Ez a fejezet a 2017. évi CICM elsődleges tanterv C(i) szakaszának egyik céljához kapcsolódik, amely elvárja a vizsgázótól, hogy “határozza meg és magyarázza meg a gyógyszerek dózis-hatás összefüggéseit, beleértve a dózis-válasz görbéket a … potencia és hatásosság vonatkozásában”. Ezek meglehetősen alapvető fogalmak a farmakodinamikában, és ezért még inkább rejtélyes, hogy ezek a kérdések soha nem kerültek felszínre a CICM I. rész vizsgáin, figyelembe véve különösen azt, hogy a vizsgáztatók mennyire szeretik a grafikonokat, és hogy ez a téma mennyire alkalmas a keresztasztalos viva-vizsgálatra.
Mivel Birkett (2009) nem ad erre vonatkozó magyarázatot, a téma felülvizsgálatának első számú prioritása a Katzung et al. által írt “Basic and Clinical Pharmacology” című könyvre esik. A 14. (elektronikus) kiadás 2. fejezetében (Drug Receptors & pharmacodynamics, Mark von Zastrow) található egy “Relationship between drug dose & clinical response” című fejezet. Eltekintve attól, hogy megszegi a felelősségteljes nagykötőjel-használat szabályait, ez a szakasz a vizsgára való felkészülés szempontjából kielégítő. Tartalmát az alábbi definíciókhoz használjuk fel. A vizsgán kívüli farmakológiai definíciók arany standardja az International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (Neubig et al, 2003), amelyre minden olyan esetben hivatkozunk, amikor a hivatalos egyetemi tankönyvek nem megfelelőek.
Összefoglalva:
- A potenciál a hatóanyagnak az a koncentrációja (EC50) vagy dózisa (ED50), amely a hatóanyag maximális hatásának 50%-ához szükséges.
- A hatékonyság (Emax) az adott hatóanyagtól elvárható maximális hatás (i.e. amikor a hatásnak ezt a nagyságrendjét elérjük, a dózis növelése nem eredményez nagyobb hatásméretet)
- A belső aktivitás a gyógyszer maximális hatékonysága annak a maximális hatékonyságnak a töredékeként, amelyet egy azonos típusú, azonos receptorokon keresztül, azonos körülmények között ható teljes agonista eredményez
Potenciál
Katzung szerint a potenciál meghatározása:
“…. egy hatóanyagnak az a koncentrációja (EC50) vagy dózisa (ED50), amely szükséges ahhoz, hogy a hatóanyag maximális hatásának 50%-át előidézze. “
A gyógyszer potenciájának értékét dózisban, azaz tömegegységben kell megadni. Tekintettel e forrás elsőbbségére a hivatalos irodalomjegyzékben, azt kell feltételeznünk, hogy ez az evangéliumi főiskolai definíció a vizsga céljaira. Más lehetséges meghatározások is léteznek, amelyek kevésbé nehézkesek és kevésbé pontosak. A Wikipédia például úgy határozza meg, hogy “egy adott intenzitású hatás kiváltásához szükséges mennyiség”, ami emlékezetesen rövid, de nagyon homályos. Ha létezne hivatalos definíció a CICM elsődleges vizsgára való felkészülésen kívül, akkor az a Nemzetközi Farmakológiai Unió nómenklatúra dokumentumában (Neubig et al, 2003) szereplő definíció lenne, amely így szól:
” egy gyógyszer aktivitásának kifejezése, egy meghatározott hatás kiváltásához szükséges koncentráció vagy mennyiség tekintetében.”
Az IUP azt is hozzáteszi, hogy ez “pontatlan kifejezés, amelyet mindig tovább kellene definiálni” (például az EC50 kifejezéssel), és panaszkodik, hogy a kifejezést “néha, helytelenül, az elérhető maximális hatásra való utalásként használják”. Ezek a panaszok nem képezik a definíció részét, és nem is önmagában definícióként, hanem “javasolt használatként” van leírva.
Mindenesetre. Ez valószínűleg jobban működik egy példával.
- Az A és a B gyógyszer egyaránt ugyanazt a maximális hatást éri el, azaz azonos hatékonysággal rendelkeznek.
- Az A gyógyszer azonban alacsonyabb dózisban éri el ezt a hatást.
- Ezért az A gyógyszer nagyobb hatékonyságú, mint a B gyógyszer.
A relatív potencia egy olyan változat, ahol ahelyett, hogy egységeket használnánk egy bizonyos végpont eléréséhez szükséges dózis leírására, végül az egyenértékű dózisok arányát használjuk; azaz mondhatjuk, hogy az A gyógyszer 100-szor hatásosabb, mint a B gyógyszer, mert ugyanazt a hatást 1/100-ad adaggal éri el.
