Introduction
Les insulinomes sont des tumeurs neuroendocrines (TNE) fonctionnelles rares du pancréas. Les défis du diagnostic, de la localisation et de la gestion chirurgicale des insulinomes ont connu des changements au cours des dernières décennies. En plus de décrire les normes de soins passées pour les insulinomes, cette revue s’attardera sur les meilleures pratiques actuelles et les progrès récents réalisés dans le diagnostic et la gestion.
Notre compréhension actuelle des insulinomes a commencé avec la découverte des cellules des îlots pancréatiques par Paul Langerhans en 1869.1-3 En 1922, l’extraction de l’insuline, ou « isletin », du pancréas d’un chien par Banting et Best a ouvert la voie à plusieurs études qui ont examiné la signification physiologique de l’hormone.2 L’année suivante, en 1923, Harris a introduit la possibilité clinique d’un « hyperinsulinisme » spontané, chez des patients dont la glycémie était inférieure à 70 mg par 100 cc et dont les symptômes s’amélioraient avec l’alimentation.2 En 1927, Wilder et ses collègues ont établi une association entre l’hyperinsulinisme et une tumeur fonctionnelle des cellules des îlots de Langerhans. Ils ont effectué une exploration chirurgicale chez un patient souffrant d’hyperinsulinisme et ont découvert un carcinome des cellules des îlots de Langerhans non résécable avec des métastases hépatiques.2 Deux ans plus tard, Roscoe Graham a pu réséquer une tumeur des cellules des îlots de Langerhans, documentant ainsi la première guérison chirurgicale de l’hyperinsulinémie.2 En 1935, Whipple et Frantz ont publié un manuscrit résumant les avancées historiques qui définissaient les insulinomes, ainsi que leurs propres observations. Cet article représente le premier compte rendu publié de la « triade de Whipple » : (1) symptômes d’hypoglycémie provoqués par le jeûne ; (2) taux de glucose circulant inférieur à 50 mg/dL au moment où les symptômes se sont présentés ; et (3) soulagement des symptômes avec l’administration de glucose2.
Démographie
L’incidence de l’insulinome est de quatre par million de personnes chaque année, et les insulinomes se présentent souvent comme une tumeur pancréatique solitaire.1 La majorité des insulinomes sont petits, mesurant moins de 2 cm.4,5 Malgré sa rareté, l’insulinome est la tumeur neuroendocrine fonctionnelle la plus fréquente6. Bien que la grande majorité des insulinomes soient sporadiques, jusqu’à 10 % peuvent être associés à une néoplasie endocrinienne multiple héréditaire de type I (MEN-1).7 MEN-1 est un syndrome autosomique-dominant affectant principalement les glandes parathyroïdes, l’hypophyse antérieure, le pancréas endocrine et le duodénum, dû à l’inactivation du gène MEN1 sur le chromosome 11q13.7
Les insulinomes chez les patients atteints de MEN-1 présentent des défis supplémentaires qui ne sont pas rencontrés dans les cas sporadiques8. Les insulinomes associés à MEN-1 ont tendance à se produire dans tout le pancréas, sont presque toujours multifocaux et se développent plus tôt que les tumeurs endocrines pancréatiques sporadiques.7 Le test génétique pour le gène MEN1 doit être proposé aux patients atteints d’insulinome chez qui le diagnostic de MEN-1 est envisagé. La récidive de l’insulinome est également plus importante chez les patients atteints du syndrome MEN-1, 21 % à 10 ans contre 5 % à 10 ans chez les patients non atteints du syndrome.1,8,9 Les insulinomes associés au syndrome MEN-1 continuent parfois à être présents malgré une simple énucléation et des résections locales. La prise en charge chirurgicale des insulinomes associés au syndrome MEN-1 doit être guidée par deux principes : l’élimination totale de la maladie macroscopique et une résection pancréatique prophylactique sûre8. Il est donc essentiel de s’attaquer à ces lésions multifocales en effectuant une pancréatectomie distale jusqu’à la veine porte, ainsi que des énucléations des tumeurs dans la tête du pancréas à l’aide d’une échographie peropératoire (IOUS)6,8 Une telle procédure permet une résection prophylactique pour minimiser la récurrence et prévient également l’insuffisance pancréatique endocrine et exocrine3.
