Free Press

A súlyos magas vérnyomás kezelése gyakran nehéz, és gyakran több antihipertenzív szerre van szükség.12 Vizsgálatok szerint az antihipertenzív monoterápia általában csak a betegek 50-60%-ában szabályozza a vérnyomást (BP).3

Az angiotenzin II 1. típusú receptor antagonisták az antihipertenzív szerek viszonylag új osztályát jelentik. Enyhe és mérsékelt hipertóniában szenvedő betegeknél az angiotenzin II antagonistákról kimutatták, hogy ugyanolyan hatékonyan csökkentik a vérnyomásértéket, mint az angiotenzin-konvertáló enzim gátlók.4 Azonban szerepüket és hatékonyságukat súlyosabb hipertóniában még nem értékelték megfelelően. Bár számos vizsgálat ígéretes eredményeket mutatott ki az angiotenzin II antagonistákkal ebben a környezetben,56 ezek nem placebo-kontrollált vizsgálatok voltak; ezért nem lehet biztosra venni, hogy a vérnyomáscsökkenés, amely bekövetkezik, magának a gyógyszernek a hatásával függ össze, és nem a később hozzáadott más gyógyszerekkel.

A kandezartán egy szelektív, hosszú hatású angiotenzin II 1. típusú receptor antagonista. A gyógyszert szájon át adják kandezartán-cilexetil formájában, amely egy észter-előkészítmény, amely a gyomor-bélrendszeri felszívódás során gyorsan és teljesen átalakul aktív részévé.7 A kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatok kimutatták, hogy a kandezartán-cilexetil hatásos és jól tolerálható enyhe és közepes fokú esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél.89 A gyógyszer additív vérnyomáscsökkentő hatást mutatott a tiazid diuretikummal, a hidroklorotiaziddal kombinálva.10

A jelen többfázisú vizsgálatban a kandezartán hatékonyságát vizsgálták olyan közepesen súlyos és súlyos esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél, akik vagy nem részesültek korábbi kezelésben, vagy korábbi kezelésük nem szabályozta a vérnyomásukat. A kandezartánt kezdetben egyedül alkalmazták; majd szükség esetén amlodipint adtak hozzá, amelyet diuretikum hozzáadása követett. Amikor a vérnyomás kontrollált volt, a kandezartán hozzájárulását a vérnyomás szabályozásához a kandezartán kettős vak megvonásával értékelték.

Módszerek

A jelen vizsgálatba olyan férfi és női betegeket vontak be, akik jól dokumentáltan közepes vagy súlyos esszenciális hipertóniában szenvedtek (ülő diasztolés vérnyomás >100 mm Hg) és kezeletlen vagy nem megfelelően kezeltek voltak. A vizsgálatból kizárták a szülőképes nőket és a rosszindulatú magas vérnyomásban, másodlagos magas vérnyomásban, jelentős szív-, máj-, vese- vagy cerebrovaszkuláris betegségben, inzulinfüggő diabetes mellitusban vagy egyéb súlyos betegségben szenvedő betegeket. A protokollt az egyes központok helyi orvosi etikai bizottságai jóváhagyták. Minden betegtől tájékozott írásbeli beleegyezést kaptak.

