Free Press

4.4. Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések a felhasználás során

Angioödéma.

1984 óta a legtöbb ACE-gátlóval kapcsolatban súlyos, életveszélyes angioödémát jelentettek. Az általános előfordulási gyakoriság néhány ACE-gátló esetében körülbelül 0,1-0,2%. Az etiológia feltehetően nem immunogén, és összefügghet a fokozott bradikinin aktivitással. Az angioödéma általában a bőr, a nyálkahártya vagy a bőr alatti szövetek nem kiütéses ödémája.
Az ACE-gátlók alkalmazásával összefüggő angioödéma kialakulása hetekig vagy hónapokig késhet. A betegeknél az angioödéma több epizódja is előfordulhat hosszú tünetmentes intervallumokkal. Az angioödéma urtikáriával vagy anélkül is előfordulhat.
Az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottisz és/vagy a gége angioödémájáról számoltak be ACE-gátlókkal kezelt betegeknél. Ilyen esetekben a készítményt azonnal abba kell hagyni és a beteget gondosan megfigyelni a duzzanat megszűnéséig. Azokban az esetekben, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódik, az állapot általában kezelés nélkül megszűnik, bár antihisztaminok hasznosak voltak a tünetek enyhítésében. A gégeödémával járó angioödéma halálos vagy majdnem halálos kimenetelű lehet. Úgy tűnik, hogy nincs különbség az angioödéma előfordulási gyakoriságában mindkét nemű, illetve szívelégtelenségben vagy magas vérnyomásban szenvedő betegek esetében. A bejelentett esetek többségében a tünetek a terápia első hetében jelentkeztek.
Az USA-ban végzett vizsgálatokban az ACE-gátló monoterápiában részesülő fekete betegeknél az angioödéma gyakoribb előfordulását jelentették a nem fekete betegekhez képest. Azt is meg kell jegyezni, hogy az Európában és Észak-Amerikában végzett kontrollált klinikai vizsgálatokban az ACE-gátlóknak a fekete betegeknél kisebb a vérnyomáscsökkentő hatása, mint a nem fekete betegeknél.
Az egyidejűleg mTOR-gátló (pl. temszirolimusz) vagy egyidejűleg DPP-IV-gátló (pl. vildagliptin) terápiát vagy semleges endopeptidáz-gátlót szedő betegeknél fokozott lehet az angioödéma kockázata. Óvatosan kell eljárni, ha mTOR-gátlót vagy DPP-IV-gátlót vagy semleges endopeptidáz-gátlót (lásd 4.3. pont Ellenjavallatok) kezdenek olyan betegnél, aki már ACE-gátlót szed.

Bél angioödéma.

ACE-gátlókkal kezelt betegeknél bél angioödémáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom jelentkezett (hányingerrel vagy hányással vagy anélkül); néhány esetben nem volt korábban arc-angioödéma és a C-1-észteráz szintek normálisak voltak. Az angioödémát olyan eljárásokkal diagnosztizálták, mint a hasi CT-vizsgálat vagy ultrahang, vagy műtét során, és a tünetek az ACE-gátló abbahagyása után megszűntek. A hasi fájdalommal jelentkező, ACE-gátlót szedő betegek differenciáldiagnózisában szerepelnie kell az intestinális angioödémának.

Az ACE-gátló terápiától független angioödémás anamnézissel rendelkező betegeknél az ACE-gátló szedése alatt fokozott lehet az angioödéma kockázata.
Vannak olyan beszámolók, ahol egy másik ACE-gátlóra való váltást az ödéma kiújulása követte, és vannak olyanok, ahol ez nem következett be. E ritka esemény lehetséges súlyossága miatt nem szabad másik ACE-gátlót alkalmazni olyan betegeknél, akiknél korábban már előfordult angioödéma ezen osztályba tartozó gyógyszerre (lásd 4.3. pont Ellenjavallatok). Amennyiben a nyelv, a glottisz vagy a gége érintettsége valószínűleg légúti elzáródást okoz, azonnal el kell végezni a megfelelő terápiát, beleértve az adrenalin és oxigén adagolását, vagy a beteget kórházba kell szállítani. A progresszív angioödéma gyógyszeres terápiájának agresszívnek kell lennie. Gyors reagálás hiányában orális/nazális intubációra vagy a légutak sebészeti úton történő biztosítására (pl. cricothyrotomia vagy tracheosztómia), majd gépi lélegeztetésre lehet szükség. Azokat a betegeket, akik reagálnak a gyógyszeres kezelésre, gondosan meg kell figyelni az esetleges rebound jelenségre.

