Free Press

NEUROTRANSMITTERIRESEPTORIT JA -KULJETTAJAT SKITSOFRENIASSA

Merkittävä osa postmortem CNS-kudosta käyttävistä tutkimuksista on suunnattu ymmärtämään välittäjäaineiden reseptoreiden ja siirtäjien roolia skitsofrenian patologiassa. Tämä johtuu siitä, että näitä paikkoja voidaan manipuloida terapeuttisilla aineilla, ja monissa tapauksissa ne ovat sellaisten lääkkeiden vaikutuskohteita, joilla on todistetusti antipsykoottista vaikutusta.1 Lisäksi pääasiassa neurofarmakologiset havainnot, joissa on käytetty välittäjäainereseptoreihin ja -kuljettajiin kohdistuvia lääkeaineita, ovat tukeneet skitsofrenian patologiaa koskevien hypoteesien muotoilua.2 Näiden hypoteesien mukaan dopaminerginen, serotonerginen, kolinerginen, glutamaterginen tai gamma-aminovoihappo (GABA)erginen järjestelmä on ollut osallisena skitsofrenian patologiassa.

Tutkimukset dopaminergisistä järjestelmistä

Havainnot siitä, että psykoosilääkkeet ovat dopamiini-D2-reseptoriantagonisteja ja että dopamiinireseptoriagonistit voivat aiheuttaa tai pahentaa psykooseja, ovat tukeneet pitkään vallalla ollutta skitsofrenian dopamiinihypoteesia.2 Tässä hypoteesissa ehdotetaan, että ylitoimivat dopaminergiset radat keskushermostossa ovat keskeisessä asemassa sairauden patologiassa. Viimeaikaisessa dopaminergisiä järjestelmiä koskevassa tutkimuksessa, jossa on käytetty post mortem -kudosta, on keskitytty pääasiassa eri dopamiinireseptorien mRNA-tasoihin skitsofreniaa sairastavien henkilöiden aivokuorella. Niinpä eräässä tutkimuksessa raportoitiin dopamiinin D2pitemmän reseptorin mRNA:n lisääntymisestä skitsofreniaa sairastavien henkilöiden otsalohkossa.3 Tämä havainto sekä raportti dopamiinin D4-reseptorin mRNA:n lisääntymisestä skitsofreniaa sairastavien henkilöiden aivokuoressa, mutta ei kaudaatissa,4 viittaavat siihen, että sairauteen saattaa liittyä aivokuoren dopamiinireseptorien ilmentymisessä esiintyviä poikkeavuuksia. Valitettavasti dopamiini D4- ja D2pitkempien reseptorien spesifisten radioligandien puuttuessa ei ole mahdollista määrittää, ovatko nämä ekspressiotason muutokset johtaneet muutoksiin reseptoriproteiinissa skitsofreniaa sairastavien henkilöiden aivokuoressa. Tämä on tärkeää, koska skitsofreniaa sairastavien henkilöiden otsalohkossa ei näytä tapahtuneen muutoksia globaalien dopamiini D2:n kaltaisten tai dopamiini D1:n kaltaisten reseptorien tiheydessä5 .