Présentation clinique et diagnostic
Diagnostiquer précisément l’insulinome nécessite une observation clinique attentive et des tests de laboratoire. Des symptômes divers sont décrits chez les patients présentant cette tumeur. Malheureusement, seuls 53% des patients sont diagnostiqués dans les 5 ans suivant l’apparition de leur premier symptôme.10 L’hypoglycémie spontanée due à un insulinome peut provoquer des symptômes neuroglycopéniques. Les insulinomes se présentent typiquement avec des symptômes neurologiques de confusion, de vertiges et de changements de comportement.10-12 Dans les cas graves, les patients peuvent présenter des crises et un coma.10-12 Des taux de glucose inférieurs à 55 mg/dL produisent une poussée des taux de catécholamines qui provoquent ensuite des palpitations, des tremblements, une diaphorèse et une tachycardie.3,11 Tous ces symptômes sont soulagés ou prévenus lorsque le patient consomme des aliments riches en glucose, comme le décrivent Whipple et Frantz (tableau 1).2
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Tableau 1 Symptômes de l’insulinome et fréquence |
Il est important de comprendre le mécanisme de sécrétion de l’insuline afin de comprendre la signification des tests biochimiques utilisés pour détecter les insulinomes. La proinsuline sécrétée par les cellules β des îlots pancréatiques de Langerhans est clivée en insuline et en C-peptide.1,3,13 Les taux de proinsuline et de C-peptide dans le sang sont tous deux élevés de manière inappropriée lors d’épisodes d’hypoglycémie chez un patient atteint d’insulinome. Par conséquent, le taux d’insuline sérique est également excessivement élevé malgré un faible taux de glucose dans le sang chez ces patients.1,3,13 L’insuline prescrite ne contient pas de peptide C, et par conséquent, l’hypoglycémie provoquée par l’administration d’insuline exogène montrera des taux de peptide C supprimés.1,3,13
Une fois qu’une forte suspicion clinique d’insulinome est confirmée, des tests biochimiques basés sur un jeûne prolongé supervisé sont effectués pour confirmer le diagnostic. Le jeûne surveillé de 72 heures est l’étalon-or pour le diagnostic de cette tumeur depuis plus de 80 ans.3,9,14 Le protocole implique de mesurer les taux de glucose plasmatique, d’insuline, de peptide C et de proinsuline dans le même échantillon et de répéter les mesures toutes les 6 heures jusqu’à ce que le taux de glucose plasmatique soit ≤60 mg/dL. À ce stade, l’intervalle est réduit à toutes les 1 à 2 heures, et le jeûne est interrompu soit lorsque le taux de glucose plasmatique est ≤45 mg/dL, soit lorsque le patient présente des signes et des symptômes d’hypoglycémie.1 L’absence de signes et de symptômes typiques de l’hypoglycémie pendant un jeûne de 72 heures exclut le diagnostic d’un trouble hypoglycémique.1 En plus d’un faible taux de glucose plasmatique, l’interprétation d’un jeûne de 72 heures positif est suggérée par les paramètres suivants : augmentation des taux d’insuline (≥6 μU/mL), de peptide C (≥0,2 nmol/L) et de proinsuline (≥5 pmol/L), et absence de sulfonylurée dans le plasma1.
