Bevezetés
Az inzulinóma a hasnyálmirigy ritka funkcionális neuroendokrin tumora (NET). Az inzulinóma diagnózisának, lokalizációjának és sebészi kezelésének kihívásai az elmúlt évtizedekben változásokon mentek keresztül. Az inzulinóma korábbi ellátási standardjainak leírása mellett ez az áttekintés a mai legjobb gyakorlatot és a diagnózis és kezelés terén a közelmúltban elért előrelépéseket dolgozza ki.
Az inzulinóma jelenlegi megértése a hasnyálmirigy szigetsejtjeinek Paul Langerhans általi felfedezésével kezdődött 1869-ben.1-3 1922-ben Banting és Best inzulin vagy “izletin” kinyerése egy kutya hasnyálmirigyéből számos tanulmányhoz vezetett, amelyek a hormon élettani jelentőségét vizsgálták.2 A következő évben, 1923-ban Harris bemutatta a spontán “hiperinsulinizmus” klinikai lehetőségét olyan betegeknél, akiknek vércukorszintje 70 mg/100 cm3 alatt volt, és akiknek tünetei táplálásra javultak.2 1927-ben Wilder és munkatársai összefüggést állapítottak meg a hiperinsulinizmus és a funkcionális szigetsejtdaganat között. Sebészeti feltárást végeztek egy hiperinsulinizmusban szenvedő betegnél, csakhogy egy nem operálható szigetsejtes karcinómát fedeztek fel, májmetasztázisokkal.2 Két évvel később Roscoe Graham képes volt reszekálni egy szigetsejtes tumort, dokumentálva a hiperinsulinémia első sebészi gyógyítását.2 1935-ben Whipple és Frantz kéziratban foglalta össze az inzulinómákat meghatározó történelmi előrelépéseket, saját megfigyeléseikkel együtt. Ez a tanulmány jelentette a diagnosztikai “Whipple-triász” első publikált beszámolóját: (1) koplalás által kiváltott hipoglikémia tünetei; (2) 50 mg/dl-nél alacsonyabb keringő glükózszint a tünetek megjelenésekor; és (3) a tünetek enyhülése glükóz adásával.2
Demográfia
Az inzulinóma előfordulási gyakorisága évente négy per millió fő, és az inzulinóma gyakran szoliter hasnyálmirigy-tumorként jelentkezik.1 Az inzulinóma többsége kicsi, 2 cm-nél kisebb.4,5 Ritka előfordulása ellenére az inzulinóma a leggyakoribb funkcionális neuroendokrin tumor.6 Bár az inzulinomák nagy többsége sporadikus, akár 10%-ban örökletes I. típusú multiplex endokrin neopláziához (MEN-1) is társulhat.7 A MEN-1 egy autoszomális dominanciájú szindróma, amely főként a mellékpajzsmirigyeket, az elülső agyalapi mirigyet, az endokrin hasnyálmirigyet és a duodenumot érinti, a 11q13 kromoszómán található MEN1 gén inaktivációja miatt.7
A MEN-1-es betegek inzulinomája további kihívásokkal jár, amelyekkel a sporadikus esetekben nem találkozunk.8 A MEN-1-hez társuló inzulinómák általában az egész hasnyálmirigyben előfordulnak, szinte mindig multifokálisak, és korábban alakulnak ki, mint a sporadikus hasnyálmirigy endokrin tumorok.7 A MEN1 gén genetikai vizsgálatát fel kell ajánlani azoknak az inzulinómás betegeknek, akiknél felmerül a MEN-1 diagnózisa. Az inzulinóma kiújulása szintén nagyobb a MEN-1 szindrómás betegek körében: 10 év múlva 21%, szemben a szindróma nélküli betegek 5%-ával.1,8,9 A MEN-1 szindrómához társuló inzulinómák időnként az egyszerű enukleáció és a helyi reszekciók ellenére is fennmaradnak. A MEN-1 szindrómához társuló inzulinómák sebészi kezelését két elvnek kell vezérelnie: a bruttó betegség teljes eltávolítása és a biztonságos profilaktikus hasnyálmirigyreszekció.8 Ezért elengedhetetlen, hogy ezeket a multifokális elváltozásokat a portális vénáig terjedő disztális pancreatectomia, valamint a hasnyálmirigy fejében lévő tumorok intraoperatív ultrahang (IOUS) segítségével történő enukleációja révén kezeljük.6,8 Az ilyen eljárás profilaktikus reszekciót biztosít a kiújulás minimalizálása érdekében, és megelőzi az endokrin és exokrin hasnyálmirigy-elégtelenséget is.3
Klinikai megjelenés és diagnózis