A vizsgálat felépítése

A jelen vizsgálat egy prospektív multicentrikus vizsgálat volt, amelyet 14 egyesült királyságbeli és 4 izraeli központban végeztek. A vizsgálat 3 periódusból állt (1. ábra). Először a jogosult betegek egy legfeljebb 2 hétig tartó, egyszeri vak placebohatású befutási időszakba léptek be. Azok a betegek, akik megfeleltek a közepes vagy súlyos hipertónia definíciójának, ezen időszak alatt és végén egy legfeljebb 12 hetes nyílt, válaszfüggő, dózistitrálási időszakba léptek be. Ha a DBP a bevezetési időszak alatt bármikor elérte a ≥110 mm Hg-ot, a vizsgáló megkezdhette a dózistitrálási időszakot, feltéve, hogy a beteg legalább 3 napos placebokezelést kapott. Az aktív kezelés megkezdése kötelező volt, ha a DBP meghaladta a 115 mm Hg-ot. A kandezartán adagját az egyéni reakcióknak megfelelően titrálták. A titrálás 5 lépcsőfokot tartalmazott 2 hetes időközönként (1. ábra), a cél az ülő DBP <95 mm Hg-ra való szabályozása volt. Kezdetben minden beteg kandezartánt kapott (8 mg naponta egyszer). Ezt napi egyszeri 16 mg-ra emelték, ha a vérnyomáskontrollt nem sikerült elérni. Szükség esetén amlodipint (5 mg naponta egyszer) adtak hozzá, majd hidroklorotiazidot (25 mg naponta egyszer). Ha a DBP a titrálási időszak alatt bármikor ≥110 mm Hg volt, a betegek a következő titrálási lépésre léptek (feltéve, hogy legalább 3 napos kezelést kaptak a meghatározott adagolási rendben). Amint a DBP-t sikerült kontrollálni (azaz <95 mm Hg), a betegek a dózistitrálási időszak hátralévő részében ugyanazt a fenntartó adagot kapták. Azokat a betegeket, akiknek a DBP-jét nem sikerült a dózistitrálással <95 mm Hg-ra szabályozni, vagy akiknek a DBP-je később a fenntartó kezelés során instabillá vált (≥100 mm Hg), a vizsgáló döntése szerint vagy kivonták a vizsgálatból, vagy további vérnyomáscsökkentő gyógyszert kaptak. Ez utóbbi esetben minden más vizsgálati eljárás nem szakadt meg, és a kandezartán-cilexetilt folyamatosan adták. Ezeket a betegeket neveztük speciális (vagy S) csoportnak, és eredményeiket külön ismertetjük.

A betegek, akik befejezték a dózistitrálási időszakot, és akiknek DBP-je <95 mm Hg-ra volt kontrollálva, és a fenntartó kezelés ideje alatt nem haladta meg a 99 mm Hg-ot, 4 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollált kivonási időszakba léptek. Az S csoportba tartozó betegek akkor léptek be az elvonási időszakba, ha DBP-jük a fenntartási időszak végén ≤99 mm Hg volt. A betegeket egy számítógéppel generált kód segítségével randomizálták, hogy vagy a fenntartó kandezartán adagjukat vagy a megfelelő placebót kapják. Az egyidejűleg alkalmazott amlodipint és hidroklorotiazidot változatlanul folytatták. A vizsgálati gyógyszerelés betartását a visszaküldött tabletták számolásával ellenőrizték.

BP mérések

A betegeket a vizsgálat során heti 2 klinikai viziten értékelték. A vérnyomásméréseket a betegek legalább 10 perces pihenése után és közvetlenül a vizsgálati gyógyszer beadása előtt végezték; a mérésekhez a validált félautomata oszcillometriás OMRON HEM705CP (Hutchings Health Care Ltd.) készüléket használták.11 Az egyénre vonatkozó összes mérést a vizsgálat során abból a karból végezték, amelyben a legmagasabb ülő DBP-t találták a szűréskor. Három ülő és 2 álló vérnyomásmérést végeztek 2 perces időközönként. Referenciaértékként az utolsó 2 ülő helyzetben végzett mérés számtani átlagát használták. A pulzusszámot ülő és álló helyzetben mértük. A kettős vak megvonási időszak elején és végén folyamatos 24 órás ambuláns vérnyomásmérést (ABPM) végeztek a validált AccuTracker II készülékkel (Sun Tech Medical Instruments, Észak-Karolina).12

Laborvizsgálatok

A vizsgálat során kiválasztott időpontokban vér- és vizeletmintát vettek. A mért változók a következők voltak: szérumelektrolitok, karbamid, kreatinin, húgysav, glükóz, összkoleszterin, trigliceridek és teljes vérkép. A plazma reninaktivitást (PRA) és az aldoszteront radioimmunoanalízissel mértük. Minden, a betegek által jelentett vagy a vizsgáló által megfigyelt nemkívánatos tapasztalatot feljegyeztek, függetlenül attól, hogy okozati összefüggésben álltak-e a vizsgált gyógyszerrel.

Statisztikai elemzés

A dózistitrálási időszak adatait a kezelési szándék alapján elemezték. A megvonási időszak adatait a kezelési szándék és a protokoll szerinti alapon elemezték (amely magában foglalta ezen időszak befejezését azon betegek esetében, akik nem követtek el súlyos protokollsértést). Az S csoport adatait külön mutatták be. Minden eredményt átlag±SEM-ben adunk meg.