Serotonergisiä järjestelmiä koskevat tutkimukset

Yhä useammat ovat hyväksyneet sen, että antipsykoottiset lääkkeet, jotka sitoutuvat sekä dopamiini D2:n kaltaiseen reseptoriperheeseen että serotoniini (5HT)2A-reseptoriin, ovat parantaneet kliinisiä hoitotuloksia.6 Tämä on merkinnyt sitä, että yhä enemmän huomiota on alettu kiinnittää skitsofreniaa sairastavilta henkilöiltä saadun post mortem -koepalan serotonergisten markkereiden tilaan. Skitsofreniassa aivokuoren 5HT2A-reseptorien tiheyden vähenemisestä on nyt useita raportteja (ks. katsaus Dean7), ja tämä muutos ei ole osa yleistä muutosta serotonergisissä merkkiaineissa skitsofreniaa sairastavien henkilöiden otsalohkon aivokuorella.8 Yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että skitsofreniassa tapahtuva aivokuoren 5HT2A-reseptorien väheneminen liittyy ainakin osittain ennemminkin sairauden patologiaan kuin elinaikaisen lääkehoidon vaikutukseen. Näihin todisteisiin kuuluu se, että samoilla psykoosilääkkeillä hoidettujen ihmisten ja rottien aivokuoren 5HT2A-reseptorien muutokset eivät mene naimisiin,9 että 5HT2A-reseptorien mRNA-tasot pienenevät vain niiden henkilöiden prefrontaalisella aivokuorella, joita ei ole hoidettu antipsykoottisilla lääkkeillä kuuteen kuukauteen ennen kuolemaa10 , ja että kuorikerroksen 5HT2A-reseptorit pysyvät muuttumattomina potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö ja joita on hoidettu antibioottisilla lääkkeillä kuolemaan asti.11 . Johtopäätöstä siitä, että kaikki skitsofreniaa sairastavien henkilöiden kuolemanjälkeisessä kudoksessa havaitut muutokset 5HT2A-reseptoreissa liittyvät sairauden patologiaan, on kuitenkin lievennettävä sillä havainnolla, että planum temporalessa 5HT2A-reseptorien tiheyden monimutkaiset muutokset näyttävät johtuvan sekä patologisista että antipsykoottisten lääkkeiden vaikutuksista.12 .

Ennustettaisiin, että jos 5HT2A-reseptori olisi keskeinen skitsofrenian patologiassa, 5HT2A-reseptorin geenin tietyn mutaation ja sairauden välillä olisi yhteys. Useissa tutkimuksissa, joissa on käytetty perifeerisestä kudoksesta peräisin olevaa DNA:ta, on saatu viitteitä siitä, että 5HT2A-reseptorigeenin mutaatiot ovat yhteydessä skitsofreniaan.13 Sen sijaan post mortem saadun kudoksen avulla tehdyissä tutkimuksissa ei ole pystytty osoittamaan yhteyttä 5HT2A-reseptorigeenin spesifisten mutaatioiden ja skitsofrenian tai reseptorin tiheyden välillä aivokuorella.14,15,15 Post mortem -kudoksesta saadut tiedot eivät siis tue väitettä, jonka mukaan 5HT2A-reseptorin mutaatiot liittyisivät skitsofreniaan tai muokkaisivat reseptorin määrää ihmisen aivokuoressa. Näin ollen tarvitaan lisätoimia sen mekanismin tunnistamiseksi, joka on vähentänyt aivokuoren 5HT2A-reseptorien tiheyttä skitsofreniassa.

Koliinergisiä järjestelmiä koskevat tutkimukset

Ymmärrys siitä, että poikkeavuudet keskushermoston toiminnoissa, joita kolinerginen järjestelmä moduloi, voivat aiheuttaa osan skitsofrenian oireista, on johtanut siihen, että ehdotetaan, että tässä järjestelmässä tapahtuvilla muutoksilla on oltava osuutta sairauden patologiassa.16 Viimeaikaisissa tutkimuksissa on keskitytty erityisesti reseptoreihin, joiden kautta asetyylikoliini voi vaikuttaa keskushermostossa ja jotka jaetaan kahteen laajaan ryhmään, nikotiinireseptoreihin ja muskariinireseptoreihin17 . Reseptorit voidaan rajata niiden kyvyn perusteella sitoa nikotiinia ja muskariinia, ja niillä on erilaiset vaikutustavat; nikotiinireseptorit ovat portoituja ionikanavia ja muskariinireseptorit G-proteiiniin kytkeytyneitä.