Az inzulinóma pontos diagnosztizálása éles klinikai megfigyelést és laboratóriumi vizsgálatokat igényel. Az e daganattal jelentkező betegeknél változatos tüneteket írnak le. Sajnos a betegeknek csak 53%-át diagnosztizálják az első tünet jelentkezésétől számított 5 éven belül.10 Az inzulinomából eredő spontán hipoglikémia neuroglikopéniás tüneteket okozhat. Az inzulinómák jellemzően zavartság, szédülés és viselkedésbeli változások neurológiai tüneteivel jelentkeznek.10-12 Súlyos esetekben a betegeknél görcsrohamok és kóma is előfordulhat.10-12 Az 55 mg/dl alatti glükózszintek a katekolaminszint megugrását eredményezik, ami később szívdobogást, remegést, diaforézist és tachikardiát okoz.3,11 Mindezen tünetek enyhülnek vagy megelőzhetők, ha a beteg a Whipple és Frantz által leírt glükózban gazdag ételeket fogyaszt (1. táblázat).2
  |
1. táblázat Az inzulinóma tünetei és gyakorisága |
Az inzulinszekréció mechanizmusának megértése fontos ahhoz, hogy megértsük az inzulinóma kimutatására használt biokémiai vizsgálatok jelentőségét. A hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek β-sejtjeiből szekretált proinzulin inzulinná és C-peptiddé hasad.1,3,13 Mind a proinzulin, mind a C-peptid szintje a vérben helytelenül emelkedik hipoglikémiás események során az inzulinómás betegben. Ennek következtében a szérum inzulinszint is túlzottan magas az alacsony vércukorszint ellenére ezeknél a betegeknél.1,3,13 A felírt inzulin nem tartalmaz C-peptidet, ezért az exogén inzulin adása által okozott hipoglikémia esetén a C-peptid szintje elnyomott lesz.1,3,13
Az inzulinóma magas klinikai gyanúját megerősítve, a diagnózis megerősítésére hosszan tartó felügyelt koplaláson alapuló biokémiai vizsgálatokat végeznek. A 72 órás ellenőrzött koplalás több mint 80 éve az arany standard e daganat diagnosztizálására.3,9,14 A protokoll magában foglalja a plazma glükóz-, inzulin-, C-peptid- és proinzulinszintjének mérését ugyanabban a mintában, és a mérések 6 óránként történő megismétlését, amíg a plazma glükózszintje ≤60 mg/dl nem lesz. Ekkor az intervallumot 1-2 óránkéntra csökkentik, és a koplalást vagy akkor fejezik be, ha a plazma glükózszintje ≤45 mg/dl, vagy ha a betegnél a hipoglikémia jelei és tünetei jelentkeznek.1 A 72 órás koplalás során a hipoglikémiára jellemző jelek és tünetek hiánya kizárja a hipoglikémiás rendellenesség diagnózisát.1 Az alacsony plazma glükózszint mellett a 72 órás koplalás pozitív értelmezését a következő paraméterek sugallják: az inzulin (≥6 μU/ml), a C peptid (≥0,2 nmol/l) és a proinzulin (≥5 pmol/l) emelkedett szintje, valamint a szulfonilurea hiánya a plazmában.1
A 72 órás ellenőrzött koplalás hosszú ideje tartó és megbízható alkalmazása ellenére a National Institutes of Health-ben végzett legújabb munkák határozottan támogatják a 48 órás koplalás alkalmazását és a plazma inzulin és proinzulin mérését hosszabb koplalás vagy egyéb stimuláció vagy szuppresszió nélkül. Ráadásul a 72 órás vizsgálat protokollja központonként eltérő lehet, míg a 48 órás vizsgálat könnyen reprodukálható és költséghatékony.9 A 48 órás vizsgálatot az inzulin, a C-peptid és a proinzulin 4-6 óránként gyűjtött vércukorszintjének mérésével végzik. A szulfonilkarbamidot is mérik, mivel az hipoglikémiát okozhat, és az inzulinómás betegeknél nincs jelen.1 A vizsgálatot a 72 órás koplaláshoz hasonlóan addig folytatják, amíg a betegnél hipoglikémia nem alakul ki, amelyet 40 mg/dl alatti plazmavércukorszintként definiálnak, és a korábban említett neuroglikopenikus tünetek nem jelentkeznek.9 A nem megfelelő inzulin- és C-peptidszintű, valamint negatív szulfonilkarbamidszűréssel rendelkező hipoglikémiás betegek ezután lokalizációs vizsgálatra mennek.9 Egy vizsgálatban az inzulinomák 95%-ánál a koplalást 48 órakor befejezték, és csak nagyon keveseknek kellett a teljes 72 órát koplalniuk, amikor a neuroglikopénia finom jeleit nem vették észre.9 Ezért lényeges megjegyezni, hogy nagyon ritkán 72 órás vizsgálatra lehet szükség ahhoz, hogy nyilvánvaló hipoglikémiát idézzenek elő.