Malgré l’utilisation fiable et de longue date du jeûne contrôlé de 72 heures, des travaux récents des National Institutes of Health soutiennent fortement l’utilisation d’un jeûne de 48 heures et les mesures de l’insuline et de la proinsuline plasmatiques sans jeûne prolongé ou autre stimulation ou suppression. En outre, le protocole du test de 72 heures peut être différent d’un centre à l’autre, alors que le test de 48 heures est facilement reproductible et rentable.9 Le test de 48 heures est réalisé en mesurant les taux d’insuline, de peptide C et de proinsuline prélevés toutes les 4 à 6 heures. La sulfonylurée est également mesurée, car elle peut provoquer une hypoglycémie et n’est pas présente chez les patients atteints d’insulinome.1 Le test est poursuivi de manière similaire au jeûne de 72 heures jusqu’à ce que le patient développe une hypoglycémie, définie comme un taux de glucose plasmatique inférieur à 40 mg/dL, et des symptômes neuroglycopéniques comme mentionné précédemment.9 Les patients hypoglycémiques avec des taux d’insuline et de peptide C inappropriés, et un dépistage négatif de la sulfonylurée passent ensuite aux études de localisation.9 Dans une étude, pour 95 % des insulinomes, le jeûne a été interrompu à 48 heures et très peu ont dû jeûner les 72 heures complètes, lorsque les signes subtils de neuroglycopénie n’ont pas été détectés.9 Il est donc essentiel de noter que très rarement, un test de 72 heures peut être nécessaire pour évoquer une hypoglycémie évidente.
Localisation préopératoire
Une fois que le diagnostic biochimique d’insulinome est confirmé, l’étape suivante est la localisation préopératoire. La méthode la plus efficace pour localiser les insulinomes fait encore l’objet de controverses car des approches préopératoires et peropératoires ont été préconisées. La plupart des chirurgiens apprécient l’imagerie préopératoire pour évaluer les signes de maladie métastatique. Cela permet au chirurgien de discuter avec le patient de l’étendue et du type de chirurgie prévue.13 La localisation préopératoire des insulinomes peut être non invasive ou invasive (Figure 1).15 Les modalités d’imagerie non invasives comprennent l’échographie abdominale, la tomodensitométrie (TDM) hélicoïdale améliorée par bolus, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine. Les études invasives sont l’angiographie sélective, le prélèvement de la veine porte transhépatique, l’échographie endoscopique (EUS) et la stimulation calcique artérielle sélective (SACS).15,16 Bien que la localisation préopératoire augmente le succès peropératoire, certains soutiennent que la localisation préopératoire n’est pas nécessaire.Ils suggèrent que la combinaison de l’exploration chirurgicale et de l’IOUS peut identifier plus de 90 % des insulinomes16.
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Figure 1 La distribution du taux de sensibilité des méthodes préopératoires non invasives et invasives dans la localisation de l’insulinome, dans tous les cas publiés (n=6 222). |
Un examen systématique récent de 2014 de toutes les techniques de localisation de l’insulinome, y compris les méthodes préopératoires non invasives et invasives dans 6 222 cas d’insulinome publiés, a évalué le succès des techniques non invasives et invasives15. Avec l’utilisation de l’échographie dans 34,4 % des cas, les insulinomes ont été correctement localisés dans seulement un tiers des cas. Dans 95 % des études, l’ultrasonographie avait une sensibilité moyenne inférieure à 70 %. L’IRM avait la plus grande sensibilité pour identifier les petits insulinomes pancréatiques, mais la sensibilité moyenne restait d’environ 45%. En outre, les IRM n’ont été appliquées que dans 9,5 % des cas et les patients n’étaient pas assez assidus. La scintigraphie du SSTR a été réalisée moins de 1 % du temps et n’a localisé les insulinomes que dans 