A dózistitrálási időszak végén az általános válaszadási arányt a DBP<95 mm Hg értékű betegek arányaként számoltuk ki. A DBP és a szisztolés vérnyomás (SBP) változását a kiindulási értékhez képest szintén bemutatták. Mindkét elemzést az ezen időszak végén alkalmazott kezelés szerint rétegezték. A kettős vak megvonási időszak alatt a folytonos adatokat adott esetben 2-farkú párosítatlan vagy párosított t-teszttel elemezték. A DBP és SBP korrigált átlagos változásait a kiindulási értéktől (a dózistitrálási időszak vége) a végpontig (az utolsó elérhető értékelés) a kandezartán-cilexetil és a placebocsoportok között 2-utas ANCOVA-val hasonlították össze. A kezelést, a központot és a kiindulási BP-t kovariátorként használták. ANCOVA-t használtak az ambuláns DBP és SBP változásában e csoportok közötti különbségek elemzésére is. A χ2-tesztet használták a kategorikus demográfiai és nemkívánatos események adatainak összehasonlítására. Többszörös regressziót alkalmaztunk a BP és a PRA változásainak összefüggésének vizsgálatára. Minden statisztikai elemzést a Northwestern Universities Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc.) segítségével végeztünk.

Eredmények

A befutási időszakba összesen 216 beteg lépett be. Harmincegyet visszavontak az időszak végén, a legtöbb esetben azért, mert a DBP <100 mm Hg volt. Így 185 beteg lépett be a dózistitrálási periódusba, és 162 beteg fejezte be azt. Huszonhat beteget vontak vissza ezen időszak alatt vagy végén nemkívánatos események (n=7), a hatékonyság hiánya (n=6, mind az S csoportban), a beleegyezés visszavonása (n=6), halál (n=1) és egyéb okok (n=3) miatt vagy azért, mert elvesztették a nyomon követést (n=3). A fennmaradó 159 beteget (közülük 28 volt az S csoportba tartozó beteg) randomizálták a kandezartán-cilexetil kezelés folytatására (n=77) vagy placebóra (n=82). Öt beteg később visszalépett ebben az időszakban: 3 a kandezartán-cilexetil csoportból (mindannyian nemkívánatos események miatt) és 2 a placebocsoportból (a hatékonyság hiánya vagy egyéb okok miatt). Így 154 beteg (74 kandezartán-cilexetil, 80 placebo) fejezte be a vizsgálatot. Az 1. táblázat az összes vizsgált beteg kiindulási jellemzőit mutatja. A betegek demográfiai jellemzői a vizsgálat minden szakaszában hasonlóak maradtak, és nem különböztek jelentősen a randomizált megvonásos kezelési csoportok között. A 185 beteg (130 férfi, 55 nő), akik megkezdték a dózistitrálási időszakot, átlagéletkora 54,7 év volt. A magas vérnyomás átlagos időtartama 9,7 év volt.

A hatásosság elemzése

Dózis-titrálási időszak

A dózis-titrálási időszak végén 31 beteg (az ezt az időszakot befejező 162 beteg 19,1%-a) kapott kandezartán-cilexetilt (8 mg); 25 (15.4%) kandezartánnal (16 mg); 47 (29,0%) kandezartán-cilexetillel (16 mg) plusz amlodipinnel (5 mg); és 29 (17,9%) kandezartán-cilexetillel (16 mg) plusz amlodipinnel (5 mg) és hidroklorotiaziddal (25 mg). A fennmaradó 30 (18,5%) további terápiát kapott, és az S csoportba tartozó betegek közé sorolták őket.

A vizsgálatnak ebben a nyitott részében a teljes átlagos ülő DBP 19,8 mm Hg-mal csökkent, a kiindulási 107,8±0,4 mm Hg-ról 88,0±0,6 mm Hg-ra a dózistitrálási időszak végére (2. ábra). A teljes átlagos SBP ülő helyzetben 32,9 mm Hg-mal csökkent, a kiindulási 174,4±1,3 mm Hg-ról 141,5±1,2 mm Hg-ra. Az alcsoportokban hasonló mintázat volt megfigyelhető. Mind a DBP, mind az SBP esetében az álló mérések változásai hasonló mintázatot mutattak, mint az ülve mért értékek, kissé magasabb abszolút értékekkel.