Preoperatív lokalizáció
Mihelyt az inzulinóma biokémiai diagnózisát megerősítették, a következő lépés a preoperatív lokalizáció. Az inzulinóma lokalizációjának leghatékonyabb módszere még mindig vitatott, mivel mind a preoperatív, mind az intraoperatív megközelítést szorgalmazzák. A legtöbb sebész értékeli a preoperatív képalkotást az áttétes betegségre utaló jelek felmérésére. Ez lehetővé teszi a sebész számára, hogy megbeszélje a beteggel a tervezett műtét mértékét és típusát.13 Az inzulinomák preoperatív lokalizációja lehet noninvazív vagy invazív (1. ábra).15 A noninvazív képalkotó eljárások közé tartozik a hasi ultrahangvizsgálat, a bóluserősítéses helikális komputertomográfia (CT), a mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) és a szomatosztatinreceptor-szcintigráfia. Invazív vizsgálatok a szelektív angiográfia, a transzhepatikus portálvénás mintavétel, az endoszkópos ultrahangvizsgálat (EUS) és a szelektív artériás kalciumstimuláció (SACS).15,16 Bár a műtét előtti lokalizáció növeli az intraoperatív sikerességet, egyesek szerint a műtét előtti lokalizáció nem szükséges.16 Azt állítják, hogy a sebészi feltárás és az IOUS kombinációja az inzulinomák több mint 90%-át képes azonosítani.16
 |
1. ábra A preoperatív nem invazív és invazív módszerek érzékenységi arányának megoszlása az inzulinóma lokalizációjában, az összes publikált esetben (n=6222). |
Az inzulinóma valamennyi lokalizációs technikájának – beleértve a preoperatív nem invazív és invazív módszereket is – 2014-es szisztematikus áttekintése 6222 publikált inzulinóma esetében értékelte a nem invazív és invazív technikák sikerességét.15 Az ultrahangvizsgálat alkalmazásával az esetek 34,4%-ában az inzulinomákat csak az esetek egyharmadában sikerült helyesen lokalizálni. A vizsgálatok 95%-ában az ultrahangvizsgálat átlagos érzékenysége kevesebb mint 70% volt. Az MRI-nek volt a legnagyobb érzékenysége a kisméretű hasnyálmirigy-inzulinomák azonosításában, de az átlagos érzékenység körülbelül 45% maradt. Az MRI-t is csak az esetek 9,5%-ában alkalmazták, és hiányzott a jó betegmegfelelőség. SSTR-szcintigráfiát az esetek kevesebb mint 1%-ában végeztek, és csak 24,6%-ban lokalizálták az inzulinómákat. A CT különböző vizsgálatokban 2% és 95,3% közötti érzékenységet mutatott, és csak az esetek 44%-ában azonosította helyesen az inzulinómákat. A jelentések többségében a CT átlagos érzékenysége kevesebb mint 70% volt.15 A natív, artériás és portális vénás fázisokat tartalmazó dinamikus CT alkalmazásával azonban az inzulinomákat jobban lokalizálták, az érzékenységük 94%-ra, 95,3%-ra, illetve 83%-ra nőtt. A legtöbb esetben rutinszerűen alkalmazták a kontraszt-megerősített CT-t is a májmetasztázisok kizárására.15
A lokalizációhoz számos invazív preoperatív lokalizációs technikát alkalmaztak. A szelektív digitális szubtrakciós angiográfiát tartották az arany standardnak az inzulinóma preoperatív lokalizációjában, 90% feletti sikerességgel.3,15 Ezt a sikert az 1990-es évek után nehéz volt elérni, mivel az inzulinómáknak csak 29%-50%-át lokalizálták arteriográfiával.5,15 A költségekkel kapcsolatos további problémák és a technikai nehézségek szintén befolyásolták az inzulinóma első vonalbeli vizsgálataként való hasznosságát. Ezenkívül a fent említett nem invazív diagnosztikai technikák sikere, elérhetősége és fokozott alkalmazása is hozzájárult az invazív angiográfia alkalmazásának csökkenéséhez. Egy invazív lokalizációs vizsgálat, amely szintén kiesett a népszerűségből, a transzhepatikus portális vénás mintavétel. Itt egy perkután és transzhepatikus katétert vezetnek a kapuvéna egyik ágába, majd a katétert a hasnyálmirigyet elvezető kis vénákba vezetik be.13,15 Az ezekből a vénákból mintavételezett emelkedett inzulinszint megmutatja az inzulinóma helyét a hasnyálmirigyben. Bár a transzhepatikus portálvénás mintavétel több mint 70%-os érzékenységgel rendelkezik és intraoperatívan alkalmazható, az eljárás minimális morbiditással történő elvégzéséhez szükséges speciális készségek korlátozzák széles körű alkalmazását.