24,6 % des cas. La tomodensitométrie a démontré une sensibilité allant de 2 % à 95,3 % dans diverses études et a identifié correctement les insulinomes dans seulement 44 % des cas. La sensibilité moyenne de la tomodensitométrie était inférieure à 70 % dans la majorité des rapports.15 Cependant, avec l’utilisation de la tomodensitométrie dynamique avec des phases natives, artérielles et de la veine porte, les insulinomes ont été mieux localisés, avec des sensibilités accrues de 94 %, 95,3 % et 83 %, respectivement. La tomodensitométrie avec renforcement du contraste a également été utilisée de manière systématique dans la plupart des cas pour exclure les métastases hépatiques.15
Pour la localisation, diverses techniques invasives préopératoires ont été utilisées. L’angiographie sélective par soustraction numérique était considérée comme l’étalon-or de la localisation préopératoire de l’insulinome, avec un taux de réussite supérieur à 90 %.3,15 Ce succès a été difficile à égaler après les années 1990, puisque seulement 29 % à 50 % des insulinomes étaient localisés à l’aide de l’artériographie.5,15 Des problèmes supplémentaires de coût et des difficultés techniques ont également affecté son utilité en tant qu’étude de première ligne pour l’insulinome. En outre, le succès, la disponibilité et l’utilisation accrue des techniques de diagnostic non invasives susmentionnées ont également contribué à la diminution de l’application de l’angiographie invasive. Une étude de localisation invasive qui est également tombée en désuétude est le prélèvement de la veine porte transhépatique. Dans ce cas, un cathéter percutané et transhépatique est passé dans une branche de la veine porte, suivi de l’introduction du cathéter dans de petites veines drainant le pancréas.13,15 Un niveau élevé d’insuline prélevé dans ces veines révèle la localisation de l’insulinome dans le pancréas. Bien que le prélèvement de la veine porte transhépatique ait une sensibilité de plus de 70 % et qu’il ait une application peropératoire, les compétences spéciales requises pour effectuer la procédure avec une morbidité minimale limitent sa large application.
Parmi les techniques invasives de localisation préopératoire, l’EUS et le SACS sont restés des méthodes efficaces. L’EUS peut détecter des lésions aussi petites que 5 mm dans la tête du pancréas avec un taux de réussite de 92,6 %, mais cette valeur chute à 40 % au fur et à mesure que l’on se déplace vers la queue du pancréas.15 L’EUS a été utilisée dans environ 12 % des cas d’insulinome mais a atteint, en moyenne, un taux de réussite de localisation de 73,9 %.15 Enfin, le test SACS, depuis son introduction en 1989, a fourni une autre technique pour localiser les insulinomes (en particulier ceux de taille <2 cm) dans des régions du pancréas, à la fois en préopératoire et en peropératoire.17-Cette approche est basée sur l’activité du calcium pour stimuler la libération d’insuline par les cellules β hyperfonctionnelles dans les insulinomes, en injectant sélectivement du gluconate de calcium dans les principales artères pancréatiques et en mesurant ensuite les taux d’insuline dans le sang prélevé dans les veines hépatiques par un second cathéter (figure 2).17-19 Les mesures de la concentration d’insuline dans la veine hépatique sont effectuées 20, 40 et/ou 60 secondes après l’infusion artérielle de gluconate de calcium.17 Une augmentation de deux fois du niveau d’insuline indique la région anatomique de l’insulinome dans le pancréas.17 Comme l’EUS, le SACS est également dépendant de l’opérateur et a une sensibilité rapportée de 84%-94%.15,17,18
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Figure 2 Concentrations d’insuline dans la veine hépatique gauche après injections intra-artérielles de calcium. |
Localisation opératoire/gestion de l’insulinome