Seuraavia asioita, jotka vaikuttavat nikotiinireseptorien tutkimiseen kuolemanjälkeisessä kudoksessa, ovat se, että nikotiinin inhalaatio lisää nikotiinireseptoreiden pitoisuuksia,18 ja skitsofreniassa nikotiinin omatoiminen annostelu on lisääntynyt.19 Skitsofreniaa sairastavien henkilöiden hippokampuksessa, aivokuoressa ja kaudaatissa on kuitenkin todettu nikotiinireseptorien alentuneita tasoja18 , mikä näyttäisi siis olevan nikotiinin itseannostelusta riippumaton vaikutus. Eräässä toisessa caudatessa tehdyssä tutkimuksessa nikotiinireseptorien määrän raportoitiin vähentyneen skitsofreniassa, vaikka nikotiinireseptorien määrä oli lisääntynyt sellaisten kontrollihenkilöiden kudoksessa, joilla oli ollut tupakointihistoriaa.20 Eräässä tutkimuksessa raportoitiin, että nikotiinireseptorien määrä striatumissa oli korkeampi kuin koko kontrolliryhmän kudoksessa, ja että kyseisen ryhmän tupakointihistoriaan kuuluvien jäsenten kudos oli korkeampi kuin kontrolliryhmän kudoksessa.21 Tämän tutkimuksen tiedot voivat viitata siihen, että joko pitkäaikainen antipsykoottinen lääkehoito säätelee nikotiinireseptorien tasoja tai että skitsofreniaa sairastavien henkilöiden lisääntyneellä tupakoinnilla voi olla vaikutusta. Se, että nikotiinireseptorien määrä ei lisääntynyt rottien kudoksissa, joita oli hoidettu kuuden viikon ajan antipsykoottisella haloperidolilla, estäisi sitä, että tällaiset hoidot lisäisivät samoja reseptoreita ihmiskudoksessa.18 Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka nykyiset tiedot tukevat väitettä, jonka mukaan skitsofreniaa sairastavien henkilöiden keskushermostossa nikotiinireseptoreiden määrä on vähentynyt, havainnon patologinen merkitys on vielä selvitettävä. Tämä havainto antaisi kuitenkin lisää uskottavuutta ehdotukselle, jonka mukaan skitsofreniaa sairastavat henkilöt saattavat itse lääkitä itseään nikotiinilla lievittääkseen oireita, jotka johtuvat sairauteen liittyvistä poikkeavuuksista nikotiiniin liittyvissä reiteissä.

Yksi suurimmista esteistä ihmisen keskushermoston muskariinireseptoreiden tutkimiselle on ollut reseptorispesifisten radioligandien puute. Selektiivisten radioligandien ja syrjäyttävien aineiden käytön ansiosta on kuitenkin nyt mahdollista tutkia muskariinireseptorien yhdistelmien tiheyttä post mortem CNS-kudoksessa. Tätä lähestymistapaa käyttäen skitsofreniaa sairastavien henkilöiden caudate putamenissa22 ja hippokampuksessa23 on raportoitu muskariinisten1/4 (M1/4)-reseptorien vähenemistä. M1/4-reseptorien muutokseen caudaatissa ei liittynyt M1-reseptoria koodaavan mRNA:n muutosta samoilta luovuttajilta saaduissa kudoksissa24. Tämä voisi viitata siihen, että joko radioligandin sitoutumisen väheneminen johtui ainoastaan M4-reseptorin tiheyden muutoksesta tai siihen, että reseptoriproteiinin vähenemiseen ei liittynyt kyseisen reseptorin mRNA-tasojen muutosta.

Käyttämällä samankaltaista lähestymistapaa on myös raportoitu M2/4-reseptoreiden väheneminen caudate-putamenissa skitsofreniassa.25 Merkittävää on, että M2-reseptorin mRNA:ta ei ollut lainkaan tai sitä oli hyvin vähän niiden henkilöiden caudate-putamenissa, joita käytettiin M2/4-radioliganditutkimuksessa.24 Yksi johtopäätös, joka voidaan tehdä näistä tiedoista, on se, että ihmisen caudate-putamenissa ei ole M2-reseptoreita ja näin ollen radioligandin sitoutumisen väheneminen johtui yksinomaan M4-reseptorien vähenemisestä. Tämä ehdotus olisi yhdenmukainen yhden mahdollisen tuloksen kanssa, joka saatiin M1/4-reseptorien sitoutumista caudate-putamenissa koskevasta tutkimuksesta. Vaihtoehtoisesti M2-reseptoreita voisi olla innervoivissa neuroneissa (tästä syystä mRNA:n puuttuminen, koska mRNA:ta sisältäviä soluelimiä ei olisi caudate-putamenissa). Jos tämä osoittautuu todeksi, tämä olisi todiste sen väitteen tueksi, että M2-reseptorit toimivat autoreseptoreina caudate-putamenissa ja että joko M2- tai M4-reseptorit voisivat olla vähentyneet skitsofreniaa sairastavien henkilöiden caudate-putamenissa.