Efficacy
A hatékonyságot Katzung a “maximális hatékonyság” vagy Emax kifejezéssel tárgyalja, és nem kínál konkrét definíciót (valószínűleg azért, mert ezt jobban meg lehet magyarázni egy példával). Hogy ismét a Neubig et al (2003) “javasolt használat” oszlopához folyamodjak, a hatékonyság
“a fogalom… annak kifejezésére, hogy a különböző agonisták milyen mértékben változnak a válaszok, még akkor is, ha a receptorok azonos arányát foglalják el.”
A definíció valójában Stephenson (1956) definícióját adaptálja, még a receptorelmélet hajnalán. Stephensonnak az agonista gyógyszerek szövetekre gyakorolt hatását kellett tárgyalnia:
“A különböző gyógyszerek eltérő képességgel rendelkezhetnek a válasz kiváltására, és következésképpen azonos válaszok kiváltásakor különböző arányban foglalják el a receptorokat. Ezt a tulajdonságot a továbbiakban a gyógyszer hatékonyságának nevezzük.”
A legfontosabb dolog, amit itt meg kell értenünk, hogy egy gyógyszer, amikor elfoglalja a receptort, nem alapértelmezetten egy standard egységnyi választ hoz létre. Előidézhet teljes választ, vagy semmilyen választ, vagy valamilyen részleges választ. Így az Emax az a maximális hatás, ami ettől a gyógyszertől elvárható; azaz ha egyszer ezt a hatás nagyságát elértük, egyre nagyobb dózisú gyógyszer adása nem eredményezi a hatás nagyságának növekedését.
Ez nyilván nem olyasmi, ami minden gyógyszer esetében egységesen mérhető (milyen egységeket használnánk?). De még mindig lehetséges ezt a változót számszerűen kifejezni, a gyógyszer maximális hatékonyságának és valamilyen ismert erős agonista maximális hatékonyságának hányadosaként. Ezt nevezik intrinsic aktivitásnak, amit a mindig tudományos Nemzetközi Farmakológiai Unió átnevezett maximális agonista hatásnak:
“Az a maximális hatás, amelyet egy agonista, akár hagyományos, akár inverz, egy adott szövetben bizonyos kísérleti körülmények között elő tud idézni. Ezt a legjobb annak a hatásnak a töredékeként kifejezni, amelyet egy ugyanolyan típusú, azonos receptorokon keresztül, azonos körülmények között ható teljes agonista vált ki.”
A IUP hangsúlyozta, hogy a maximális agonista hatást csak meghatározott kísérleti körülmények között célszerű tárgyalni, “mivel a maximális hatások nagymértékben függnek a kísérleti körülményektől, mint például a felhasznált szövet, a receptor expresszió szintje, az alkalmazott mérés típusa (pl. IP3 vs. Ca2+, vs. kontrakció vagy szekréció) és a jelátvitel hatékonyságának változásai”. Egy másik fontos dolog, amit meg kell jegyezni, hogy a kifejezésnek más jelentése van a klinikai kontextusban, mint a farmakológiai laboratóriumban. In vitro maximális hatékonyságot lehet elérni a gyógyszer kellően magas koncentrációjával, de in vivo a beteg biztosan belehal a mellékhatásokba. A maximális hatékonyság klinikai környezetben ezért a hatás maximális mértéke, amely az ép élő betegben ésszerű emberekkel elérhető. A gyógyszer hatékonysága megint csak egy teljesen más kérdés
Még egyszer, ez is egy olyan dolog, amit könnyebb egy grafikon segítségével elmagyarázni.
Itt az A gyógyszer nagyobb maximális hatást ér el, mint a B gyógyszer, ezért az A gyógyszerről azt mondjuk, hogy hatékonyabb.
Itt mind az A, mind a B gyógyszer ugyanazt a maximális hatást éri el, azaz azonos hatékonysággal rendelkeznek. Azonban az A gyógyszer alacsonyabb dózisban éri el ezt a hatást (azaz az A gyógyszer nagyobb hatékonyságú, mint a B gyógyszer).
Itt mind az A, mind a B gyógyszer ugyanazt a maximális hatást éri el, azaz azonos hatékonysággal rendelkeznek. EC50-nél a B gyógyszer hatásosabb, mint az A gyógyszer. Mind az A, mind a B gyógyszer azonos dózis mellett éri el a maximális hatást (Emax) (azaz azonos maximális hatékonysággal rendelkeznek). A B hatóanyag azonban alacsonyabb dózissal éri el ezt a hatást. Az A drog azonban meredekebb dózis-válasz görbével rendelkezik, mint a B drog – az EC50-ről az Emax-ra való emelkedés viszonylag kis dózisnöveléssel érhető el.