Une fois qu’un insulinome est diagnostiqué biochimiquement et localisé en préopératoire, la chirurgie est l’étape suivante. La résection chirurgicale de l’insulinome est le traitement de référence et constitue le seul moyen de traitement curatif de la maladie.9,13,15 Les patients ayant reçu un diagnostic biochimique d’insulinome obtiennent une guérison chirurgicale allant de 77% à 100%.9,20 L’approche chirurgicale peut être ouverte (93,4%) ou laparoscopique (6,8%).15 Le traitement médical est réservé aux patients atteints d’insulinome malin avec métastases non résécables, qui représentent environ 4,4 % de la population de patients.15 La chirurgie cytoréductrice est également envisagée dans un groupe sélectionné de patients atteints d’insulinome métastatique.13 Enfin, bien que quelques cas de chirurgie robotique pour l’insulinome soient apparus au cours de la dernière décennie, l’avantage de la vue tridimensionnelle et la dextérité accrue de ses instruments articulés ne se sont pas traduits par de meilleurs résultats que ceux de la chirurgie pancréatique laparoscopique.21 Le taux de mortalité chirurgical actuel pour l’insulinome varie de 0 à 4 %, et le taux de morbidité majeure est inférieur à 20 %.9,13
Approche ouverte
Plusieurs considèrent la combinaison de l’IOUS et de la palpation par un chirurgien expérimenté comme une technique supérieure de localisation, atteignant jusqu’à 100 % de réussite (figure 3).4,9,15,18 La localisation par palpation pour les tumeurs de moins de 1 cm de diamètre a une sensibilité de 69 %, qui passe à 79 % pour les tumeurs de 1,2 à 3 cm.5 La surveillance peropératoire de la glycémie a également été utilisée pour confirmer l’élimination de tous les tissus d’îlots hyperfonctionnels, sur la base d’une augmentation de 30 mg/dL de la glycémie dans les échantillons prélevés avant et après la résection de la tumeur (figure 3).15 Malgré une sensibilité rapportée de 87 %, la surveillance peropératoire de la glycémie a été très peu utilisée car l’hypoglycémie pendant l’opération est confondue avec la perfusion continue de glucose pendant l’anesthésie générale.15
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Figure 3 La distribution des taux de sensibilité des modalités peropératoires dans la localisation de l’insulinome, dans tous les cas publiés (n=6 222). |
Différentes techniques de résection des insulinomes ont été réalisées en fonction de la localisation de la tumeur. L’énucléation (56%), la pancréatectomie distale (31,5%), la procédure de Whipple (2,9%), la pancréatectomie subtotale (2,5%) et, dans moins de 1% des cas, la pancréatectomie totale et centrale ont été appliquées.10 La nature bénigne de la plupart des insulinomes permet l’énucléation comme procédure de choix lorsque cela est possible.13,22 Bien que les directives pour décider quelles lésions d’insulinome doivent être réséquées ou énucléées ne soient pas bien établies, en général, la plupart des chirurgiens préfèrent la résection locale de la tumeur lorsque la lésion est jugée trop grande pour une excision sûre, multifocale dans le corps ou la queue du pancréas, ou trop proche du canal pancréatique.22 En ce qui concerne les tumeurs dans la tête du pancréas, les énucléations peuvent également être effectuées en toute sécurité avec l’utilisation de IOUS. Cependant, les lésions de la tête du pancréas sans pseudocapsule bien définie, de taille >4 cm, ou qui sont multifocales ou proches du canal pancréatique principal doivent subir une pancréaticoduodénectomie.22 Enfin, pour les tumeurs non localisées en peropératoire, des pancréatectomies distales aveugles ont été réalisées. Cette procédure, cependant, est maintenant déconseillée en raison de son imprécision et de son manque de succès thérapeutique, de sa morbidité et des progrès de l’imagerie peropératoire.23