Vonási időszak

Az S csoport kizárásával 131 beteget randomizáltak, akik vagy folytatták a kandezartán-cilexetil kezelést (n=64), vagy placebót kaptak (n=67). A kettős vak megvonási időszak végén az átlagos ülő DBP szignifikánsan (7,1±1,0 mm Hg-mal, P<0,0001) emelkedett a placebocsoportban (2. táblázat, 2. ábra). Ezzel szemben a kandezartán-cilexetil csoportban nem volt szignifikáns változás (+0,6±1,0 mm Hg, P=0,2735). Az ANCOVA a kezelési csoportok közötti különbséget statisztikailag szignifikánsnak mutatta (P<0,0001). A kandezartán-cilexetil és a placebo közötti különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak a 8 mg kandezartán-cilexetillel kezelt betegek és a 16 mg kandezartán-cilexetilt plusz 5 mg amlodipint kapó betegek alcsoportjaiban is (2. táblázat). Azoknál a betegeknél, akiknél placebóval helyettesítették a kandezartán-cilexetil monoterápiát (8 mg vagy 16 mg), átlagosan 9,5±1,8 mm Hg DBP-növekedést mutattak, míg azoknál, akik folytatták az aktív monoterápiát, csak 1,3±1,6 mm Hg emelkedést tapasztaltak. Az ülőhelyen mért SBP átlagos változásai a DBP átlagos változásaihoz hasonló mintázatot mutattak. A placebocsoportban az SBP átlagosan 12,5±2,8 mm Hg-mal emelkedett (legkisebb négyzetek módszere, P<0,0001), a kandezartán-cilexetilcsoportban pedig 1,1±2,2 mm Hg-mal csökkent (P=0,7104); a csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (ANCOVA, P<0,0001). A protokoll szerinti populáció elemzése, illetve az S-csoportba tartozó betegek bevonása nem mutatott jelentős eltérést a kezelési szándék szerinti elemzéshez képest a DBP és az SBP változásai tekintetében.

Ambulációs vérnyomás-monitorozás

ABPM-et végeztek az elvonási időszak elején és végén 106 betegnél, akik közül 86 reagált a dózistitrálásra, 20 pedig az S-csoportba tartozott. Az S csoportot leszámítva az átlagos 24 órás DBP a placebocsoportban (n=48) 78,8±1,1 mm Hg, a kandezartán-cilexetil csoportban (n=38) 81,7±1,2 mm Hg volt. Négy héttel később a kandezartán-cilexetil csoportban az átlagos DBP nem változott, míg a placebocsoportban 6,4±0,92 mm Hg-os emelkedés volt tapasztalható (3. ábra). A csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (P=0,0001), és az is maradt, ha az S csoportot is bevonták az elemzésbe. A kandezartán-cilexetil és a placebokezelés közötti különbség az elvonási időszakban szintén statisztikailag szignifikáns volt a 8 mg kandezartán-cilexetillel (+10 mm Hg, P=0,0065), 16 mg kandezartán-cilexetillel (+7,6 mm Hg, P=0,0063) vagy hármas terápiával (+7,2 mm Hg, P=0,0205) kezelt csoportokban a dózistitrálás során. Az eredmények hasonló mintázata volt megfigyelhető az SBP változásaiban, a placebót kapóknál szignifikánsan nagyobb emelkedés következett be, mint a 8 mg kandezartán-cilexetil vagy a hármas terápiát folytatóknál (P<0,05).

PRA és aldoszteron

A kandezartán-cilexetil 4 hetes megvonása után a placebót kapóknál 1,94 ng/ml/óra átlagos PRA csökkenés volt tapasztalható, míg a kandezartán-cilexetil kezelést folytató betegeknél nem történt változás (P=0,017 a csoportok között, 2. ábra). Az átlagos plazma aldoszteronszint emelkedett a placebocsoportban (68 pmol/L-rel) és az aktív kezelést kapó csoportban (31 pmol/L-rel), de a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns a csoportok között. A placebocsoportban szignifikáns korreláció volt a PRA szintje a kandezartán-cilexetil megvonásának végén és a DBP (r=0,21, P=0,06) és az SBP (r=0,29, P<0,05; 4. ábra) emelkedése között, amely a kandezartán leállításakor következett be. Többváltozós elemzéssel a PRA-szint a megvonás végén még mindig szignifikáns előrejelzője volt az SBP emelkedésének a placebocsoportban az életkor, a nem, a faj és a testtömegindex korrigálása után. Nem találtak hasonló összefüggést a plazma aldoszteronszint változására vonatkozóan.

