Cellules qui favorisent l’inflammation : neutrophiles, cellules dendritiques myéloïdes, monocytes/macrophages
Les cellules myéloïdes, y compris les neutrophiles, les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques myéloïdes (mDC) et les mastocytes composent ensemble un bras critique du système immunitaire, largement responsable de la défense innée contre un ensemble d’agents pathogènes. Les cellules myéloïdes jouent également un rôle clé dans la liaison entre l’immunité innée et l’immunité adaptative, principalement par la présentation d’antigènes et le recrutement de cellules immunitaires adaptatives. Des études comparatives d’infections pathogènes et non pathogènes ont révélé plusieurs associations clés entre les cellules myéloïdes et la pathogenèse liée au SIDA.
Les neutrophiles (ou neutrophiles polymorphonucléaires ) jouent un rôle clé dans la promotion de l’inflammation et ont donc le potentiel d’influencer l’activation immunitaire pendant les infections chroniques par le SIV. En effet, au cours de l’infection aiguë, les RM infectés par le SIV présentaient des niveaux significativement plus élevés d’apoptose des neutrophiles, entraînant une neutropénie fortement corrélée à la charge virale et à la progression de la maladie . Cette augmentation de l’apoptose pendant l’infection des MR par le SIV était associée à une plus forte expression du corécepteur BOB/GPR15 du SIV à la surface des neutrophiles, ce qui suggère que la liaison non infectieuse du SIV aux neutrophiles peut induire une apoptose secondaire des cellules. Cette apoptose accrue des neutrophiles s’est poursuivie tout au long de la phase chronique de l’infection et n’a pas été observée avec une souche atténuée de SIVΔnef. Enfin, cette apoptose était plus importante chez les macaques qui progressaient plus rapidement vers le SIDA que chez ceux qui ne progressaient pas, et elle était corrélée à l’état d’activation des PMN, reflété par une expression accrue de CD11b et la production d’espèces réactives de l’oxygène. En revanche, les macaques non progressifs (infectés par le SIVagm) ne présentaient aucune différence dans l’apoptose des neutrophiles au cours de l’infection aiguë par rapport aux niveaux de préinfection . Ensemble, ces résultats suggèrent que l’activation et l’apoptose des neutrophiles peuvent également jouer un rôle clé dans la promotion de l’activation immunitaire chronique et de l’inflammation observée au cours des infections pathogènes par le SIV.
Les MDC jouent un rôle clé dans la liaison de l’immunité innée et adaptative, principalement par la présentation des antigènes. Au cours des infections pathogènes par le VIH et le SIV, le nombre de CDM diminue dans le sang périphérique, ce qui pourrait résulter d’une augmentation de la migration vers les LN. Cependant, Brown et al. ont démontré que les CDMm et les CDp étaient épuisés dans le sang ainsi que dans les LN et la rate des singes atteints du SIDA simien. En ce qui concerne les CDM provenant d’espèces de singes hôtes naturels, les analyses in vitro ont déterminé que les CDM de l’AGM sont de faibles stimulateurs de cellules T, contrairement aux CDM cultivés à partir de MR et d’humains. En outre, chez les AGM, cette capacité réduite à stimuler les cellules T était associée à un rapport plus élevé entre la production de cytokines anti-inflammatoires (IL-10) et pro-inflammatoires (IL-12, IFN-γ, TNF-α) pendant la réaction lymphocytaire mixte. Ensemble, ces données suggèrent que les infections pathogènes par le VIH et le SIV induisent une déplétion des mDC et que ces cellules ont un potentiel plus stimulant chez les humains et les RM, impliquant un rôle potentiel pour ces cellules dans la promotion de l’activation immunitaire associée au SIDA.
Bien que le dysfonctionnement des monocytes lié au SIDA soit connu depuis 1984 , on sait relativement peu de choses sur ces cellules en ce qui concerne l’activation immunitaire associée au VIH/SIV. Les monocytes précurseurs et les macrophages matures peuvent avoir un impact sur la maladie associée au VIH dans plusieurs sites tissulaires importants. Il a été démontré qu’une augmentation du renouvellement des monocytes périphériques, associée à la mort des macrophages tissulaires, est en corrélation avec la progression pathogène du SIV dans les MR. Des études plus récentes ont démontré que le virus VIH peut sensibiliser les macrophages dérivés des monocytes et les cellules dendritiques à l’apoptose et que l’apoptose accrue de ces cellules peut être un mécanisme de dysfonctionnement immunitaire précoce dans le contexte des infections pathogènes par le VIH/SIV. Il a également été démontré que les infections pathogènes par le VIH/SIV entraînent une redistribution des sous-ensembles de monocytes circulants, notamment une proportion accrue de monocytes CD14+CD16+ et CD14+CD16++ pro-inflammatoires. Il est intéressant de noter que ce même profil de redistribution des sous-ensembles de monocytes a été observé chez des patients non infectés par le VIH souffrant de syndrome coronarien aigu, ce qui pourrait constituer un lien entre le VIH-1 et l’augmentation des maladies cardiovasculaires. En effet, des niveaux accrus de cytokines pro-inflammatoires, telles que l’IL-1 et le TNF-α, ont été trouvés dans les monocytes de sujets infectés par le VIH, et la production d’IL-1, de TNF-α, d’IL-6 et d’IL-8 s’est avérée accrue dans les macrophages dérivés de monocytes infectés par le VIH. En outre, l’exposition des monocytes au VIH-1 ou à des séquences d’ARN monocaténaires dérivées du VIH-1 a sensibilisé ces cellules à la stimulation TLR4, ce qui a entraîné une production significativement plus élevée de TNF-α par les monocytes en réponse au lipopolysaccharide (LPS). Il est intéressant de noter que la stimulation ex vivo par le LPS des monocytes sanguins de mangabeys fuligineux SIV+ entraîne une diminution de la proportion de monocytes exprimant du TNF-α par rapport aux mangabeys non infectés par le SIV. À l’inverse, les monocytes de patients infectés par le VIH et de macaques infectés par le SIV ont réagi de la même manière que leurs homologues non infectés après stimulation par le LPS. Ces résultats suggèrent que les monocytes sanguins des mangabeys infectés par le SIV ont une réponse différentielle et contrôlée à la stimulation par le LPS qui peut avoir des implications importantes dans le contexte de la translocation des produits microbiens de la lumière intestinale pendant l’infection aiguë et la suppression de l’activation immunitaire. Enfin, les monocytes et les macrophages peuvent jouer un rôle central dans la démence liée au SIDA, potentiellement en favorisant la propagation de l’infection au cerveau par le biais de macrophages infectés, ainsi que par la production de cytokines pro-inflammatoires, dont le TNF-α, qui affaiblissent la barrière hémato-encéphalique. Ensemble, ces données indiquent que les cellules myéloïdes jouent un rôle clé dans l’induction de l’inflammation associée à la progression de la maladie pathogène du VIH/SIV et que les hôtes d’infections non pathogènes peuvent avoir évolué vers des mécanismes permettant de régler finement les fonctions effectrices de ces cellules hautement inflammatoires afin de maintenir un état d’activation immunitaire limitée.