A műtét előtti invazív lokalizációs technikák közül az EUS és a SACS hatékony módszerek maradtak. Az EUS 92,6%-os sikerrel képes a hasnyálmirigy fejében az 5 mm-es elváltozások kimutatására, de ez az érték a hasnyálmirigy farka felé haladva 40%-ra csökken.15 Az EUS-t az inzulinómaesetek körülbelül 12%-ában alkalmazták, de átlagosan 73,9%-os lokalizációs sikerességet értek el.15 Végül a SACS-vizsgálat 1989-es bevezetése óta egy másik technikát jelent az inzulinómák (különösen a <2 cm-esek) hasnyálmirigy régióira történő lokalizálására, mind preoperatívan, mind intraoperatívan.17-19 Ez a megközelítés a kalciumnak az inzulinómákban a hiperfunkcionális β-sejtekből történő inzulinfelszabadulást serkentő aktivitásán alapul, azáltal, hogy szelektíven kalcium-glükonátot injektálnak a nagyobb hasnyálmirigy-artériákba, majd ezt követően egy második katéteren keresztül mérik az inzulinszintet a májvénákból vett vérből (2. ábra).17-19 A májvénában az inzulin koncentrációjának mérése 20, 40 és/vagy 60 másodperccel a kalcium-glükonát artériás infúzióját követően történik.17 Az inzulinszint kétszeresére emelkedése jelzi az inzulinóma anatómiai régióját a hasnyálmirigyben.17 Az EUS-hez hasonlóan a SACS is operátorfüggő, és a jelentett érzékenység 84%-94%.15,17,18
 |
2. ábra Bal oldali májvénás inzulin koncentráció az intra-arteriális kalcium-injekció után. |
Az inzulinóma operatív lokalizációja/kezelése
Miután az inzulinóma biokémiai diagnózisa és preoperatív lokalizációja megtörtént, a következő lépés a műtét. Az inzulinóma sebészi reszekciója az ellátás arany standardja, és az egyetlen eszköz a betegség kuratív kezelésére.9,13,15 Az inzulinóma biokémiai diagnózisával rendelkező betegek sebészi gyógyulása 77% és 100% között mozog.9,20 A sebészi megközelítés lehet nyitott (93,4%) vagy laparoszkópos (6,8%).15 A gyógyszeres terápiát a rosszindulatú inzulinómában szenvedő, nem eltávolítható áttétet adó betegeknek tartják fenn, akik a betegpopuláció körülbelül 4,4%-át teszik ki.15 A citoreduktív műtétet is fontolóra veszik az áttétes inzulinómás betegek egy kiválasztott csoportjában.13 Végül, bár az elmúlt évtizedben kevés eset fordult elő inzulinómás robotsebészeti beavatkozással, a háromdimenziós látvány és a csuklós műszerek nagyobb kézügyessége nem vezetett jobb eredményekhez, mint a laparoszkópos hasnyálmirigy-műtétek esetében.21 Az inzulinóma műtéti halálozási aránya jelenleg 0% és 4% között mozog, a súlyos megbetegedések aránya pedig kevesebb, mint 20%.9,13
A nyílt megközelítés
Sokan a tapasztalt sebész által végzett IOUS és a tapintás kombinációját tartják a lokalizáció kiváló technikájának, amely akár 100%-os sikert is elérhet (3. ábra).4,9,15,18 Az 1 cm-nél kisebb átmérőjű tumorok tapintással történő lokalizációjának érzékenysége 69%, ami 1,2 és 3 cm közötti tumorok esetében 79%-ra nő.5 Intraoperatív vércukorszint-monitorozást is alkalmaztak az összes túlműködő szigetszövet eltávolításának megerősítésére, a tumor reszekciója előtt és után vett mintákban a vércukorszint 30 mg/dl-es emelkedése alapján (3. ábra).15 A jelentett 87%-os érzékenység ellenére az intraoperatív vércukorszint-monitorozást nagyon ritkán alkalmazzák, mivel a műtét alatti hipoglikémiát megzavarja a glükóz folyamatos infúziója az általános érzéstelenítés során.15
 |
3. ábra Az intraoperatív módozatok érzékenységi arányának megoszlása az inzulinóma lokalizációjában, az összes publikált esetben (n=6222). |
Az inzulinomák reszekciójára a daganat elhelyezkedése alapján különböző technikákat alkalmaztak. Enukleációt (56%), disztális pancreatectomiát (31,5%), Whipple-eljárást (2,9%), szubtotális pancreatectomiát (2,5%), és az esetek kevesebb mint 1%-ában teljes és centrális pancreatectomiát alkalmaztak.10 A legtöbb inzulinóma jóindulatú jellege lehetővé teszi, hogy lehetőség szerint az enukleációt válasszák a választott eljárásként.13,22 Bár nincsenek jól kidolgozott irányelvek annak eldöntésére, hogy mely inzulinóma-elváltozásokat kell reszekálni vagy enukleálni, általában a legtöbb sebész a helyi tumorrezekciót részesíti előnyben, ha az elváltozást túl nagynak ítélik a biztonságos