Les étapes opératoires de la chirurgie ouverte de l’insulinome impliquent les manœuvres clés suivantes (Figures 4-8) : Après la laparotomie, l’abdomen est exploré à la recherche de signes de métastases. Le petit sac est ensuite pénétré à travers le ligament gastrocolique, exposant la surface antérieure du pancréas. Ensuite, une manœuvre de Kocher est effectuée pour mobiliser le duodénum et la tête du pancréas. Cela permet une palpation bimanuelle de la tête du pancréas. À ce stade, il est essentiel d’utiliser l’instrumentation IOUS pour déterminer l’emplacement de la ou des tumeurs et leur relation avec le canal et les vaisseaux pancréatiques.20 Grâce à l’instrumentation IOUS, les insulinomes peuvent être énucléés en toute sécurité sans pénétrer dans les canaux pancréatiques, évitant ainsi la possibilité d’une fistule pancréatique postopératoire. Les tumeurs doivent être enlevées intactes pour prévenir une récidive locale.13
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Figure 4 Vue peropératoire d’un insulinome. |
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Figure 5 IOUS placé sur l’insulinome de la figure 4 pour identifier l’emplacement de la masse par rapport aux structures vasculaires et au canal pancréatique. |
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Figure 6 IOUS des figures 4 et 5. |
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Figure 7 Enucléation de l’insulinome vu dans les figures 4, 5 et 6. |
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Figure 8 Spécimen final d’insulinome vu dans les figures 4, 5, 6 et 7. |
Approche laparoscopique
A mesure que l’application de la chirurgie mini-invasive progresse dans tous les domaines de la chirurgie, son utilité dans la gestion de l’insulinome est également apparue. Le succès de la chirurgie laparoscopique pour l’insulinome a été rapporté depuis 1995.24 Depuis lors, plusieurs publications ont démontré que la procédure était sûre avec l’avantage supplémentaire d’une durée de séjour plus courte et d’un temps de récupération plus rapide.24,25 Les insulinomes sont adaptés à l’excision laparoscopique, étant donné leur nature principalement bénigne, intrapancréatique et solitaire.24 L’approche laparoscopique est mieux adaptée lorsque la tumeur est située à la surface du pancréas et est plus éloignée du canal pancréatique principal.25 Les insulinomes qui sont localisés profondément dans le corps ou la queue du pancréas et qui ont une relation étroite avec le canal pancréatique doivent subir une pancréatectomie distale.25 L’application de la laparoscopie dans la résection des insulinomes est difficile lorsqu’il y a des tumeurs multiples, des tumeurs dans la tête ou le processus uncinate, et des lésions dans l’aspect dorsal du pancréas, en raison des limitations techniques de l’approche. Par conséquent, la détection des tumeurs dépend uniquement de l’échographie laparoscopique, qui atteint une localisation de 86% à 90%.24,26
Insulinomes manquants et complications chirurgicales
Malgré les progrès de la localisation préopératoire et peropératoire, environ 13% des patients doivent être réexplorés.4 Les taux de morbidité augmentent de 21%-25% lors de l’opération primaire à 50%-58% après une réopération.4,27 Parfois, les insulinomes sont manqués parce qu’il y a des tumeurs multiples, et ces sujets devraient faire suspecter fortement le syndrome MEN-I.27
Les complications chirurgicales comprennent la fistule pancréatique, le pseudokyste, l’abcès intra-abdominal, la pancréatite, l’hémorragie et le diabète.9 Les procédures laparoscopiques présentent des taux de complication similaires.25 Les fistules pancréatiques sont la complication la plus fréquente chez les patients atteints d’insulinomes en raison de la texture molle de la glande.25 La majorité de ces complications sont gérées par un drainage conservateur et une nutrition parentérale, avec ou sans l’ajout d’analogues de la somatostatine.