Tolerálhatóság

Egyszerre 87 (47.0%) 185 betegből összesen 219 nemkívánatos eseményt tapasztaltak az adagolás-titrálási időszak alatt. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás ebben az időszakban a fejfájás volt, amelyet a felső légúti fertőzés, a fáradtság, a plazma kreatinin-kináz szintjének emelkedése, a szédülés, a letargia és a köhögés követett. Mindössze 13 nemkívánatos eseményt (5,9%) minősítettek úgy, hogy az valószínűleg vagy biztosan összefüggött a vizsgálati kezeléssel. A kettős vak megvonási időszak alatt 159 betegből 41-nél (25,8%) összesen 71 nemkívánatos eseményt tapasztaltak. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség azon betegek arányában, akiknél a kandezartán-cilexetil kezelés (77-ből 24, 31,2%) vagy a placebo (82-ből 17, 20,7%; P=0,1327) során jelentkeztek mellékhatások. Ismét a fejfájás volt a leggyakoribb nemkívánatos esemény. A 71 nemkívánatos esemény közül csak 4 (5,6%) volt olyan, amelyet valószínűleg vagy biztosan a vizsgálati kezeléssel összefüggőnek minősítettek. A nemkívánatos események 10 beteg vizsgálatból való kivonásának elsődleges oka és további 5 beteg kivonásának másodlagos oka volt.

Edöntés

A jelen vizsgálat azt mutatja, hogy a kandezartán-cilexetil hatékony vérnyomáscsökkentő monoterápia számos, közepesen súlyos vagy súlyos esszenciális hipertóniában szenvedő betegnél. Sőt, a gyógyszer amlodipinnel vagy hidroklorotiaziddal kombinálva is hatásos azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak a monoterápiára.

A kettős vak megvonásos vizsgálat alkalmazását, miután a vérnyomás kontrollálása megtörtént ezeknél a rezisztensebb betegeknél, a múltban ritkán alkalmazták, de számos előnye van, mivel lehetővé teszi egy kezelés hatékonyságának önmagában és más terápiával együtt történő értékelését. Az egyéb angiotenzin II típusú 1. receptor antagonistákkal végzett korábbi dózistitrációs vizsgálatok többsége közepesen súlyos vagy súlyos hipertónia esetén nem kontrollált, nyílt elrendezésű vizsgálatot alkalmazott.56 Az ilyen vizsgálatok nem zárják ki annak lehetőségét, hogy a vérnyomáscsökkenés az ismételt méréseknek vagy a kombinált kezeléseken belül hozzáadott más gyógyszereknek köszönhető. Ezzel szemben a jelen vizsgálat randomizált, kettős vak, placebokontrollos kivonási időszakkal zárult, hogy a kandezartán-cilexetil BP-szabályozásra gyakorolt hatását elfogulatlanul lehessen értékelni. A kandezartán-cilexetil vérnyomáscsökkentő hozzájárulását egyértelműen mutatják az elvonási időszak adatai, amelyben a gyógyszer hatékonyan fenntartotta a dózis titrálása után elért vérnyomáskontrollt, míg a placebo nem. Összességében a placebo helyettesítése a kandezartán-cilexetil monoterápiával vagy kombinált terápiával 4 hét után statisztikailag szignifikáns emelkedést eredményezett az átlagos DBP-ben és SBP-ben, míg a kandezartán-cilexetil kezelést folytató betegeknél nem történt szignifikáns változás. A kandezartán-cilexetil monoterápia placebóval való helyettesítése a DBP 9,5 mm Hg-os emelkedését eredményezte, szemben az aktív kezelést folytató betegeknél tapasztalt mindössze 1,3 mm Hg-os emelkedéssel. A kombinált kezeléseken belül a kandezartán-cilexetil placebóval való helyettesítése azonban kisebb emelkedést eredményezett. Ez azzal a ténnyel magyarázható, hogy a kombinációs kezeléssel kezelt csoportokban a betegek eleve nem reagáltak eléggé a kandezartán-monoterápiára.