Glutamatergisia järjestelmiä koskevat tutkimukset

Glutamaattireseptorien ionikanavia salpaavan fenyklidiinin kyky indusoida tai pahentaa skitsofrenian kaltaisia psykooseja on ollut keskeisessä asemassa hypoteeseissa, joiden mukaan muuttunut glutamaterginen toiminta on osallisena skitsofrenian patologiassa.26 Tämä on johtanut laajaan glutamatergisten merkkiaineiden tutkimiseen skitsofreniapotilaiden kuolemanjälkeisessä CNS-kudoksessa. Glutamaattireseptoreita on kaksi suurta perhettä. Toinen perhe on ionotrooppisten glutamaattireseptorien ryhmä, johon kuuluvat N-metyyli-d-aspartaatti (NMDA), α-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo (AMPA) ja kainaattireseptorit. Kaikki nämä reseptorit koostuvat tiettyjen alayksiköiden27 yhdistelmästä, jotka yhdistyvät kalvossa muodostaen kationinjohtavuuskanavia. Toinen reseptoriperhe tunnetaan nimellä metabotrooppiset reseptorit, ja ne ovat G-proteiinikytkentäisiä reseptoreita28.

Metabotrooppisten glutamaattireseptorien radioligandien puuttuessa tutkimukset ovat toistaiseksi keskittyneet kahdeksan eri metabotrooppista glutamaattireseptoria (mGluR 1-8) koodaavan mRNA:n tasoihin.29 Eräässä tutkimuksessa on raportoitu, että skitsofreniaa sairastavien koehenkilöiden talamuksessa ei ole havaittu mitään muutosta mRNA:n tasoissa, jotka koodaavat jotakin kahdeksaa metabotrooppista glutamaattireseptoria.29 Toisessa tutkimuksessa on raportoitu, että mGluR 3:a ja 5:tä koodaavan mRNA:n tasot eivät ole muuttuneet Brodmannin alueilla 9 ja 10, mutta skitsofreniaa sairastavilta henkilöiltä saadun mGluR 5:n mRNA:n mutta ei mGluR 3:n mRNA:n määrän on todettu vähentyneen Brodmannin alueella 11.28 . Nämä varhaiset havainnot viittaavat siihen, että skitsofreniaa sairastavien henkilöiden keskushermostossa saattaa olla alueellisesti erillisiä eroja metabotrooppisten reseptorien tasoissa.

Koska fenyklidiini salpaa NMDA-reseptorin ionikanavaa, on merkittävää, että tämän reseptorin on raportoitu vähentyneen skitsofreniaa sairastavilta henkilöiltä peräisin olevan hippokampuksen cornu ammoniksen (CA) 3 -alueella.30 Tätä havaintoa ei kuitenkaan toistettu tutkimuksessa, jossa ei myöskään havaittu merkittäviä muutoksia AMPA- tai kainaattireseptoreissa skitsofreniaa sairastavien henkilöiden hippokampuksessa.31 NMDA-reseptorissa on useita toiminnallisia sitoutumisalueita, ja on esitetty, että yksi näistä alueista, glysiinin sitoutumiskohta, on vähentynyt skitsofreniaa sairastavien henkilöiden talamuksessa ilman, että NMDA-reseptorin kokonaistiheys olisi muuttunut kyseisellä alueella.32 Lisää väitteitä siitä, että NMDA-reseptorin glysiinin sitoutumiskohta voi olla muuttunut skitsofreniassa, on raportti, jonka mukaan kyseinen kohta on lisääntynyt skitsofreniaa sairastavien henkilöiden putamenissa, mutta ei caudaatissa tai nucleus accumbensissa33. Koska näiden sitoutumiskohtien erilainen esitystapa on alayksikkökokoonpanon funktio, nämä tiedot voisivat viitata siihen, että skitsofreniaa sairastavien henkilöiden keskushermostossa on NMDA-reseptoreita, jotka sisältävät erilaisia alayksikkökokoonpanoja.

