DISCUSIÓN
El primer paciente con DSD masculino 46,XX fue reportado en 1964 por de la Chapelle et al (3). Aunque la DSD masculina 46,XX es frecuentemente esporádica (4), también se han descrito casos familiares (5). El presente caso se consideró esporádico ya que no tenía antecedentes familiares.
Se han sugerido al menos tres mecanismos para la etiología del DSD masculino 46,XX: (i) Translocación del cromosoma Y incluyendo el gen SRY en el cromosoma X o en los cromosomas autosómicos, (ii) mutación/sobreexpresión ligada al X en los genes que causan la diferenciación testicular o mutación/sobreexpresión en los genes autosómicos en los varones XX negativos para SRY, y (iii) mosaicismo Y secreto encontrado sólo en las gónadas (1).
Los pacientes varones 46,XX pueden clasificarse en dos grupos según la presencia (90% de los casos) o la ausencia (10% de los casos) del gen SRY (1,6). La translocación del cromosoma Y que incluye el locus SRY en el cromosoma X, que se produce debido a la recombinación durante la meiosis paterna, puede demostrarse fácilmente mediante análisis moleculares (FISH y PCR) en el 90% de los casos de DSD masculinos 46,XX (4,7,8,9). En el presente caso, la demostración del locus SRY translocado en el brazo corto del cromosoma X mediante el método FISH apoya la opinión de que SRY es un factor importante para la diferenciación masculina. El aspecto de los genitales externos y la masculinización suelen ser normales en los varones con SRY 46,XX (2).
Antes de la pubertad no hay ningún signo clínico, excepto la no descendencia testicular, por lo que los varones 46,XX SRY-positivos suelen diagnosticarse al final de la adolescencia o en la edad adulta mediante análisis cromosómicos realizados por infertilidad y/o testículos pequeños (10). En el presente caso, los genitales externos eran completamente masculinos, el vello púbico y el tamaño del pene eran normales. El tamaño pequeño de los testículos fue la queja de presentación.
46,XX Los varones SRY-negativos pueden ser diagnosticados justo después del nacimiento debido a una virilización inadecuada de los órganos genitales externos (2). Aunque la virilización incompleta de los genitales externos es frecuente en los varones con SRY 46,XX negativo, también puede observarse una masculinización completa y una apariencia masculina normal de los genitales externos (5). SOX9 funciona normalmente en la diferenciación testicular junto con SRY, y la duplicación de este gen puede conducir al desarrollo de varones 46,XX negativos a SRY. Recientemente, se ha informado de la duplicación y triplicación de SOX9 y de la duplicación del gen SOX3 que da lugar a varones 46,XX SRY-negativos (11,12,13). Además, las mutaciones en la codificación de R-espondina1 (RSPO1) conducen a un síndrome clínico extremadamente raro que combina la inversión del sexo masculino SRY-negativo XX con hiperqueratosis palmoplantar, y una predisposición al carcinoma de células escamosas de la piel (14). Además, se ha informado de que el mosaicismo Y en los casos SRY-negativos también puede ser otra causa del desarrollo masculino XX (15). Dado que en el presente caso se encontró positividad para SRY, no se realizaron más análisis para los genes SOX9, SOX3 y RSPO1 ni para el mosaicismo Y.
Aunque los niveles de testosterona de los casos de DSD masculinos 46,XX son normales en la pubertad, la síntesis de testosterona está alterada en la edad adulta. Los niveles de gonadotropina superan los límites normales en la mitad de la pubertad, dando lugar a un hipogonadismo hipergonadotrópico, que es un hallazgo de laboratorio típico en la edad adulta (2,16). Los volúmenes testiculares suelen ser inferiores a 5 mL en estos casos. Aunque la morfología testicular es normal en la infancia, la hialinización de los túbulos seminíferos en la primera infancia provoca la pérdida de espermatogonias (7,16). Ergun-Longmire et al (2) informaron de niveles de gonadotropina y testosterona adecuados a la edad en 4 casos de varones XX prepúberes en el período de la minipubertad (2). La virilización normal y el nivel de testosterona del presente caso en la pubertad son coherentes con los informes anteriores y sugieren que estos casos tienen una función gonadal adecuada para iniciar la pubertad. El reemplazo de testosterona debe darse a los casos que tienen signos clínicos y/o de laboratorio de deficiencia de andrógenos en la pubertad. Dado que la orientación fisiológica es importante para evitar problemas sociales y sexuales, se recomienda la reparación quirúrgica lo antes posible en los casos con anomalía genital externa (1). En el presente caso, se inició el reemplazo de testosterona para el tratamiento del hipogonadismo hipergonadotrópico.
En conclusión, el DSD masculino 46,XX debe considerarse también en el diagnóstico diferencial de los casos cuyos volúmenes testiculares no aumentan en la pubertad y/o que presentan genitales ambiguos en la primera infancia.