Hypotensio.

Az ACE-gátlóval történő kezelést megkezdő betegeknél hypotensio fordulhat elő. Túlzott hipotenzió ritkán fordul elő szövődménymentes hipertóniás betegeknél, de lehetséges következménye a csökkent vesefunkciójú betegeknél, só/volumennélküliségben szenvedő betegeknél, például renovaszkuláris hipertóniában, hányásban vagy hasmenésben szenvedő betegeknél, erősen vízhajtókkal kezelteknél vagy dializált betegeknél történő alkalmazásnak (lásd 4.5. pont: Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel és egyéb kölcsönhatások; 4.8. pont: Nemkívánatos hatások (nemkívánatos hatások)). Súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, társuló veseelégtelenséggel vagy anélkül, túlzott hipotenziót figyeltek meg. Ez szinkópéval, neurológiai hiányosságokkal, oliguriával és/vagy progresszív azotémiával, de ritkán akut veseelégtelenséggel és/vagy halállal járhat. A vérnyomás lehetséges csökkenése miatt ezeknél a betegeknél a terápiát alacsony dózisban, nagyon szoros felügyelet mellett kell elkezdeni. Az ilyen betegeket a kezelés első 2 hetében és minden alkalommal, amikor az adagot emelik, vagy a diuretikus terápiát megkezdik vagy növelik, szorosan figyelemmel kell kísérni.
Hasonló megfontolások vonatkozhatnak az ischaemiás szív- vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekre, akiknél a túlzott vérnyomásesés szívinfarktust vagy cerebrovascularis balesetet okozhat. Minden nagy kockázatú betegnél célszerű a kezelést a szövődménymentes betegeknél általában ajánlottnál alacsonyabb dózisban kezdeni.

Hypotenzió esetén a beteget fekvő helyzetbe kell helyezni, és szükség esetén intravénás infúzióban normál sóoldatot kell adni. Az átmeneti hipotenzív válasz nem ellenjavallata a további adagoknak, amelyek általában nehézség nélkül adhatók, amint a vérnyomás a térfogattágítást követően emelkedett.
Az Accupril alkalmazásának megkezdésekor már vízhajtót kapó betegeknél tüneti hipotenzió alakulhat ki. Ezeknél a betegeknél fontos, hogy ha lehetséges, az Accupril megkezdése előtt 2-3 nappal abba kell hagyni a diuretikumot. Ha a vérnyomás az Accupril önmagában nem kontrollálható, a vízhajtót újra kell kezdeni. Ha a diuretikum-terápia megvonása nem lehetséges, az Accuprilt alacsony kezdő adaggal kell elkezdeni.

Anafilaxoid reakciók a deszenzibilizáció során.

A hymenoptera-méreggel végzett deszenzibilizáló kezelés során ACE-gátlót kapó betegeknél életveszélyes anafilaxoid reakciók alakultak ki. Ugyanezeknél a betegeknél ezek a reakciók elkerülhetőek voltak, ha az ACE-gátlókat átmenetileg visszatartották, de a véletlen újbóli kezeléskor újra jelentkeztek.

Anafilaktoid reakciók LDL-aferezis során.

A dextránsulfát-felszívódással végzett alacsony sűrűségű lipoprotein-ferezisben részesülő betegek, ha egyidejűleg ACE-gátlóval kezelték őket, anafilaktoid reakciókról számoltak be.

Hemodialízis során fellépő anafilaktoid reakciók.

Klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy bizonyos nagy fluxusú membránokkal (pl. poliakrilnitril membránokkal) hemodializált betegeknél egyidejű ACE-gátló kezelés mellett valószínűleg anafilaktoid reakciók lépnek fel. Ez a kombináció ezért nem alkalmazható (lásd 4.3. pont Ellenjavallatok). Vagy alternatív vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, vagy alternatív membránok alkalmazása javasolt a hemodialízishez (pl. cuprofan vagy poliszulfon PSF).

Magzati/neonatális morbiditás és mortalitás.

Lásd 4.6. pont, Termékenység, terhesség és szoptatás, Terhesség alatti alkalmazás.

Köhögés.

Az ACE-gátlók, köztük a kinapril alkalmazása során jelentettek köhögést. Jellemzően a köhögés tartós, száraz, nem produktív és a kezelés abbahagyása után megszűnik. A jelentések gyakorisága azóta növekszik, hogy a köhögést először ismerték fel az ACE-gátló terápia mellékhatásaként. Különböző tanulmányokban a köhögés előfordulása a gyógyszertől, az adagolástól és az alkalmazás időtartamától függően 2% és 15% között változik. Az ACE-gátló okozta köhögést a köhögés differenciáldiagnózisának részeként kell figyelembe venni.
A köhögés gyakran rosszabb fekvéskor vagy éjszaka, és gyakrabban jelentették nőknél (akik a bejelentett esetek kétharmadát teszik ki). Azoknak a betegeknek, akik köhögnek, fokozott hörgőreaktivitásuk lehet azokhoz képest, akik nem köhögnek. Ennek a mellékhatásnak a nemdohányzóknál megfigyelt nagyobb gyakorisága annak tudható be, hogy a dohányosok jobban tolerálják a köhögést.

A köhögés valószínűleg a tüdőköhögési reflexnek az ACE-gátlás miatt felhalmozódó kininek (bradikinin) és/vagy prosztaglandinok általi stimulációjára vezethető vissza. Ha a betegnél egyszer már elviselhetetlen köhögés alakult ki, megkísérelhető a beteg átállítása egy másik ACE-gátlóra; a reakció megismétlődhet, de ez nem mindig következik be. Súlyos esetekben szükség lehet egy másik gyógyszercsoportra való áttérésre.

Hypoglikémia és cukorbetegség.

Az ACE-gátlókat inzulint vagy orális hipoglikémiás szereket szedő cukorbetegeknél hipoglikémiával hozták összefüggésbe; a cukorbetegek szorosabb megfigyelésére lehet szükség.

Hyperkalaemia.

Az ACE-gátlók csökkentik az angiotenzin II képződését, ami az aldoszteron termelés csökkenését és a szérum káliumszint emelkedését (> 5,5 mEq/L) eredményezi. A hiperkalémia nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegeknél, akik valamilyen fokú vesekárosodásban szenvednek, akik egyidejűleg káliumkímélő vízhajtókat, kálium-kiegészítőket, káliumtartalmú sóhelyettesítőket vagy más, a szérum káliumszintjének emelkedéséről ismert gyógyszereket szednek. A cukorbetegek és különösen az idős betegek fokozottan ki lehetnek téve a hiperkalémia kockázatának. Egyes betegeknél a hiponatraémia hiperkalémiával együtt járhat. Ajánlott, hogy az ACE-gátló kezelés alatt álló betegeknél időről időre mérjék a szérum elektrolitokat (beleértve a káliumot, nátriumot és karbamidot) (lásd 4.5. pont: Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel és egyéb kölcsönhatások). Ez még fontosabb a vízhajtókat szedő betegeknél. Egyidejűleg adva a kinapril csökkentheti a tiazid diuretikumok által kiváltott hipokalaemiát.

Hyponatraemia és a nem megfelelő antidiuretikus hormon szindróma (SIADH).

