A Sabin-féle fertőző, gyengített poliovírus elleni vakcinákról ismert, hogy a befogadók kis számában vakcinával összefüggő bénulást okoznak. Ezzel szemben a Salk inaktivált vakcina nem okoz gyermekbénulást. Miért használják még mindig világszerte a Sabin-vakcinákat? A kérdés megválaszolásához rövid kitekintés szükséges a poliovírus elleni vakcinák történetére.
A Jonas Salk által kifejlesztett inaktivált poliovírus elleni vakcinát (IPV) 1955-ben engedélyezték használatra. Ez a vakcina a poliovírus három szerotípusából áll, amelyek fertőzőképességét, de immunogenitását nem pusztítja el a formalinos kezelés. Megfelelő elkészítés esetén az IPV nem okoz gyermekbénulást (az IPV korai tételei nem voltak kellőképpen inaktiválva, ami vakcinával összefüggő gyermekbénulás-járványokhoz, az úgynevezett Cutter-incidenshez vezetett). 1955 és 1960 között a paralítikus poliomyelitis esetei az Egyesült Államokban évi 20 000-ről 2500-ra csökkentek.
Amíg Salk oltóanyagának kifejlesztése folyamatban volt, több kutató alternatívaként fertőző, attenuált vakcinák előállítására törekedett. Ezt a megközelítést Max Theiler bizonyította hatékonynak, aki 1937-ben a virulens vírus laboratóriumi egereken való áthaladásával attenuált vakcinát állított elő a sárgaláz vírusa ellen. Számos átültetés után a vírus már nem okozott betegséget az emberekben, de eléggé szaporodott ahhoz, hogy védő immunitást váltson ki. Albert Sabin hasznosította ezeket a megfigyeléseket, és a poliovírus három szerotípusának gyengített változatait fejlesztette ki virulens vírusok különböző állatokon és sejteken történő átjuttatásával. Theiler sárgaláz elleni vakcinájával ellentétben, amelyet beadtak, Sabin poliovírus elleni vakcináit szájon át történő bevitelre tervezték – innen az orális poliovírus elleni vakcina (OPV) elnevezés. A természetes poliovírus-fertőzéshez hasonlóan Sabin vakcinái a bélrendszerben szaporodtak volna, és ott, valamint a véráramban védekező immunitást váltottak volna ki.
Sabin 1954-ben kezdte meg attenuált vakcináinak tesztelését embereken. 1957-re már bizonyíték volt arra, hogy az önkéntesekkel megetetett vírus nem azonos a széklettel ürülő vírussal. Ahogy Sabin írja:
Az azonban nyilvánvaló volt, hogy a fiatal felnőtt önkéntesekhez hasonlóan a székletminták némelyikében lévő vírus nagyobb neurovirulenciával rendelkezett, mint a majmokon végzett kísérletek során eredetileg lenyelt vírus.
Azt azonban Sabin nem tudta, hogy a vakcinatörzseinek megváltozott neurovirulenciája veszélyt jelent-e a vakcinát kapókra és azok kontaktjaira, erre a kérdésre csak nagyobb klinikai kísérletek elvégzésével lehetett volna választ adni. Sokan úgy vélték, hogy az ilyen vizsgálatok nem indokoltak, különösen, ha figyelembe vesszük, hogy az IPV sikeresen csökkentette a bénulásos esetek számát. Sabin megjegyzi, hogy barátja, Tom Rivers, akit gyakran az amerikai virológia atyjának neveznek, azt mondta neki, hogy “dobja ki az általam készített nagy mennyiségű OPV-tételeket a megfelelő csatornába”.
