Free Press

Ahelyett, hogy arról vitatkoznánk, hogy a fibromyalgia elsősorban centrális vagy neuropátiás fájdalomzavar-e, a szerző amellett érvel, hogy a klinikusoknak meg kell érteniük, hogy a centrális és a perifériás fájdalom egymást keresztezi és átfedik.

A fibromyalgia-szindróma gyakori krónikus fájdalomzavar, amely a lakosság 3-8%-át érinti. A szindróma az osteoarthritisben, rheumatoid arthritisben és szisztémás immunbetegségekben, például szisztémás lupus erythematosusban és Sjögren-szindrómában szenvedő betegek 20-40%-ánál is előfordul.1 A diagnózis felállítása jellemzően a krónikus kiterjedt fájdalom és a társuló tünetek, különösen a fáradékonyság és az alvászavarok alapján történik. A kiterjedt fájdalomnak legalább 3 hónapja jelen kell lennie, és nem tulajdonítható más betegségnek.

A változó terminológia

A fibromyalgiát (FM) széles körben a prototipikus, centralizált fájdalomzavarnak tekintik, amellyel korábbi publikációimban már foglalkoztam.2,3 A centralizált fájdalom, amelyet központi fájdalomnak, központi szenzibilizációnak vagy újabban nociplasztikus fájdalomnak is neveznek, minden olyan krónikus fájdalomzavart magában foglal, amelynek nincs azonosítható, a központi idegrendszeren (CNS) kívüli hatásmechanizmusa. Az International Association for the Study of Pain (IASP) a noziplasztikus fájdalmat úgy definiálta, mint “fájdalom, amely megváltozott nocicepcióból ered annak ellenére, hogy nincs egyértelmű bizonyíték a perifériás nociceptorok aktiválódását okozó tényleges vagy fenyegető szövetkárosodásra, vagy a fájdalmat okozó szomatoszenzoros rendszer betegségére vagy elváltozására. “4,5

A múltban a perifériás eredetű fájdalmat vagy nociceptív vagy neuropátiás fájdalomnak minősítették. Az IASP 2019-ben a nociceptív fájdalmat úgy definiálta, mint “a nem idegszövet tényleges vagy fenyegető károsodásából eredő, a nociceptorok aktiválódásának köszönhető fájdalom”, a neuropátiás fájdalmat pedig mint “az idegrendszer sérülése vagy működési zavara által okozott fájdalom”.5

A krónikus fájdalom osztályozása hagyományosan megkülönbözteti a centralizált fájdalmat a nociceptív fájdalomtól, mint a rheumatoid arthritisben, és a neuropátiás fájdalomtól, mint a diabetikus neuropathiában (lásd az 1. ábrát). A krónikus neuropátiás fájdalmat al

perifériás neuropátiás fájdalomra, mint a perifériás neuropátia, és centrális fájdalomra, mint a stroke utáni fájdalom és a sclerosis multiplex.6 Ezek az osztályozási rendszerek túlságosan korlátozóak, és nem veszik figyelembe e mechanisztikus fájdalomfelosztások átfedéseit. Ez elősegítette a “vegyes fájdalom” kifejezést, amely az IASP taxonómiájában nem létezik.7 Például sok krónikus derékfájásban szenvedő betegnek van nociceptív, neuropátiás és nociplastikus komponense.

Jelentős bizonyíték van arra, hogy az FM összefügg a fájdalom aberráns feldolgozásával. Számos neuroimaging technika kimutatta a CNS strukturális, funkcionális és kémiai különbségeit az FM betegeknél a kontrollokhoz képest.1 Ezek a változások korrelálnak a fájdalom súlyosságával, és kezeléssel részben visszafordíthatók.

A különböző terápiák, beleértve a gyógyszereket, a kognitív viselkedésterápiát, az akupunktúrát, a testmozgást és a transzkraniális elektromos stimulációt, például kezeléssel összefüggő változásokat okozhatnak az agy funkcionális összekapcsoltságában, amelyek korrelálnak az FM tüneteinek klinikai javulásával.

Fibromyalgia-szindróma és kisrostos neuropátia: rejtett kapcsolatok?