A jelen vizsgálatban kapott ABPM-adatok alátámasztják azokat az egyéb bizonyítékokat, amelyek szerint a kandezartán-cilexetil 24 órás hatástartammal rendelkezik.13

A PRA csökkenése abban a csoportban, amelyben a kandezartánt visszavonták, a PRA emelkedésének fordítottja, amelyet az angiotenzin II 1. típusú receptor antagonista elkezdésekor tapasztaltak. Ez az angiotenzin II negatív visszacsatolásának gátlásából adódik a renin felszabadulására. A kandezartán megvonását követő PRA-szint és a kandezartán leállításával bekövetkezett BP-emelkedés közötti szignifikáns kapcsolat alátámasztja azt az elképzelést, hogy a renin-angiotenzin rendszer aktivitása előre jelzi a kandezartán antihipertenzív válaszát. Valóban, a PRA-szint a megvonás végén még mindig szignifikáns előrejelzője volt a szisztolés vérnyomás emelkedésének abban a csoportban, amelyben a kandezartánt megvonásra került, miután korrigálták az életkor, a nem, a faj és a testtömegindex figyelembevételével. Ez az első megfigyelés ilyen összefüggésről viszonylag nagyszámú hipertóniás alanyon. A plazma aldoszteronszintjének szignifikáns változásának hiánya a kandezartán megvonásakor egybevág más megfigyelésekkel, amelyek szerint az angiotenzin II 1. típusú receptor antagonisták nem befolyásolják az aldoszteronszintet.14 Ezzel szemben az angiotenzin konvertáló enzim gátlók általában csökkentik az aldoszteronszintet.15 Ennek a különbségnek a magyarázata nem világos, mivel a mellékvese angiotenzin II 1. típusú receptorához kötődnek az antagonisták16 , és feltételezhetően fontos szerepet játszik az aldoszteronszekréció szabályozásában.

Végeredményben a kandezartán-cilexetil hatásos a közepesen súlyos és súlyos esszenciális hipertónia kezelésében. A gyógyszer hatékonyan kombinálható kalciumcsatorna-blokkolókkal és/vagy diuretikumokkal olyan betegeknél, akiknek a magas vérnyomása rezisztens a monoterápiára.

A A1 függelék

A szerzőkön kívül a brit és izraeli Candesartan Investigator Group a következő személyeket és intézményeket foglalja magában. Izraelből: Prof. Shmuel Oren, Tel-Aviv-i Egyetem, Preventív Kardiológiai Intézet; Prof. Joseph B. Rosenfeld és Dr. G Bott-Kanner, Tel-Aviv-i Egyetem, Klinikai Epidemiológiai Intézet; valamint Prof. Reuven Zimlichman és Dr. Bernard I. Chazan, Edith Wolfson Orvosi Központ, Orvosi Osztály. Az Egyesült Királyságból: Dr. Henry L. Elliott, Glasgow-i Egyetem, Orvosi és Terápiás Tanszék; Prof. G. Dennis Johnston, Queens University of Belfast, Terápiás és Farmakológiai Tanszék; Prof. Michael Joy, St. Peter’s Hospital, Kardiológiai Tanszék; Dr. Philip S. Lewis, Stepping Hill Hospital, Vérnyomás- és Szívkutató Központ; Dr. Andrew Moriarty, Craigavon Area Hospital Group Trust, Kardiológiai Osztály; Dr. Jorg E.F. Pohl, Leicester General Hospital, Orvosi Tanszék; Prof. Peter C. Pohl, St. Rubin, Nottinghami Egyetem, Terápiás Tanszék; Dr. Peter R. Jackson és Dr. Erica J. Wallis, Royal Hallamshire Kórház, Klinikai Farmakológia és Terápia; Prof. Peter S. Sever, Imperial College of Medicine, St. Mary’s Hospital; Prof. David J. Webb, Edinburgh-i Egyetem, Orvosi Tudományok Tanszék; Dr. John Webster, Aberdeeni Egyetem, Orvosi és Terápiás Tanszék; és Prof. Robert Wilkinson, Freeman Kórház, Farmakológiai Tanszék.

Lábjegyzetek

.