Gestion médicale de l’insulinome
Les patients atteints d’insulinome qui sont en attente d’une intervention chirurgicale ou qui ne sont pas des candidats à la chirurgie peuvent être gérés par un traitement médical et une modification du régime alimentaire pour éviter le jeûne prolongé. Le médicament initial de choix pour les patients atteints d’insulinome est le diazoxide, un dérivé non diurétique de la benzothiadiazine. Le diazoxide a été principalement introduit dans les années 1950 pour le traitement de l’hypertension ; cependant, ses effets secondaires d’hyperglycémie ont rendu ce médicament applicable à la gestion de l’insulinome28. Le diazoxide inhibe la libération d’insuline par les cellules β via la stimulation des récepteurs α-adrénergiques et inhibe également la phosphodiestérase de l’adénosine monophosphate cyclique, ce qui renforce la gylcogénolyse.13,29 Une dose de 150-200 mg en deux ou trois prises divisées par jour peut être titrée jusqu’à une dose maximale de 400 mg par jour.13,29 Un contrôle symptomatique a été obtenu chez la moitié des patients sous diazoxide.6,13,28 Les effets secondaires du diazoxide sont l’hirsutisme, l’œdème, l’inconfort gastro-intestinal, la prise de poids et la nausée, mais la plupart des patients le tolèrent bien.6,28
L’octréotide et le lanréotide, analogues de la somatostatine, ont également fourni une autre classe d’agents qui sont utiles dans le traitement symptomatique de l’insulinome chez les patients ayant des récepteurs pour le médicament. La somatostatine naturelle a une demi-vie très courte de 2 minutes.30 L’octréotide et le lanréotide à libération prolongée ont tous deux une forte affinité pour les récepteurs SSTR2 et SSTR5.30 Ces récepteurs sont présents à des degrés divers sur les insulinomes.31 Chez environ la moitié des patients atteints d’insulinome, l’octréotide et le lanréotide se lient à ces récepteurs et abaissent les taux d’insuline plasmatique.30,31 L’octréotide à courte durée d’action peut être administré en quantités de 50 μg par voie sous-cutanée deux ou trois fois par jour, augmentées jusqu’à 1 500 μg par jour13. L’octréotide à libération prolongée est administré par voie intramusculaire à une dose pouvant atteindre 30 mg tous les 28 jours, et 120 mg de lanréotide sont injectés dans le tissu sous-cutané profond tous les 28 jours30,32. Il est important de noter que les analogues de la somatostatine agissent également sur d’autres récepteurs impliqués dans la régulation de la sécrétion de l’hormone de croissance et du glucagon par les cellules alpha, provoquant ainsi une aggravation de l’hypoglycémie chez certains patients atteints d’insulinome.30 Les effets secondaires de ces analogues de la somatostatine sont principalement des troubles gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, malabsorption et cholélithiase13.
Des études récentes ont également porté sur l’effet antiprolifératif et la stabilisation de la croissance des analogues de la somatostatine sur les TNE malignes30,32. Deux études, l’étude prospective randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, sur l’effet de l’octréotide à libération prolongée dans le contrôle de la croissance tumorale chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines métastatiques de l’intestin moyen (PROMID) et l’étude contrôlée de la réponse antiproliférative du lanréotide dans les tumeurs neuroendocrines (CLARINET), ont démontré une survie sans progression prolongée prometteuse parmi les TNE positives au SSTR32. Le mécanisme de diminution ou d’arrêt de la croissance des TNE par les analogues de la somatostatine a été attribué à l’inhibition de la prolifération cellulaire des cellules normales et tumorales via l’induction de l’arrêt du cycle cellulaire G1 et de l’apoptose.30,33 Bien que le succès de ces analogues de la somatostatine concerne principalement les TNE de l’intestin grêle et certaines tumeurs neuroendocrines du pancréas (TNEP), leurs effets antiprolifératifs spécifiques sur les seuls insulinomes restent à définir. En ce qui concerne l’insulinome malin, l’établissement de la présence de récepteurs SSTR2 dans la tumeur primaire et dans les métastases peut être utile pour éviter une hypoglycémie sévère chez les patients ne possédant pas ce récepteur33. Des études limitées avec des résultats variables ont identifié d’autres sous-types de SSTR impliqués dans la prolifération cellulaire dans les insulinomes malins, tels que l’expression de l’ARN messager (m)SSTR5, qui pourraient potentiellement être ciblés pour des options thérapeutiques.33