A nem megfelelő antidiuretikus hormon szindróma (SIADH) és az azt követő hiponatraemia kialakulását figyelték meg néhány, más ACE-gátlókkal kezelt betegnél. Időseknél és a hiponatraemia kockázatának kitett egyéb betegeknél ajánlott a szérum nátriumszint rendszeres ellenőrzése.

Neutropenia/agranulocitózis.

Agranulocitózisról és csontvelő-depresszióról (beleértve a leukopéniát/neutropeniát) számoltak be ACE-gátlókkal kapcsolatban. Ezek többnyire olyan betegeknél fordultak elő, akiknél már korábban fennálló károsodott vesefunkció, kollagén érbetegség, immunszuppresszív kezelés vagy e szövődményt okozó tényezők kombinációja állt fenn. A leukopénia és neutropenia legtöbb epizódja egyszeri, átmeneti esemény volt, amelyhez nem társultak klinikai tünetek. Ezenkívül jelenleg hiányoznak az ok-okozati összefüggés megállapítására szolgáló adatok.

A fehérvérsejtszám időszakos ellenőrzését ajánlott megfontolni kollagén érbetegségben, vesebetegségben (szérum kreatinin ≥ 180 mikromol/l) és olyan betegeknél, akik többszörös gyógyszeres kezelésben részesülnek nefrotoxikus vagy myeloszuppresszív hatású szerekkel.

Dermatológiai reakciók.

ACE-gátlókkal kapcsolatban ritkán jelentettek makulopapulózus, viszkető kiütésekkel és néha fényérzékenységgel jellemezhető bőrgyógyászati reakciókat. Ritka és néha súlyos bőrreakciókról (pl. lichenoid kiütések, pikkelysömör, pemphigus-szerű kiütés, rosacea, Stevens-Johnson-szindróma) is beszámoltak. Az okozati összefüggést nehéz megítélni.
Egy ACE-gátlóval szembeni bőrreakció nem feltétlenül fordul elő egy másik, ugyanabba a csoportba tartozó gyógyszerrel. Vannak azonban jelentések keresztreakcióról.

Ízlelési zavar (dysgeusia).

Az ízlelési zavar előfordulását magasnak (akár 12,5%) jelentették egy ACE-gátló nagy dózisai esetén, de az osztályra vonatkozó általános előfordulási gyakoriság valószínűleg alacsony (< 0,5%). A vonatkozó adatok azonban szűkösek és nehezen értelmezhetőek.
Az ízzavart az ízérzés elnyomásaként vagy fémes érzésként írták le a szájban. A diszgézia általában a kezelés első néhány hetében jelentkezik, és a kezelés folytatása ellenére 1-3 hónapon belül megszűnhet.

Műtét/aneszteziológia.

Nagy műtéten átesett vagy altatásra szoruló betegeknél az altatószerek okozta hipotenzió nagyobb lehet ACE-gátlót kapó betegeknél a renin-angiotenzin rendszerrel kapcsolatos kompenzációs mechanizmusok zavarása miatt. Ha perioperatív hipotenzió lép fel, volumentágításra lenne szükség.

Valvularis stenosis.

Az aorta stenosisban szenvedő betegek különösen veszélyeztetettek a csökkent koszorúérperfúzió és a hipotenzió szempontjából, ha vazodilatátorokkal kezelik őket. A vazodilatátorok hajlamosak lehetnek a diasztolés nyomás, és ezáltal a koszorúér-perfúziós nyomás csökkenésére anélkül, hogy a szívizom oxigénigényének egyidejű csökkenését eredményeznék, ami általában a vazodilatációt kíséri. Ennek az aggodalomnak a valódi klinikai jelentősége bizonytalan. Mindazonáltal az ACE-gátlókat ilyen betegeknél kerülni kell.

ACE-gátlók vagy angiotenzinreceptor-antagonisták és gyulladáscsökkentők és tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása.