Nykyisin glutamaattireseptorin alayksikköspesifisiä radioligandeja ei ole saatavissa, ja näin ollen glutamaattireseptorin alayksikkökokoonpanojen epäsäännöllistä toimintaa skitsofreniassa koskevan hypoteesin selvittämiseen on käytettävä muita kuin radioligandien sitomiseen liittyviä menetelmiä. Tutkimuksessa, jossa raportoitiin, että skitsofreniapotilaiden hippokampuksen ionotrooppisten reseptorien tiheydessä ei ollut merkittäviä muutoksia,31 havaittiin, että NMDA-reseptorin NR1-alayksikön mRNA-tasot olivat pienentyneet skitsofreniapotilaiden hammaskiilteessä ja yleensä pienemmät (-25 %) CA3-alueella. Sitä vastoin NMDA-reseptorin NR2B-alayksikön mRNA oli korkeampi skitsofreniapotilaiden CA2-alueella. Talamuksessa tehdyissä tutkimuksissa on myös raportoitu alhaisempia NMDA-reseptorin NR1-alayksikön mRNA-tasoja dorsomediaalisissa ja keskimmäisissä mediaalisissa ytimissä.32 Lisäksi NR2B-alayksikön mRNA oli alhaisempi keskimmäisessä mediaalisessa ytimessä ja NR2C-alayksikön mRNA oli alhaisempi anteriorisessa, dorsomediaalisessa, lateraalisessa mediaalisessa ja keskimmäisessä mediaalisessa ytimessä. Tässä tutkimuksessa raportoitiin myös AMPA-reseptorin gluR1-alayksikön mRNA:n alhaisemmat tasot dorsomediaalisessa ytimessä, ja gluR1- ja gluR3-alayksiköiden alhaisemmat tasot havaittiin skitsofreniaa sairastavien henkilöiden keskeisissä mediaalisissa ytimissä. Lopuksi, kainaattireseptorin KA2-alayksikön mRNA:n määrä väheni skitsofreniaa sairastavien henkilöiden talamuksen anteriorisissa, dorsomediaalisissa, lateraalisissa dorsaalisissa, keskeisissä mediaalisissa ja ventraalisissa ytimissä.

Toisin kuin talamuksessa ja hippokampuksessa tehdyissä tutkimuksissa, on raportoitu, että skitsofreniaa sairastavien henkilöiden otsalohkon aivokuoressa ei ole muuttunut AMPA-reseptorin radioligandin sitoutuminen eikä AMPA-reseptorin alayksiköiden mRNA:n taso.34 Glutamaattireseptorien NR1-, gluR1-, gluR7- ja KA1-alayksiköiden mRNA-tasojen on kuitenkin raportoitu pienentyneen sellaisten skitsofreniapotilaiden aivokuorella, jotka eivät saaneet antipsykoottisia lääkkeitä kuuden kuukauden kuluessa kuolemasta.35 Merkittävää on, että tässä tutkimuksessa glutamaattireseptorien alayksiköiden mRNA:n alentuneita tasoja ei havaittu henkilöillä, jotka saivat antipsykoottisia lääkkeitä kuolemaan asti.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että nykyiset tiedot ionotrooppisista reseptoreista viittaavat siihen, että reseptorien alayksiköiden ilmentymisessä on alueellisesti spesifisiä muutoksia skitsofreniaa sairastavilla henkilöillä. Yhtenä sekoittavana tekijänä ovat kuitenkin yhdestä tutkimuksesta saadut tiedot, jotka viittaavat siihen, että antipsykoottinen lääkehoito saattaa vaikuttaa ionotrooppisten glutamaattireseptorien alayksiköitä koodaavan mRNA:n tasoihin.35 Lisäksi ionotrooppisten reseptorien alayksikköä koodaavan mRNA:n määrän muutokset eivät välttämättä liity muutoksiin radioligandin sitoutumisessa kyseisiin reseptoreihin. Tämä herättää sen mahdollisuuden, että muutokset reseptorien alayksiköiden ilmentymisnopeuksissa eivät vaikuta täysin koottujen, toiminnallisten reseptorien tiheyteen, ja siksi niillä voi olla minimaalinen tai olematon fysiologinen merkitys. Lisätutkimuksia on saatava päätökseen, jotta tätä hypoteesia voidaan yrittää käsitellä.