A széles körben elfogadott felfogás ellenére, miszerint az FM egy centralizált fájdalomállapot, néhány kutató megkérdőjelezte, hogy a neuropátiás fájdalom szerepet játszik-e a szindrómában. A fibromyalgiás betegek többségénél zsibbadás és/vagy bizsergés jelentkezik, és gyakoriak az érzékszervi változások, többek között a könnyű érintésre, a hőmérsékletre és a vibrációra.1 A neuropátiás fájdalom kifejezést hagyományosan a perifériás idegrendszerben kimutatható patológiával járó rendellenességekre tartják fenn. A közelmúltig ilyen kóros elváltozásokról nem számoltak be a szindrómában szenvedő betegeknél.

Az elmúlt néhány évben azonban számos kutató arról számolt be, hogy az FM kisrostos neuropátiához (SFN) köthető.1 Az SFN-t a kis idegrostok szerkezeti rendellenességeként definiálják, a disztális idegvégződés degenerációjával. Jelenleg nincsenek konszenzusos diagnosztikai kritériumok az SFN-re. A diagnózis felállítására a lábakban jelentkező fájdalom, zsibbadás és paresztézia, valamint az SFN-re utaló kóros neurofiziológiai vizsgálat esetén kell gondolni.8

A perifériás neuropátia hagyományos vizsgálatai, mint például az elektromiogram (EMG) vagy a suralis ideg biopsziája, általában normális eredményt adnak az SFN-ben szenvedő betegeknél. A jelenleg leggyakrabban alkalmazott diagnosztikus vizsgálat a bőrbiopszia, amely az intraepidermális idegrostok (IENF) sűrűségének csökkenését mutatja.8 Az SFN klinikai gyanújának megerősítésére használt egyéb vizsgálatok közé tartozik a kóros kvantitatív szenzoros tesztelés (QST), a szívfrekvencia-variabilitás vagy a szaruhártya konfokális mikroszkópiája. Az SFN-t összefüggésbe hozták a cukorbetegséggel, a nátriumcsatorna génmutációkkal, bizonyos gyógyszerekkel és immun/infiltratív szisztémás betegségekkel, beleértve az amiloidózist, a szarkoidózist és a Sjögren-szindrómát.8

Az IENF-sűrűség csökkenése alapján diagnosztizált SFN-t az FM-es személyek 20-60%-ában találták.9,10 A kóros bőrbiopszia gyakorisága FM-betegeknél a neuropátiás tünetek gyakoriságától és súlyosságától, a beteg életkorától és bármely kóros immunvizsgálati eredmény jelenlététől függően változott. A legnagyobb sorozatban 155 neuropátiás tüneteket mutató FM-betegnél végeztek bőrbiopsziát és idegvezetési sebesség-vizsgálatot.11 Hatvan százalékuknál negatív volt a bőrbiopszia, 28%-uknál a distalis végtagoknál csökkent IENF-sűrűség, 12%-uknál pedig a proximális végtagoknál csökkent IENF-sűrűség. A szurális és mediális talpi idegvezetés lassulása korrelált a csökkent IENF-sűrűséggel, csakúgy, mint a cukorbetegség/metabolikus szindróma tesztjei.

A klinikusok fejében a kérdések: A csökkent IENF-sűrűség megállapítása FM-betegeknél azt jelenti, hogy sok FM-beteg inkább perifériás, mint centrális fájdalomtól szenved? Másképp kellene-e kezelni ezeket a betegeket, olyan terápiákkal, amelyek a neuropátiás fájdalmat célozzák?

A szakirodalom szerint az IENF-sűrűség csökkenése nem specifikus egyetlen betegségre sem; számos neurológiai és szisztémás betegségben találtak ilyet.9,12,13 Ezek közé tartozik a szklerózis multiplex, a Parkinson-kór, az amyotrófiás laterálszklerózis, a Lyme-kór utáni szindróma, a Sjögren-szindróma, a krónikus regionális fájdalom szindróma (CRPS), valamint a fibromyalgiában.