ACE-gátló gyógyszer (ACE-gátló vagy angiotenzinreceptor-antagonista) és gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID vagy COX-2-gátló) és tiazid diuretikum egyidejű alkalmazása növeli a vesekárosodás kockázatát. Ez magában foglalja az egynél több gyógyszercsoportot tartalmazó fix kombinált készítményekben való alkalmazást is. Mindhárom gyógyszerosztály egyidejű alkalmazását a szérum kreatinin fokozott ellenőrzésének kell kísérnie, különösen a kezelés megkezdésekor. Az e három osztályba tartozó gyógyszerek egyidejű alkalmazása óvatosan alkalmazandó, különösen idős vagy már fennálló veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokkolása.

A RAAS gátlásának következményeként hypotensio, syncope, hyperkalaemia és a vesefunkció változásai (beleértve az akut veseelégtelenséget) jelentek meg az erre fogékony, pangásos szívelégtelenségben szenvedő egyéneknél, különösen az erre a rendszerre ható gyógyszerek kombinálása esetén. A RAAS kettős blokkolása ACE-gátlókkal, angiotenzinreceptor-blokkolókkal vagy közvetlen renin-gátlóval, mint például az aliszkiren, az említett állapotok kialakulásának fokozott kockázatával jár a monoterápiához képest. A RAAS-ra ható szerekkel történő rutinszerű kombinált terápia nem javasolt, és csak egyénileg meghatározott esetekre korlátozódik, a vérnyomás, a vesefunkció és az elektrolitszintek szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.3. pont Ellenjavallatok).

Májkárosodásban történő alkalmazás.

A quinaprillal végzett klinikai vizsgálatokban ritkán fordult elő hepatitis vagy májelégtelenség, azonban más ACE-gátlókkal végzett kezelés során előfordult hepatitis (hepatocelluláris és/vagy kolesztatikus), a májenzimek és/vagy a szérum bilirubinszint emelkedése olyan betegeknél, akiknél már meglévő májrendellenességek voltak vagy nem voltak. A legtöbb esetben a változások a gyógyszer abbahagyásával visszafordultak. Alkoholos cirrózisból eredő májkárosodásban szenvedő betegeknél kimutatták, hogy a quinapril felezési ideje megduplázódott a korban hozzáigazított kontrollált önkéntesekhez képest. Ez azt jelzi, hogy a máj metabolizmusa fontos aspektusa a kinapril metabolizmusának. A kinapril felezési ideje nem változott, valószínűleg azért, mert a vesekiválasztás a fő eltávolítási módja. A plazma quinaprilát szintje azonban alacsonyabb volt, mint a megfelelő kontrolloké. Az eredmények azt sugallták, hogy nemcsak a kinapril kinapriláttá történő átalakulásának sebessége, hanem a mértéke is károsodott. Különösen súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél előfordulhat a kinapril hatékonyságának csökkenése az aktív metabolitra való átalakulás elmaradása miatt.
A diuretikummal kombinált kinaprilt óvatosan kell alkalmazni csökkent májfunkciójú vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel a folyadék- és elektrolitegyensúly kisebb változásai előidézhetik a májkómát.

Alkalmazás vesekárosodás esetén.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következményeként az arra hajlamos egyéneknél a vesefunkció megváltozására lehet számítani. Súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az ACE-gátlókkal, beleértve az Accuprilt is, végzett kezelés oliguriával és/vagy progresszív azotémiával és ritkán akut veseelégtelenséggel és/vagy halállal járhat (lásd 4. pont.8 Mellékhatások (nemkívánatos hatások)).

