DISCUSSIONE
Il primo paziente maschio 46,XX DSD è stato riportato nel 1964 da de la Chapelle et al (3). Sebbene la DSD maschile 46,XX sia spesso sporadica (4), sono stati riportati anche casi familiari (5). Il presente caso è stato considerato sporadico poiché non aveva una storia familiare.
Almeno tre meccanismi sono stati suggeriti per l’eziologia del DSD maschile 46,XX: (i) Traslocazione del cromosoma Y incluso il gene SRY sul cromosoma X o sui cromosomi autosomici, (ii) mutazione/sovraespressione legata all’X nei geni che causano la differenziazione del testicolo o mutazione/sovraespressione nei geni autosomici nei maschi XX negativi SRY, e (iii) mosaicismo Y segreto trovato solo nelle gonadi (1).
I pazienti maschi 46,XX possono essere classificati in due gruppi secondo la presenza (90% dei casi) o l’assenza (10% dei casi) del gene SRY (1,6). La traslocazione del cromosoma Y che include il locus SRY sul cromosoma X, che si verifica a causa della ricombinazione durante la meiosi paterna, può essere facilmente dimostrata tramite analisi molecolari (FISH e PCR) nel 90% dei casi di DSD maschile 46,XX (4,7,8,9). Nel presente caso, la dimostrazione del locus SRY traslocato sul braccio corto del cromosoma X tramite il metodo FISH supporta l’opinione che SRY è un fattore importante per la differenziazione maschile. L’aspetto dei genitali esterni e la mascolinizzazione sono solitamente normali nei maschi 46,XX SRY-positivi (2).
Prima della pubertà non c’è nessun segno clinico eccetto il testicolo non disceso e quindi i maschi 46,XX SRY-positivi sono di solito diagnosticati nella tarda adolescenza o in età adulta attraverso analisi cromosomiche eseguite per infertilità e/o testicolo piccolo (10). Nel presente caso, i genitali esterni erano completamente maschili, i peli pubici e le dimensioni del pene erano normali.
46,XX SRY-negativi possono essere diagnosticati subito dopo la nascita a causa di un’inadeguata virilizzazione degli organi genitali esterni (2). Anche se la virilizzazione incompleta dei genitali esterni è comune nei maschi 46,XX SRY-negativi, si può anche vedere una completa mascolinizzazione e un normale aspetto maschile dei genitali esterni (5). SOX9 funziona normalmente nella differenziazione del testicolo insieme a SRY, e la duplicazione di questo gene può portare allo sviluppo del maschio 46,XX SRY-negativo. Recentemente, la duplicazione e la triplicazione di SOX9 e la duplicazione del gene SOX3 che porta a maschi 46,XX SRY-negativi sono stati riportati (11,12,13). Inoltre, mutazioni nella codifica di R-spondin1 (RSPO1) portano ad una sindrome clinica estremamente rara che combina l’inversione del sesso maschile SRY-negativo XX con ipercheratosi palmoplantare e una predisposizione al carcinoma a cellule squamose della pelle (14). Inoltre, è stato riportato che il mosaicismo Y nei casi SRY-negativi può anche essere un’altra causa di sviluppo maschile XX (15). Dal momento che il presente caso è stato trovato per avere la positività SRY, ulteriori analisi per i geni SOX9, SOX3 e RSPO1 o per il mosaicismo Y non sono stati eseguiti.
Mentre i livelli di testosterone dei casi di DSD maschile 46,XX sono normali alla pubertà, la sintesi del testosterone è alterata in età adulta. I livelli di gonadotropina superano i limiti normali a metà pubertà con conseguente ipogonadismo ipergonadotropo, che è un tipico risultato di laboratorio in età adulta (2,16). Il volume testicolare è solitamente inferiore a 5 mL in questi casi. Mentre la morfologia del testicolo è normale nell’infanzia, l’ialinizzazione dei tubuli seminiferi nella prima infanzia causa la perdita di spermatogoni (7,16). Ergun-Longmire et al (2) hanno riportato livelli di gonadotropina e testosterone adeguati all’età in 4 casi di maschi XX prepuberi nel periodo della mini-pubertà (2). La normale virilizzazione e il livello di testosterone del presente caso nella pubertà sono coerenti con i rapporti precedenti e suggeriscono che tali casi hanno un’adeguata funzione delle gonadi in modo da iniziare la pubertà. La sostituzione del testosterone dovrebbe essere data ai casi che hanno segni clinici e/o di laboratorio di carenza di androgeni nella pubertà. Dato che l’orientamento fisiologico è importante per precludere problemi sociali e sessuali, la riparazione chirurgica è raccomandata il più presto possibile nei casi con anomalia genitale esterna (1). Nel presente caso, la sostituzione del testosterone è stata iniziata per il trattamento dell’ipogonadismo ipergonadotropo.
In conclusione, il DSD maschile 46,XX dovrebbe essere considerato anche nella diagnosi differenziale dei casi il cui volume testicolare non aumenta nella pubertà e/o che presentano genitali ambigui nella prima infanzia.