A disztális végtagok égő fájdalma, zsibbadása és paresztéziája – a neuropátiás fájdalom klinikai jellemzői – ezekben a betegségekben nem jellemzőek. Az ALS-ben szenvedő betegek hetven százaléka – egy olyan állapot, amely jellemzően nem jár fájdalommal – IENF-veszteségre utaló jeleket mutatott.12 A krónikus kismedencei fájdalomban szenvedő betegek hatvan százalékának bőrbiopsziája pozitív volt SFN-re.13 Az SFN diagnózisának megerősítésére gyakran használt egyéb vizsgálatok, beleértve a kóros QST-t, a szívfrekvencia-variabilitást vagy a szaruhártya konfokális mikroszkópiát, szintén általában kórosak az FM-ben és a kapcsolódó állapotokban, például irritábilis bélben és krónikus fáradtság szindrómában szenvedő betegeknél (lásd az I. táblázatot).

A valóság az, hogy a perifériás és a centralizált fájdalom átfedésben van

Az FM és az átfedő krónikus fájdalomzavarok tünetei közé tartozik a krónikus kismedencei, bél- és hólyagfájdalom, kimerültség, alvászavarok, hangulatzavarok és krónikus fejfájás. Ezek a tünetek általában nem perifériás neuropátiára, hanem centralizált fájdalomra vezethetők vissza.

A testrészek (pl. nyak, váll, mellkasfal és alsó hát) – a fibromyalgiás betegeknél gyakran fájdalmas – bőrbiopsziáját nem végezték el az SFN jelenlétének megállapítására. A csökkent IENF-sűrűség megállapítása ezekben az egymást átfedő krónikus fájdalomzavarokban sokkal valószínűbb, hogy inkább epifenomén, mint a fájdalmat kiváltó mechanizmus.

Lehetséges, hogy a csökkent IENF-sűrűség és az FM közötti okozati összefüggés megállapítható, ha a kisrostos neuropátiára irányuló kezelés javítja a betegség tüneteit. Nem kontrollált vizsgálatokban kiválasztott, SFN-re utaló FM-betegeknél terápiás javulást tapasztaltak intravénás immunglobulin (IVIg) alkalmazásával. Egy hét FM-ben és SFN-ben szenvedő betegből álló kis sorozatban az IVIg-kezelés a bőrbiopsziás leletek javulása mellett a tünetek javulását is eredményezte.14

Ahelyett, hogy azon vitatkoznánk, hogy a fibromyalgia elsősorban centrális vagy neuropátiás fájdalombetegség-e, a klinikusoknak talán nagyobb hasznára válna annak megértése, hogy ezek a fájdalomkategóriák keresztezik és átfedik egymást (lásd az 1. ábrát). Számtalan példa van arra, hogy a perifériás fájdalom, például a térd- vagy csípőízületi osteoarthritishez kapcsolódóan, fokozatosan általános vagy centralizált fájdalommá alakul át. A fájdalom perifériás forrásának eltávolítása, például ízületi csontpótlás az osteoarthritisben, visszafordíthatja a centralizált fájdalom tüneteit, különösen, ha az ilyen beavatkozásra korán sor kerül. Reumatoid artritiszben és komorbid FM-ben szenvedő betegeknél a perifériás ízületi gyulladás pro-nociceptív mintázatokat okoz az agyi konnektivitásban.15 Ennek az ízületi gyulladásnak a csökkentése javíthatja a központi szenzibilizáció tüneteit.

Az SFN tehát szintén nem tekinthető a perifériás idegrendszer tiszta rendellenességének. A fájdalommal kapcsolatos agyi hálózatok csökkent funkcionális konnektivitása jelen van az ebben a rendellenességben szenvedő betegeknél.16 Ez a megállapítás, amely a központi szenzitizáció egyik jellemzője, korrelál a bőridegek degenerációjának mértékével, amely az SFN-ben szenvedő betegeknél jelen van. Egy másik tanulmány szerint a bőrbiopszián átesett FM-betegek kisidegeiben észlelt változások eltérnek az SFN diagnózissal diagnosztizált betegeknél tapasztaltaktól.10

A lényeghez: Az elmúlt fél évszázadban a neurológusok általában kevés szerepet játszottak a fibromyalgia és a kapcsolódó centralizált fájdalmi állapotok kutatásában és kezelésében, a reumatológusok gyakran átvették a vezetést ezen a területen. Az SFN megtalálása az FM-betegek egy részhalmazában a jövőben megváltoztathatja ezt. Valójában néhány neurológus arra a következtetésre jutott, hogy minden FM-es beteget meg kell vizsgálni SFN-re, és ha a bőrbiopszia SFN-t mutat ki, akkor a neuropátiás fájdalom kezelése indokolt.8