Az egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben szenvedő hipertóniás betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 20%-ánál a vér karbamid-nitrogén és a szérum kreatinin emelkedését figyelték meg. Ezek az emelkedések az ACE-gátló abbahagyásával általában reverzibilisek voltak. Az ACE-gátlók nem alkalmazhatók ismert vagy feltételezett veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél (lásd 4.3. pont Ellenjavallatok). Ha ACE-gátlót adnak olyan betegnek, akinek a szoliter vesét ellátó veseartéria szűkületében vagy kétoldali veseartéria-szűkületben szenved, akut veseelégtelenség léphet fel. Az ACE-gátlás a transzplantált vesét ellátó artéria szűkületében szenvedő betegeknél szintén a vesefunkció csökkenését okozhatja. Úgy gondolják, hogy a veseartéria szűkület csökkenti a nyomást az afferens glomeruláris arterioleumban, és a transzglomeruláris hidrosztatikus nyomást az efferens arterioleum angiotenzin II által kiváltott szűkületével tartják fenn. ACE-gátló adására az efferens arteriole elernyed, a glomeruláris filtrációs nyomás csökken, és veseelégtelenség alakulhat ki. A szűkült veseartéria trombotikus elzáródását az ACE-gátlók előidézhetik.
A kreatinin-clearance csökkenésével a kinaprilát felezési ideje meghosszabbodik. A < 60 ml/perc kreatinin-clearance-szal rendelkező betegeknél alacsonyabb kezdeti quinapriladagolásra van szükség (lásd 4.2. pont Adagolás és alkalmazási mód). Ezen betegek adagját a terápiás válasz alapján felfelé kell titrálni, és a vesefunkciót szorosan figyelemmel kell kísérni, bár a kezdeti vizsgálatok nem utalnak arra, hogy a kinapril a vesefunkció további romlását okozná.
A < 40 ml/min/1,73 m2 kreatinin-clearance-szal rendelkező betegeknél a kinaprilát felhalmozódott, de nem annyira, mint amennyire a megnövekedett felezési idő (2,2-12 óra) utalna, ami arra utal, hogy alternatív eltávolítási módszerek válnak fontossá. Néhány magas vérnyomásban szenvedő vagy szívelégtelenségben szenvedő betegnél, akiknél nem volt nyilvánvalóan fennálló renovaszkuláris betegség, a vér karbamid-nitrogén és a szérumkreatinin emelkedése alakult ki, ami általában csekély mértékű és átmeneti. Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő a már meglévő vesekárosodásban szenvedő vagy diuretikumokat szedő betegeknél. Szükség lehet az ACE-gátló adagjának csökkentésére és/vagy a diuretikum abbahagyására.
Ha a vesefunkció romlása egy ACE-gátlóval történő kezelés után következett be, akkor azt valószínűleg egy másik ACE-gátló előidézte, és ezeknél a betegeknél egy másik osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő használata lenne előnyösebb. Az egyoldali veseartériabetegségben szenvedő betegek különleges problémát jelentenek, mivel a vesefunkció romlása nem feltétlenül látható a vér karbamid- és szérumkreatinin-mérésből.
Néhány ACE-gátlót összefüggésbe hoztak a proteinuria megjelenésével (akár 0.7%) és/vagy a vesefunkció romlásával a következő jellemzők közül egy vagy több jellemzővel rendelkező betegeknél: idős kor, már fennálló vesebetegség, káliumkímélő diuretikumokkal vagy nagy dózisú egyéb diuretikumokkal történő egyidejű kezelés, korlátozott szívtartalék vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel történő kezelés.
A hipertóniás betegek értékelésének mindig tartalmaznia kell a vesefunkció értékelését (lásd 4.2. pont Adagolás és alkalmazási mód).

Alkalmazás időseknél.

Az idős betegeknél a kinaprilát plazmakoncentráció időgörbe alatti területe (AUC) és csúcsszintje megnövekedett a fiatalabb betegeknél megfigyelt értékekhez képest; ez inkább a csökkent vesefunkcióval, mint magával az életkorral tűnt összefüggőnek. Az Accupril kontrollált és nem kontrollált vizsgálataiban, amelyekben 918 (21%) beteg 65 éves vagy idősebb volt, az idősebb és a fiatalabb betegek között nem észleltek általános különbséget a hatékonyság vagy a biztonságosság tekintetében. Nem zárható ki azonban néhány idősebb egyéni beteg nagyobb érzékenysége.

Pediatriai alkalmazás.

Az Accupril biztonságosságát és hatékonyságát gyermekeknél nem állapították meg.

Hatások a laboratóriumi vizsgálatokra.

Nem állnak rendelkezésre adatok.