kimetszéshez, multifokális a hasnyálmirigy testében vagy farkában, vagy túl közel van a hasnyálmirigyvezetékhez.22 A hasnyálmirigy fejében lévő tumorok esetében az enukleáció az IOUS alkalmazásával is biztonságosan elvégezhető. A jól körülhatárolt pszeudokapszula nélküli, >4 cm méretű, multifokális vagy a fő hasnyálmirigyvezetékhez közeli hasnyálmirigy feji elváltozásoknál azonban pancreaticoduodenectomiát kell végezni.22 Végül, az intraoperatívan nem lokalizált tumorok esetében vak distalis pancreatectomiát végeztek. Ezt az eljárást azonban az eljárás pontatlansága és terápiás sikertelensége, morbiditása, valamint az intraoperatív képalkotás fejlődése miatt ma már nem javasolják.23
A nyílt inzulinomaműtét operatív lépései a következő kulcsfontosságú manővereket foglalják magukban (4-8. ábra): A laparotómia után a hasüreg feltárása metasztázisra utaló jelek után. Ezután a gastrocolicus ligamentumon keresztül behatolunk a kisebb zsákba, feltárva a hasnyálmirigy elülső felszínét. Ezután Kocher-manővert végzünk a duodenum és a hasnyálmirigy fejének mobilizálására. Ez lehetővé teszi a hasnyálmirigy fejének bimanuális tapintását. Ezen a ponton az IOUS használata a daganat(ok) helyének és a hasnyálmirigy-járatokhoz és -erekhez való viszonyának meghatározásához kritikus fontosságú.20 Az IOUS irányításával az inzulinómák biztonságosan enukleálhatók a hasnyálmirigy-járatokba való behatolás nélkül, ezáltal elkerülhető a posztoperatív hasnyálmirigy-sipoly kialakulásának lehetősége. A tumorokat épségben kell eltávolítani a helyi kiújulás megelőzése érdekében.13
 |
4. ábra Az inzulinóma intraoperatív nézete. |
 |
5. ábra A 4. ábrán látható inzulinomán elhelyezett IOUS a tömeg elhelyezkedésének azonosítására az érrendszeri struktúrákhoz és a hasnyálmirigyjárathoz viszonyítva. |
 |
6. ábra IOUS a 4. és 5. ábrákról. |
 |
7. ábra A 4., 5. és 6. ábrán látható inzulinóma enukleációja. |
 |
8. ábra A 4., 5., 6. és 7. ábrán látható insulinoma végleges mintája. |
Laparoszkópos megközelítés
Mivel a sebészet minden területén fejlődik a minimálisan invazív sebészet alkalmazása, hasznossága az insulinoma kezelésében is megjelent. Az inzulinóma sikeres laparoszkópos műtétjéről 1995 óta számolnak be.24 Azóta számos publikáció bizonyította, hogy az eljárás biztonságos, és további előnye a rövidebb tartózkodási idő és a gyorsabb felépülési idő.24,25 Az inzulinómák alkalmasak laparoszkópos kimetszésre, mivel túlnyomórészt jóindulatúak, intrapancreaticus és szoliter jellegűek.24 A laparoszkópos megközelítés akkor a legalkalmasabb, ha a daganat a hasnyálmirigy felszínén helyezkedik el és távolabb van a fő hasnyálmirigyjárattól.25 A mélyen a hasnyálmirigy testében vagy farkában lokalizálódó és a hasnyálmirigyvezetékkel szoros kapcsolatban álló inzulinomáknál distalis pancreatectomiát kell végezni.25 A laparoszkópia alkalmazása az inzulinóma reszekciójában a megközelítés technikai korlátai miatt nehézkes, ha többszörös daganatokról, a fejben vagy a processus uncinatusban lévő tumorokról, valamint a hasnyálmirigy dorsalis részén lévő elváltozásokról van szó. Ezért a tumor felismerése kizárólag a laparoszkópos ultrahangvizsgálatra támaszkodik, amellyel 86%-90%-os lokalizáció érhető el.24,26
Az inzulinomák hiánya és a műtéti szövődmények
A preoperatív és intraoperatív lokalizációban elért előrelépések ellenére a betegek körülbelül 13%-ánál van szükség újbóli feltárásra.4 A morbiditási arány az elsődleges műtét során 21%-25%-ról 50%-58%-ra emelkedik a reoperáció után.4,27 Időnként az inzulinómák kimaradnak, mert többszörös daganatokról van szó, és ezeknél az alanyoknál erősen fel kell vetni a MEN-I szindróma gyanúját.27
A műtéti szövődmények közé tartozik a hasnyálmirigy-sistula, pszeudociszta, intraabdominális tályog, pancreatitis, vérzés és cukorbetegség.9 A laparoszkópos eljárások hasonló komplikációs rátával járnak.25 A hasnyálmirigy fisztulák a leggyakoribb szövődmény az inzulinómás betegeknél a mirigy lágy szerkezete miatt.25 E szövődmények többsége konzervatív drénezéssel és parenterális táplálással kezelhető, szomatosztatin-analógok adásával vagy anélkül.