Az OPV további tesztelésének amerikai ellenzése ellenére másoknak más volt a véleménye. Az Egészségügyi Világszervezet egy nemzetközi bizottsága 1957-ben azt javasolta, hogy az OPV-vel nagyobb vizsgálatokat végezzenek különböző országokban. Sabin 2-es típusú vakcináját 1958-ban Szingapúrban 200 000 gyermeknek adták be a gyermekbénulás kitörése során, és az utóvizsgálatok nem mutattak ki biztonsági problémákat. Csehszlovákiában 140 000 gyermek kapott OPV-t, és az utólagos vizsgálatok kimutatták, hogy a vírus átterjedt a nem immunizált kontaktokra, de nem okozott betegséget.
A legfontosabb számok talán a Szovjetunióban végzett OPV-kísérletekből származnak. Sabin Oroszországban született, és szoros kapcsolatban állt szovjet virológusokkal, köztük Mihail Csumakovval, a moszkvai Poliomyelitis Kutatóintézet igazgatójával. Chumakov nem volt elégedett az országában végzett IPV-kísérletek eredményeivel, és megkérte Sabint, hogy küldjön neki OPV-t tesztelésre. 1959 végére közel 15 000 000 ember kapott OPV-t a Szovjetunió különböző részein, látható mellékhatások nélkül. Dorothy Horstmannt, a Yale Egyetem ismert virológusát a Szovjetunióba küldték, hogy értékelje a kísérletek eredményét. Horstmann írja:
Látható volt, hogy a kísérleteket gondosan végezték, és az eredményeket aprólékosan ellenőrizték a laboratóriumban és a terepen. A Szovjetunióban, Csehszlovákiában és Kelet-Németországban 1960 közepére mintegy 100 millió ember kapta meg a Sabin-törzseket. Nagy jelentőséggel bírt annak bizonyítása, hogy a vakcina biztonságos volt, nemcsak a befogadókra nézve, hanem a nagyszámú nem oltott fogékony emberre nézve is, akik az oltóanyaggal érintkezőként bizonyára kitettek.
A Szovjetunióban végzett kísérletek eredményei meggyőzték az Egyesült Államok és más országok tisztviselőit, hogy végezzenek klinikai vizsgálatokat az OPV-vel. Japánban, Izraelben, Chilében és más országokban az OPV igen hatékonynak bizonyult a gyermekbénulás járványok megszüntetésében. Ezen eredmények fényében Sabin mindhárom OPV-törzsét jóváhagyták az USA-ban, és 1961-62-ben felváltották az IPV-t a gyermekbénulás elleni rutinimmunizálásban.
Mihelyt az OPV-t tömeges immunizálásban használták az USA-ban, oltóanyaggal összefüggő bénulásos eseteket írtak le. Sabin kezdetben elítélte ezeket az eredményeket, azzal érvelve, hogy a bénulások és az oltóanyag beadása közötti időbeli összefüggés nem elegendő az OPV gyanúba keveréséhez. Azt állította, hogy a megfigyelt bénulást vad típusú vírusok okozták, nem pedig az ő vakcinatörzsei.
A vakcinával összefüggő bénulás megértésében áttörést jelentett az 1980-as évek elején, amikor a nemrég kifejlesztett DNS-szekvenálási módszerekkel meghatározták a 3-as típusú Sabin-vakcina, a neurovirulens vírus, amelyből a vakcina származik, és egy olyan gyermekből izolált vírus nukleotidszekvenciáját, akinél az OPV beadása után bénulás alakult ki. Az eredmények először sorolták fel azokat a mutációkat, amelyek megkülönböztetik a Sabin-vakcinát neurovirulens szülőjétől. Ami még ennél is fontosabb, az oltásból származó izolátum genomszekvenciája bebizonyította, hogy az a Sabin-vakcinából származik, és nem vad típusú poliovírus.
Most már tudjuk, hogy az OPV minden befogadója néhány napon belül olyan vírusokat választ ki, amelyek neurovirulensebbek, mint a vakcinatörzsek. Ez az evolúció azért következik be, mert az OPV-törzseknek az emberi bélben történő szaporodása során a vírusgenom mutáción és rekombináción megy keresztül, amelyek megszüntetik azokat a csillapító mutációkat, amelyeket Sabin olyan gondosan kiválasztott a különböző gazdaszervezeteken való áthaladással.