Tutkimukset GABAergisista järjestelmistä

Monet todisteet viittaavat siihen, että GABAerginen järjestelmä on osallisena skitsofrenian patologiassa, eikä vähäisimpänä niistä ole raportteja, jotka osoittavat muutoksia GABAA-reseptorissa keskushermostosähköisen keskushermostosähköisen verenkierron (CNS) eri alueilla skitsofreniaa sairastavilta henkilöiltä saatujen näytteiden perusteella.7 GABAA-reseptori kuuluu ligandilla portitettuihin ioni-kanavareseptoreihin, jotka koostuvat useista alayksiköistä. Eri alayksiköitä koodaavan mRNA:n tutkimuksessa on nyt laajennettu radioligandin sitoutumista koskevia alkuperäisiä havaintoja osoittamalla, että GABAA-reseptorin α-1-alayksikköä koodaavan mRNA:n pitoisuudet ovat nousseet skitsofreniaa sairastavilta henkilöiltä saaduilla Brodmannin alueilla 9 ja 10.36 Tässä tutkimuksessa raportoitiin myös GABA:n konsentraation pienenemisestä ja GABA:n kuljettaja-1:tä koodaavan mRNA:n pitoisuuksien noususta. Nämä kaksi havaintoa herättävät mahdollisuuden, että GABA-transportterin lisääntyminen voisi johtaa muutoksiin solunulkoisen GABA:n tasoissa ja sitä seuraavaan muutokseen GABAA-reseptorien ilmentymisessä. Tätä väitettä vastaan puhuu havainto, jonka mukaan GABA-kuljettaja-1:n mRNA:n absoluuttinen määrä ei muuttunut skitsofreniaa sairastavien henkilöiden Brodmannin alueilla 9 ja 10.37 Tässä tutkimuksessa havaittiin kuitenkin GABA-kuljettaja-1:tä sisältävien neuronien määrän vähenemistä kerroksissa 1-5 skitsofreniaa sairastavien henkilöiden kudoksissa. GABA-transportteri-1:tä sisältävien neuronien häviämisen seurausta ei ole vielä selvitetty.

Muita tietoja, jotka tukevat väitettä, jonka mukaan GABAA-reseptorin alayksikön ilmentymisessä tapahtuu muutoksia skitsofreniassa, ovat havainnot, joiden mukaan skitsofreniasta peräisin olevassa prefrontaalisessa aivokuoressa GABAA-reseptorin γ2-alayksikön lyhyen muodon mRNA:n koodaavan mRNA:n pitoisuudet vähenevät selvästi.38 Tähän vähenemiseen ei liittynyt muutosta kyseisen reseptorin alayksikön pitkää muotoa koodaavassa mRNA:ssa. Nämä tiedot näyttävät lisäävän painoarvoa väitteelle, jonka mukaan GABAA-reseptorin alayksikön muuttunut ilmentyminen ja kokoonpano voivat olla tärkeitä skitsofrenian patologiassa.

Kannabinoidijärjestelmiä koskevat tutkimukset

Väite, jonka mukaan koehenkilöt saattavat lääkitä itse itse itseään erilaisilla yhdisteillä, voi olla merkityksellinen havaintojen kannalta, jotka saatiin tutkimuksesta, jossa tutkittiin kannabiksen1 reseptoreita skitsofreniaa sairastavilta henkilöiltä saadussa kuolemanjälkeisessä kudoksessa.39 Tässä tutkimuksessa raportoitiin, että kannabis1-reseptorit olivat lisääntyneet skitsofreniaa sairastavien koehenkilöiden otsalohkossa riippumatta siitä, olivatko koehenkilöt käyttäneet kannabista lähellä kuolemaa vai eivät. Sitä vastoin kannabis1-reseptorit olivat lisääntyneet caudate-putamenissa henkilöillä, jotka olivat käyttäneet kannabista lähellä kuolemaa, riippumatta siitä, oliko heillä skitsofreniaa vai ei. Nämä havainnot voidaan tulkita alustaviksi tiedoiksi, jotka viittaavat siihen, että skitsofreniaan liittyvä kannabiksen käyttö voi olla eräänlaista itsehoitolääkitystä. Tarvitaan kuitenkin paljon laajempaa tutkimusta skitsofreniaa sairastavien henkilöiden keskushermoston kannabinoidijärjestelmästä, ennen kuin tällaiselle väitteelle voidaan antaa merkittävää painoarvoa.