Az inzulinóma orvosi kezelése
A műtétre váró vagy műtétre nem jelölt inzulinomás betegek orvosi terápiával és a diéta módosításával kezelhetők a hosszan tartó koplalás elkerülése érdekében. Az inzulinómás betegek kezdeti gyógyszere a diazoxid, egy nem kondicionáló benzotiazin-származék. A diazoxidot elsősorban az 1950-es években vezették be a magas vérnyomás kezelésére; azonban a mellékhatásként jelentkező hiperglikémia miatt a gyógyszer alkalmazhatóvá vált az inzulinóma kezelésére.28 A diazoxid az α-adrenerg receptorok stimulálásán keresztül gátolja az inzulin felszabadulását a β-sejtekből, valamint gátolja a ciklikus adenozin-monofoszfát-foszfodiészterázt, ami fokozza a gyilkogenolízist.13,29 A napi 150-200 mg-os adag két vagy három osztott adagban napi 400 mg-os maximális adagig titrálható.13,29 A diazoxidot szedő betegek felénél sikerült tüneti kontrollt elérni.6,13,28 A diazoxid mellékhatásai a hirsutizmus, ödéma, gyomor-bélrendszeri panaszok, súlygyarapodás és hányinger, a legtöbb beteg mégis jól tolerálja.6,28
A szomatosztatin analógok, az oktreotid és a lanreotid szintén egy másik hatóanyagcsoportot jelentenek, amelyek hasznosak az inzulinóma tüneti kezelésében olyan betegeknél, akiknek van receptoruk a gyógyszerre. A természetes szomatosztatin felezési ideje nagyon rövid, 2 perc.30 A hosszú hatású, felszabaduló octreotid és a lanreotid egyaránt nagy affinitással rendelkezik az SSTR2 és SSTR5 felé.30 Ezek a receptorok különböző mértékben megtalálhatók az inzulinomákon.31 Az inzulinómás betegek mintegy felénél az octreotid és a lanreotid megköti ezeket a receptorokat és csökkenti a plazma inzulinszintjét.30,31 A rövid hatású formulájú octreotid napi kétszer vagy háromszor 50 μg-os mennyiségben adagolható szubkután, napi 1500 μg-ig növelve.13 A hosszú hatású felszabadulású oktreotidot intramuszkulárisan, legfeljebb 30 mg dózisban 28 naponta, a lanreotidot pedig 120 mg dózisban 28 naponta mélyen a bőr alatti szövetbe injektálják.30,32 Fontos megjegyezni, hogy a szomatosztatin-analógok más receptorokra is hatnak, amelyek a növekedési hormon és a glükagon alfa-sejtekből történő kiválasztásának szabályozásában vesznek részt, ezáltal egyes inzulinomás betegeknél súlyosbító hipoglikémiát okoznak.30 A szomatosztatin-analógok mellékhatásai elsősorban gasztrointesztinális zavarok, mint hányinger, hányás, hányás, hasmenés, székrekedés, hasi fájdalom, felszívódási zavar és epekövesség.13
Újabb tanulmányok a szomatosztatin analógok antiproliferatív és növekedést stabilizáló hatását is vizsgálták a malignus NET-eken30,32. Két vizsgálat, a placebokontrollált, kettős vak, prospektív randomizált vizsgálat a hosszú hatású, felszabaduló octreotid hatásáról a tumor növekedésének kontrolljában metasztatikus neuroendokrin midgut tumorban szenvedő betegeknél (PROMID) és a lanreotid antiproliferatív válaszának kontrollált vizsgálata neuroendokrin tumorokban (CLARINET) ígéretes, meghosszabbított progressziómentes túlélést mutatott SSTR-pozitív NET-eknél.32 A NET-ek növekedését csökkentő vagy megállító szomatosztatin-analóg mechanizmusát a normális és a tumorsejtek sejtproliferációjának gátlásának tulajdonítják a G1-sejtciklus megállítása és az apoptózis indukciója révén.30,33 Bár e szomatosztatin-analógok sikere főként a vékonybél NET-ek és néhány hasnyálmirigy neuroendokrin tumor (PNET) esetében volt sikeres, az inzulinomákra gyakorolt antiproliferatív specifikus hatásukat egyedül még nem sikerült meghatározni. A malignus inzulinóma tekintetében az SSTR2-receptorok jelenlétének megállapítása a primer tumorban és az áttétekben értékes lehet a súlyos hipoglikémia elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akiknek nincs ilyen receptoruk.33 Korlátozott, változó kimenetelű tanulmányok azonosítottak más SSTR altípusokat, amelyek részt vesznek a sejtproliferációban a malignus inzulinomákban, mint például az SSTR5 hírvivő (m)RNS expressziója, amelyek potenciálisan célzott terápiás lehetőségek lehetnek.33
Az inzulinóma gyógyszeres kezelésére különböző mértékű eredményekkel alkalmazott egyéb szerek közé tartozik a fenitoin, a verapamil, a propranolol, a glükokortikoidok és végül a glükagon.9
A rosszindulatú inzulinóma kezelése
A rosszindulatú vagy áttétes, elsősorban nyirokcsomóra vagy májra terjedő inzulinóma ritka állapot, amely az inzulinóma bejelentett eseteinek mindössze 5-12%-át teszi ki.14,34 Ezeknek a betegeknek rossz a prognózisa, a medián túlélési idő körülbelül 2 év.34 A rosszindulatú inzulinóma kezelésének legfontosabb tényezője a tumor eltávolítására vagy diagnosztizálására irányuló kezdeti műtét.34 A citoreduktív műtétre a megfelelő teljesítményállapotú, minimális extrahepatikus betegséggel és reszekálható primer tumorral rendelkező betegek a jelöltek. Sajnos a kuratív citoreduktív műtét az áttétes inzulinómás betegek kevesebb mint 10%-ánál hatékony.13