Les autres agents qui ont été utilisés pour le traitement médical de l’insulinome avec divers degrés de résultats comprennent la phénytoïne, le vérapamil, le propranolol, les glucocorticoïdes et enfin le glucagon.9
Gestion de l’insulinome malin
L’insulinome malin ou métastatique, se propageant principalement aux ganglions lymphatiques ou au foie, est une affection rare représentant seulement 5 % à 12 % des cas d’insulinome signalés.14,34 Ces patients ont un mauvais pronostic, avec une période de survie médiane d’environ 2 ans.34 La chirurgie initiale pour l’élimination de la tumeur ou le diagnostic est le facteur le plus important dans la prise en charge de l’insulinome malin.34 Les patients présentant un état de performance raisonnable, une maladie extra-hépatique minime et une tumeur primaire résécable sont candidats à une chirurgie cytoréductrice. Malheureusement, la chirurgie cytoréductrice curative est efficace chez moins de 10% de tous les patients atteints d’insulinome métastatique.13
Les interventions médicales, à savoir le diazoxide, l’embolisation hépatique, la chimiothérapie (streptozocine, doxorubicine et 5-flurouracil), la thérapie par radionucléides à récepteurs peptidiques et l’ablation par radiofréquence, ont été principalement utilisées pour pallier la maladie.9,34
Les agents chimiothérapeutiques évérolimus et sunitinib ont été récemment approuvés pour la gestion de l’insulinome avancé, avec une survie sans progression et une survie globale prometteuses.35,36 L’évérolimus inhibe mTOR, une sérine-thréonine kinase qui stimule la croissance cellulaire, la prolifération et l’angiogenèse, inhibant ainsi une voie impliquée dans la prolifération tumorale des PNET.36 Les patients randomisés pour recevoir l’évérolimus à la dose de 10 mg par jour ont présenté une survie médiane sans progression de 11 mois, contre 4,6 mois pour le placebo.36 Les effets indésirables étaient principalement une stomatite, une éruption cutanée, une diarrhée et une fatigue, ainsi qu’une anémie et une hyperglycémie.36 De même, le sunitinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase à cibles multiples, a retardé la croissance tumorale des PNET en inhibant le VEGF et les récepteurs du PDGF (PDGFR).35 Les patients atteints de PNET qui ont été randomisés pour recevoir un traitement avec une dose de 37,5 mg de sunitinib par jour ont eu une survie médiane sans progression de 11,4 mois, contre 5,5 mois avec le placebo.35 L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un plus grand nombre d’effets indésirables graves et de décès dans le groupe placebo. Les effets secondaires du sunitinib les plus fréquemment observés étaient la diarrhée, les nausées, les vomissements, l’asthénie et la fatigue.35
Conclusion
L’insulinome est une tumeur neuroendocrine très rare qui présente une présentation unique au moment du diagnostic. Les patients atteints d’insulinome développent des symptômes tels que confusion, vertiges et palpitations qui sont soulagés par la consommation de glucides. Bien qu’il s’agisse principalement d’une tumeur bénigne, de nombreux tests biochimiques et modalités d’imagerie ont été appliqués pour diagnostiquer et localiser correctement les insulinomes. Le test de 48 heures peut être utilisé pour diagnostiquer avec précision l’insulinome chez la majorité des patients atteints d’insulinome, très peu d’entre eux devant effectuer le test complet de 72 heures. Le scanner préopératoire est utile pour exclure les métastases. Après le diagnostic de l’insulinome, le traitement définitif de la tumeur est la chirurgie. L’IOUS, en conjonction avec la palpation, peut localiser correctement l’insulinome. Dans les cas d’insulinomes manquants, le SACS est un outil utile pour identifier la région anatomique de la lésion dans le pancréas. La prise en charge médicale des patients atteints d’insulinome qui ne sont pas des candidats à la chirurgie ou qui présentent des insulinomes malins a également connu de nombreux progrès. Outre les nombreux agents disponibles pour le contrôle symptomatique de la maladie, des agents récemment approuvés, tels que le sunitinib et l’everolimus, ont donné des résultats encourageants en termes de survie sans progression.
Divulgation
Les auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêts dans ce travail.
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