelu voisi olla. Alaryhmäanalyysit eivät ole yhtä luotettavia, ja on epävarmaa, paranevatko eroosiot todella paremmin misoprostolilla tai mahahaavat omepratsolilla, kuten on esitetty. Muut tiedot viittaavat siihen, että omepratsoli saattaa tehota hyvin mahahaavojen hoidossa verrattuna H2-antagonisteihin1 , mutta siitä ei ole kyse tässä yhteydessä. Yksi ongelma, jota ei esiinny, on tulosten vääristyminen keskeyttämisten vuoksi, sillä niiden osuus on kiitettävän alhainen. Ylläpitoa koskevat tiedot osoittavat selvästi, että mikään hoito ei johda huonompaan lopputulokseen kuin ylläpitohoito misoprostolilla, joka vaikutti omepratsolia tehottomammalta. Omepratsoli vaikutti myös paremmalta kuin ranitidiini. Tulkinnassa on otettava huomioon lääkkeen annostus. Paranemisvaiheissa omepratsolia käytettiin suurina ja vakioannoksina ja misoprostolia ja ranitidiinia vakioannoksina. Saattaa olla, että ruoansulatuskanavan intoleranssi rajoittaisi tai estäisi misoprostolin annoksen nostamisen, mutta on perusteltua kysyä, olisiko järkevä vertailu ollut omepratsolin 40 mg:n päivittäinen annos ja ranitidiinin 300 mg kahdesti päivässä. Sama koskee ylläpitovertailuja, joissa omepratsolia annettiin paranemisvaiheessa käytetyllä vakioannoksella, kun taas ranitidiinin annos puolitettiin ja misoprostolin annosta pienennettiin kolmella neljäsosalla. Noppa näyttää ladatulta.

Yleistettävyys – Tulokset koskevat tiukasti kyseisiä tulehduskipulääkkeitä käyttäviä potilaita, jotka olivat valmiita endoskopoitaviksi. Kirjoittajat huomauttavat, että lähes puolella potilaista oli kohtalaisia tai vaikeita oireita. Tulehduskipulääkkeiden haittavaikutusten ylempään suolistoon on osoitettu vaihtelevan suuresti lääkkeen mukaan. Samoin on uskottavaa, että nämä haittavaikutukset ovat epätodennäköisempiä esimerkiksi pienellä ibuprofeeniannoksella kuin suurella indometasiiniannoksella tai piroksikaamilla. Naprokseeni ja diklofenaakki olivat yleisesti käytettyjä tulehduskipulääkkeitä molemmissa tutkimuksissa ja indometasiini ja ketoprofeeni kumpikin yhdessä niistä. Tämä saattaa kuitenkin heijastaa sitä, että lääkärit suosivat tavallisesti näitä lääkkeitä. Naprokseeni ja indometasiini ovat sijoittuneet ruoansulatuskanavan toksisuuden ranking-taulukoiden keski- tai yläpäähän, diklofenaakki alapäähän ja ketoprofeeni epävarmempaan sijoitukseen.2,3

Johtopäätökset – Nämä ovat laajoja, hyvin toteutettuja tutkimuksia. Kirjoittajat ehdottavat, että tuloksia sovelletaan parhaiten iän, anamneesin (oletettavasti haavauman), tulehduskipulääkkeen tyypin ja annoksen sekä antikoagulanttien ja kortikosteroidien käytön riskitekijöiden suhteen. Valitettavasti tutkimuksista ei anneta tietoja näiden näkemysten tueksi. Olisi vaikuttanut mahdolliselta esimerkiksi ottaa NSAID-annos huomioon tuloksissa. Kirjoittajat huomauttavat aivan oikein, että oireet ovat huono opas, mutta mitä kliinikko voi tehdä? Ilmeiset vaihtoehdot ovat hoitaa kaikkia NSAID-lääkkeitä käyttäviä, vaikkapa yli 60-vuotiaita, hoitaa valikoivasti ja tähystää endoskoopin ottajat ja päättää sitten. Ensimmäisessä vaihtoehdossa hoidetaan huomattava määrä ihmisiä, jotka eivät sitä tarvitse, ja siitä aiheutuu huomattavia kustannuksia. (Jos Yhdistyneessä kuningaskunnassa annetaan vuosittain 25 miljoonaa reseptiä tulehduskipulääkkeistä, lisähoidon kustannukset ilman hyötyjen huomioon ottamista ovat noin 500 miljoonaa puntaa vuodessa). Kolmas hoitomuoto merkitsee valtavaa endoskooppista työmäärää. Jos yli 60-vuotiaiden ja sitä vanhempien 10 miljoonan henkilön joukossa on tällä hetkellä noin 1,5 miljoonaa lääkkeen käyttäjää, gastroenterologit voisivat löytää vähintäänkin vuoden endoskooppisen työmäärän. Käytännöllinen vastaus voi olla valikoiva hoito. Valikoituja voisivat olla ne, joilla on aiempia haavaumia, kortikosteroideja käyttävät ja ne, joilla on merkittäviä oireita (ja joille tehdään endoskopia). Yleisten periaatteiden mukaan antikoagulantteja ja tulehduskipulääkkeitä samanaikaisesti käyttäviä pitäisi olla hyvin vähän. Suuria annoksia tulehduskipulääkkeitä saavat potilaat, erityisesti ne, jotka ovat lähellä myrkyllisyysluokan kärkeä, saattavat ansaita ennaltaehkäisyn. Yhdistyneen kuningaskunnan lääketurvallisuuskomitean (Committee on Safety of Medicines of the UK) yli 10 vuotta sitten antama neuvo4 vaikuttaa edelleen hyvältä: ensin on käytettävä yksinkertaisia kipulääkkeitä ja sitten pieniä annoksia vähiten myrkyllistä tulehduskipulääkettä (ibuprofeenia). Aika näyttää, tekeekö COX-selektiivisyys neuvon tarpeettomaksi.