Az orvosi beavatkozásokat, nevezetesen a diazoxidot, a hepatikus embolizációt, a kemoterápiát (streptozocin, doxorubicin és 5-flurouracil), a peptid-receptor radionuklid terápiát és a rádiófrekvenciás ablációt elsősorban a betegség palliációjára használják.9,34
Az everolimus és a sunitinib kemoterápiás szereket nemrégiben engedélyezték az előrehaladott inzulinóma kezelésére, ígéretes progressziómentes túléléssel és teljes túléléssel.35,36 Az everolimus gátolja az mTOR-t, egy szerin-treonin kinázt, amely serkenti a sejtnövekedést, proliferációt és angiogenezist, ezáltal gátolja a PNET-ek tumorproliferációjában szerepet játszó útvonalat.36 A napi 10 mg-os dózisú everolimusra randomizált betegeknél a progressziómentes túlélés mediánja 11 hónap volt, szemben a placebóval kapott 4,6 hónappal.36 A mellékhatások között leginkább szájgyulladás, kiütés, hasmenés és fáradtság, valamint vérszegénység és hiperglikémia szerepelt.36 Hasonlóképpen, a szunitinib, egy multicélú receptor-tirozinkináz-gátló, a VEGF és a PDGF-receptorok (PDGFR) gátlása révén késleltetett tumornövekedést mutatott ki PNET-ben.35 A napi 37,5 mg szunitinib dózisú kezelésre randomizált PNET-betegeknél a progressziómentes túlélés mediánja 11,4 hónap volt, szemben a placebóval kapott 5,5 hónappal.35 A vizsgálatot a placebocsoportban tapasztalt több súlyos mellékhatás és halálozás miatt idő előtt leállították. A sunitinib leggyakrabban megfigyelt mellékhatásai a hasmenés, hányinger, hányás, aszténia és fáradtság voltak.35
Következtetés
Az inzulinóma egy nagyon ritka neuroendokrin tumor, amely a diagnózis felállításakor egyedi megjelenési formát mutat. Az inzulinómás betegeknél olyan tünetek jelentkeznek, mint a zavartság, szédülés és szívdobogás, amelyek szénhidrátfogyasztással enyhülnek. Bár túlnyomórészt jóindulatú daganatról van szó, számos biokémiai vizsgálatot és képalkotó eljárást alkalmaztak az inzulinóma megfelelő diagnosztizálása és lokalizálása érdekében. A 48 órás teszt az inzulinóma pontos diagnosztizálására alkalmas az inzulinómás betegek többségénél, és csak nagyon keveseknek kell a teljes 72 órás tesztet elvégezniük. A műtét előtti CT-vizsgálat hasznos az áttétek kizárásában. Az inzulinóma diagnózisát követően a daganat végleges kezelése a műtét. Az IOUS a tapintással együtt helyesen lokalizálhatja az inzulinomát. A hiányzó inzulinomák esetében a SACS hasznos eszköz a hasnyálmirigyben lévő elváltozás anatómiai régiójának azonosítására. A műtétre nem alkalmas vagy rosszindulatú inzulinómás betegek orvosi kezelése is számos előrelépésen ment keresztül. A betegség tüneti kezelésére rendelkezésre álló számos szer mellett az újonnan engedélyezett szerek, mint például a sunitinib és az everolimus, biztató eredményeket mutattak a progressziómentes túlélés tekintetében.
Közzététel
A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget ezzel a munkával kapcsolatban.
|
Service FJ. Hipoglikémiás zavarok. N Engl J Med. 1995;332(17):1144-1152. |
|
|
Whipple AO, Frantz VK. A szigetsejtek adenomája hyperinsulinizmussal: áttekintés. Ann Surg. 1935;101(6):1299-1335. |
|
|
Grant CS. Insulinoma. Baillieres Clin Gastroenterol. 1996;10(4):645-671. |
|
|
Richards ML, Gauger PG, Thompson NW, Kloos RG, Giordano TJ. Buktatók az inzulinóma sebészi kezelésében. Sebészet. 2002;132(6):1040-1049; vita 1049. |
|
|
Boukhman MB, Karam JM, Shaver J, et al. Localization of insulinomas. Arch Surg. 1999;134(8):818-822; vita 822-823. |
|
|
Boukhman MP, Karam JH, Shaver J, Siperstein AE, Duh QY, Clark OH. Az inzulinóma – tapasztalatok 1950 és 1995 között. West J Med. 1998;169(2):98-104. |
|
|
Callender GG, Rich TA, Perrier ND. Többszörös endokrin neoplázia szindrómák. Surg Clin N Am. 2008;88(4):863-895. |
|
|
O’Riordain DS, O’Brien T, van Heerden JA, Service FJ, Grant CS. Surgical management of insulinoma associated with multiple endocrine neoplasia type I. World J Surg. 1994;18(4):488-493; discussion 493-494. |
|
|
Shin JJ, Gorden P, Libutti SK. Insulinoma: patofiziológia, lokalizáció és kezelés. Future Oncol. 2010;6(2):229-237. |
|
|
Dizon AM, Kowalyk S, Hoogwerf BJ. Neuroglikopéniás és egyéb tünetek inzulinómás betegeknél. Am J Med. 1999;106(3):307-310. |
|
|