Ha a neuropátiás fájdalmat közvetlen idegsérülés okozza, a sérülés fizikai okának azonosítása és megszüntetése

meggyógyíthatja az állapotot. Diabéteszes neuropátia esetén a vércukorszint optimális kontroll alá helyezése javíthatja az eredményt. Zoster-neuropátiában a vírusellenes kezelés enyhítheti a súlyosságát. Trigeminalis neuropathia esetén az ötödik agyideg anatómiai kompressziójának eltávolítása gyógyíthatja az állapotot. Ha nagy RCT-k bizonyítják, hogy az SFN kritériumainak megfelelő fibromyalgiás betegek klinikailag és patológiailag javulnak az olyan kezelésekkel, mint az IVIg, akkor azt javaslom, hogy a fájdalomkutató és -kezelő közösségek gondolják újra azt a felfogást, hogy az FM elsősorban centralizált fájdalombetegség. –

1. Arnold LM, Bennett RM, Crofford LJ, et al. AAPT Diagnostic Criteria for Fibromyalgia. J Pain. 2019;20:611-628.
2. Goldenberg DL. Chronic Widespread Pain: Lessons Learned from Fibromyalgia and Related Disorders. (eBook). Pract Pain Manage. 2017.
3. Goldenberg DL. Új felismerések a krónikus, központi fájdalom megértésében. Pract Pain Manage. 2018;18(6).
4. Kosek E, Cohen M, Baron R, et al. Do we need a third mechanistic descriptor for chronic pain states? Pain. 2016;157:1382-1386.
5. IASP. IASP terminológia. Elérhető: www.iasp-pain.org/terminology?navItemNumber=576#Pain. Hozzáférés 2020. május.
6. Scholz J, et al. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic neuropathic pain. Pain. 2019;160:53.
7. Trouvin AP, Perrot S. A fájdalom új koncepciói. Best Pract Res Clin Rheumatol 2019;33:101.
8. Basantsova NY, et al. Small-fiber neuropathy definition, diagnosis, and treatment. Neurol Sc.i 2019;40:1343.
9. Kosmidis ML, Koutsogeorgopoulou L, Alexopoulos H, et al. Az intraepidermális idegrostsűrűség (IENFD) csökkenése fibromyalgiás betegek bőrbiopsziáiban: kontrollált vizsgálat. J Neurol Sci. 2014;347:143-7.
10. Doppler K, Rittner HL, Deckart M, et al. Reduced dermal nerve fiber diameter in skin biopsies of patients with fibromyalgia. Pain. 2015;156:2319-2325.
11. Lawson VH, Grewal J, et al. Fibromyalgia szindróma és kis rostú, korai vagy enyhe szenzoros polineuropátia. Muscle Nerve. 2018;58:625-630.
12. Dalla Bella E, Lombardi R, Porretta-Serapiglia C, et al. Amyotrophiás laterálszklerózis kisrostos patológiát okoz. Eur J Neurol. 2016;23:416-420.
13. Chen A, De E, Argoff C. Small fiber polyneuropathy is prevalent in patients experience complex chronic pelvic pain. Pain Med. 2019;20(3):521-527.
14. Metyas S, Chen C, Quismorio A, et al. A fibromyalgiás tünetek és a bőrbiopsziás eredmények javulása fibromyalgiával összefüggő kisrostos neuropátiában szenvedő betegeknél. Curr Rheumatol Rev. 2019. Nov 6.
15. Kaplan CM, Schrepf A, Ichesco E, et al. Association of inflammation with pronociceptive brain connections in rheumatoid arthritis patients with concomitant fibromyalgia. Arthritis Rheumatol. 2020;72:41-46.
16. Hsieh PC, Tseng MT, Chao CC, et al. Imaging signatures of altered brain responses in small-fiber neuropathy: reduced functional connectivity of the limbic system after peripheral nerve degeneration. Pain. 2015;156:904-916.