1961 és 1989 között az Egyesült Államokban átlagosan 9 esetben (1-25 eset között) fordult elő vakcinával összefüggő bénulásos gyermekbénulás (VAPP) a vakcinát kapókban vagy azok kontaktjaiban, vagyis 2,9 millió kiosztott OPV-dózisra 1 VAPP-eset jutott (illusztráció). Tekintettel erre a súlyos mellékhatásra, az OPV alkalmazását az Institute of Medicine, a Centers for Disease Control and Prevention és az Immunizációs Gyakorlatok Tanácsadó Bizottsága többször is értékelte. Minden alkalommal úgy döntöttek, hogy az OPV alkalmazásával járó kockázatok indokolják a VAPP eseteit. Úgy vélték, hogy az IPV-re való áttérés a gyermekbénulás kitöréséhez vezetne, mert: Az OPV jobban védi a nem immunizált recipienseket, mint az IPV; az IPV beadásának szükségessége a compliance csökkenéséhez vezetne; és az IPV-ről ismert volt, hogy kevésbé védi a nyálkahártyát, mint az OPV.
Miután a WHO 1988-ban megkezdte a poliovírus felszámolására irányuló kezdeményezését, a poliovírus USA-ba történő behozatalának kockázata lassan csökkent, amíg nagyon nehéz nem lett indokolni az OPV rutinszerű használatát. 1996-ban az Immunizációs Gyakorlati Tanácsadó Bizottság úgy döntött, hogy az USA áttér az IPV-re, és 2000-re az IPV felváltotta az OPV-t a poliomyelitis rutinszerű megelőzésében. Ennek következtében a VAPP megszűnt az USA-ban.
Az OPV-t továbbra is használják a WHO poliovírus felszámolási programjának tömeges immunizálási kampányaiban, mert hatékony a vad poliovírusok kiirtásában, és könnyen beadható. Ennek következménye, hogy az immunizált gyermekek neurovírusos vakcinából származó poliovírusokat (VDPV) választanak ki. Ezek a VDPV-k poliomyelitis kitöréseket okoztak azokon a területeken, ahol csökkent az immunizáltság. Mivel a VDPV-k veszélyt jelentenek a felszámolási kampányra, a WHO globális átállást javasolt az IPV-re. Amint az OPV-használat megszűnik, folytatni kell a gondos környezeti felügyeletet annak biztosítására, hogy a VDPV-k ne legyenek jelen, mielőtt az immunizálás megszűnik, ami a poliomyelitis felszámolása utáni cél.
A poliovírus neurovirulenciájával foglalkozó virológusként 1979-es csatlakozásom óta követem a vakcina történetét. Soha nem értettem, hogy a Szovjetunióban végzett hatalmas OPV-kísérletek során miért nem észleltek VAPP-eseteket. Ha ezekben a kísérletekben VAPP-t azonosítottak volna, az OPV-t talán nem engedélyezték volna az USA-ban. Az OPV globális alkalmazása a bénulásos gyermekbénulás szinte teljes felszámolásához vezetett. Vajon az IPV kizárólagos használata ugyanerre a pontra juttatott volna bennünket, a vakcinával összefüggő bénulás szerencsétlen esetei nélkül? Nem vagyok benne biztos, hogy valaha is megtudjuk a választ.
frissítés: Még 1997-ben DA Henderson, a himlő felszámolásának tervezője azzal érvelt, hogy a fejlett országoknak nem kellene használniuk az IPV-t, mert ez “azt jelenti, hogy elfogadják a jelentős büntetések lehetőségét, miközben csökkentik, de nem szüntetik meg a védőoltással összefüggő bénulásos megbetegedés már így is rendkívül kis kockázatát”.