DISCUSSION
Ensimmäisen 46,XX-urospuolisen DSD-potilaan raportoivat vuonna 1964 de la Chapelle et al (3). Vaikka 46,XX-urospuolinen DSD on usein sporadinen (4), on raportoitu myös perinnöllisiä tapauksia (5). Tätä tapausta pidettiin sporadisena, koska hänellä ei ollut sukurasitusta.
46,XX-urospuolisten DSD:n etiologiaksi on ehdotettu ainakin kolmea mekanismia: (i) Y-kromosomin translokaatio, joka sisältää SRY-geenin X-kromosomissa tai autosomaalisissa kromosomeissa, (ii) X-kromosomiin sidoksissa oleva mutaatio/overexpressio geeneissä, jotka aiheuttavat kivesten erilaistumista, tai mutaatio/overexpressio autosomaalisissa geeneissä SRY-negatiivisilla XX-urospuolisilla urospuolisilla miehillä (iii) salainen Y-mosaiikki, joka esiintyy vain sukurauhasen sukurauhasissa (1).
46,XX-urospuoliset potilaat voidaan luokitella kahteen ryhmään SRY-geenin läsnäolon (90 % tapauksista) tai puuttumisen (10 % tapauksista) mukaan (1,6). Y-kromosomin translokaatio, joka sisältää SRY-lokuksen X-kromosomissa ja joka johtuu rekombinaatiosta isän meioosin aikana, voidaan helposti osoittaa molekyylianalyyseillä (FISH ja PCR) 90 prosentissa 46,XX-urospuolisista DSD-tapauksista (4,7,8,9). Tässä tapauksessa X-kromosomin lyhyeen haaraan translokoituneen SRY-lokuksen osoittaminen FISH-menetelmällä tukee näkemystä, jonka mukaan SRY on tärkeä tekijä miesten erilaistumisessa. Ulkoisten sukupuolielinten ulkonäkö ja maskuliinistuminen ovat yleensä normaalit 46,XX SRY-positiivisilla miehillä (2).
Ennen murrosikää ei ole muita kliinisiä merkkejä kuin laskeutumaton kives, ja siksi 46,XX SRY-positiiviset miehet diagnosoidaan yleensä myöhäisnuoruudessa tai aikuisuudessa kromosomianalyysien avulla, jotka tehdään lapsettomuuden ja/tai pienen kiveksen vuoksi (10). Tässä tapauksessa ulkoiset sukupuolielimet olivat täysin urospuoliset, häpykarvat ja peniksen koko olivat normaalit. Kiveksen pieni koko oli esitietona.
46,XX SRY-negatiiviset miehet voidaan diagnosoida heti syntymän jälkeen ulkoisten sukupuolielinten puutteellisen virilisaation vuoksi (2). Vaikka ulkoisten sukupuolielinten epätäydellinen virilisaatio on yleistä 46,XX SRY-negatiivisilla miehillä, myös täydellinen maskuliinistuminen ja ulkoisten sukupuolielinten normaali miehinen ulkonäkö voivat esiintyä (5). SOX9 toimii normaalisti kivesten erilaistumisessa yhdessä SRY:n kanssa, ja tämän geenin duplikaatio voi johtaa SRY-negatiivisen 46,XX-uroksen kehittymiseen. Viime aikoina on raportoitu SOX9-geenin duplikaatiosta ja triplikaatiosta sekä SOX3-geenin duplikaatiosta, jotka johtavat 46,XX SRY-negatiivisiin uroksiin (11,12,13). Lisäksi R-spondiini1:tä (RSPO1) koodaavat mutaatiot johtavat erittäin harvinaiseen kliiniseen oireyhtymään, jossa yhdistyvät SRY-negatiivinen XX-urospuolinen sukupuolenmuutos, palmoplantaarinen hyperkeratoosi ja alttius ihon levyepiteelisyöpään (14). Lisäksi on raportoitu, että Y-mosaikismi SRY-negatiivisissa tapauksissa voi olla myös toinen syy XX-urospuolisuuteen (15). Koska tässä tapauksessa todettiin SRY-positiivisuus, lisäanalyysejä SOX9-, SOX3- ja RSPO1-geenien tai Y-mosaikismin varalta ei suoritettu.
Mikäli 46,XX-urospuolisten DSD-tapausten testosteronipitoisuudet ovat normaalit murrosiässä, testosteronisynteesi on heikentynyt aikuisiässä. Gonadotropiinitasot ylittävät normaalit rajat murrosiän puolivälissä, mikä johtaa hypergonadotrooppiseen hypogonadismiin, joka on tyypillinen laboratoriolöydös aikuisiässä (2,16). Kivesten tilavuus on näissä tapauksissa yleensä alle 5 ml. Vaikka kivesten morfologia on normaali pikkulapsuudessa, siemennesteen tubulusten hyalinisoituminen varhaislapsuudessa aiheuttaa spermatogonioiden häviämisen (7,16). Ergun-Longmire ja muut (2) raportoivat iänmukaiset gonadotropiini- ja testosteronipitoisuudet neljällä esipuberteetti-ikäisellä XX-miehellä minipuberteettivaiheessa (2). Tämän tapauksen normaali virilisaatio ja testosteronitaso murrosiässä ovat johdonmukaisia aiempien raporttien kanssa ja viittaavat siihen, että tällaisilla tapauksilla on riittävä sukurauhasen toiminta murrosiän aloittamiseksi. Testosteronikorvausta olisi annettava niille tapauksille, joilla on kliinisiä ja/tai laboratorio-oireita androgeenin puutteesta murrosiässä. Koska fysiologinen suuntautuminen on tärkeää sosiaalisten ja seksuaalisten ongelmien ehkäisemiseksi, kirurgista korjausta suositellaan mahdollisimman pian tapauksissa, joissa on ulkoisen sukupuolielimen poikkeavuus (1). Tässä tapauksessa testosteronikorvaushoito aloitettiin hypergonadotrooppisen hypogonadismin hoidoksi.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että 46,XX-urospuolista DSD:tä on harkittava myös niiden tapausten erotusdiagnostiikassa, joiden kivesten tilavuus ei lisäänny murrosiässä ja/tai joilla on monitulkintaisia genitaaleja varhaislapsuudessa.