Kennedy EP, Brody JR, Yeo CJ. Az endokrin hasnyálmirigy daganatai. In: Mulholland MW, Lillemoe KD, Doherty GM, Maier RV, Simeone DM, Upchurch GR Jr, szerkesztők. Greenfield’s Surgery Scientific Principles and Practice. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2011:857-871. |
|
|
Vig S, Lewis M, Foster KJ, Stacey-Clear A. Lessons to be learned: egy esettanulmány megközelítése inzulinoma presenting as a change in personality. J R Soc Promot Health. 2001;121(1):56-61. |
|
|
Mathur A, Gorden P, Libutti SK. Insulinoma. Surg Clin North Am. 2009;89(5):1105-1121. |
|
|
Hirshberg B, Livi A, Bartlett DL, et al. Forty-eight-hour fast: the diagnostic test for insulinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):3222-3226. |
|
|
Mehrabi A, Fischer L, Hafezi M, et al. A systematic review of localization, surgical treatment options, and outcome of insulinoma. Pancreas. 2014;43(5):675-686. |
|
|
Hashimoto LA, Walsh RM. Az inzulinomák preoperatív lokalizációja nem szükséges. J Am Coll Surg. 1999;189(4):368-373. |
|
|
Guettier JM, Kam A, Chang R, et al. Az inzulinomák lokalizációja a hasnyálmirigy régióiban intraarteriális kalcium stimulációval: az NIH tapasztalatai. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1074-1080. |
|
|
Brown CK, Bartlett DL, Doppman JL, et al. Intraarterial calcium stimulation and intraoperative ultrasonography in the localization and resection of insulinomas. Surgery (Sebészet). 1997;122(6):1189-1193; vita 1193-1194. |
|
|
Doppman JL, Chang R, Fraker DL, et al. Az inzulinomák lokalizációja a hasnyálmirigy régióiban intraarteriális kalciumstimulációval. Ann Intern Med. 1995;123(4):269-273. |
|
|
Finlayson E, Clark OH. Az inzulinomák sebészi kezelése. Surg Clin North Am. 2004;84(3):775-785. |
|
|
Wayne M, Steele J, Iskandar M, Cooperman A. Robotic pancreatic surgery is no substitute for experience and clinical judgment: an initial experience and literature review. World J Surg Oncol. 2013;11:160. |
|
|
Park BJ, Alexander HR, Libutti SK, et al. Operative management of islet-cell tumors arising in the head of the pancreas. Surgery. 1998;124(6):1056-1061; vita 1061-1062. |
|
|
Hirshberg B, Libutti SK, Alexander HR, et al. Blind distal pancreatectomy for occult insulinoma, an inadvisable procedure. J Am Coll Surg. 2002;194(6):761-764. |
|
|
Berends FJ, Cuesta MA, Kazemier G, et al. Laparoscopic detection and resection of insulinomas. Surgery. 2000;128(3):386-391. |
|
|
Zhao YP, Zhan HX, Zhang TP, et al. Surgical management of patients with insulinomas: Egyetlen intézmény 292 esetének eredménye. J Surg Oncol. 2011;103(2):169-174. |
|
|
Grover AC, Skarulis M, Alexander HR, et al. A prospective evaluation of laparoscopic exploration with intraoperative ultrasound as a technique for localizing sporadic insulinomas. Surgery. 2005;138(6):1003-1008; vita 1008. |
|
|
Simon D, Starke A, Goretzki PE, Roeher HD. Szerves hyperinsulinizmus reoperatív műtétje: indikációk és műtéti stratégia. World J Surg. 1998;22(7):666-671; discussion 671-672. |
|
|
Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston IDA, Morte JA. Diazoxid az inzulinómás betegek kezelésében. World J Surg. 1986; 10(4):586-592. |
|
|
Fajans SS, Floyd JC, Thiffault CA, Knopf RF, Harrison TS, Conn JW. További vizsgálatok az abnormális és normális szigetszövetből történő inzulinfelszabadulás diazoxid általi elnyomására emberben. Ann N Y Acad Sci. 1968;150(2):261-280. |
|
|
Arnold R, Wied M, Behr TH. Szomatosztatin analógok a gasztrointesztinális traktus endokrin tumorainak kezelésében. Expert Opin Pharmacother. 2002;3(6):643-656. |
|
|
Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, et al. Octreotid inzulinomás betegeknél: hatékonyság a hipoglikémiára, összefüggések az Octreoscan szcintigráfiával és az anti-sst2A és anti-sst5 antitestekkel végzett immunfestéssel. Eur J Endocrinol. 2005;152(5):757-767. |
|
|
Caplin ME, Pavel M, CwikŁa JB, et al; CLARINET Investigators. Lanreotid metasztatikus enteropankreatikus neuroendokrin tumorokban. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233. |
|
|
Ferrer-García JC, Iranzo González-Cruz V, Navas-DeSolís S, et al. Management of malignant insulinoma. Clin Transl Oncol. 2013;15(9):725-731. |
|
|
Hirshberg B, Cochran C, Skarulis MC, et al. Malignant insulinoma: a szokatlan klinikai jellemzők spektruma. Cancer. 2005;104(2):264-272. |
|
|
Raymond E, Dahan L. Raoul JL. Sunitinib-malát a hasnyálmirigy neuroendokrin tumorok kezelésére. N Engl J Med. 2011;364(6):501-513. |
|
|
Yao JC, Shah MH, Ito T. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364(6):514-523. |