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線維筋痛症が主に中枢性疼痛疾患か神経障害性疼痛疾患かを議論するのではなく、中枢性疼痛と末梢性疼痛が交差し重複することを臨床家が理解しなければならないと著者は主張している。

線維筋痛症候群は一般人口の3%から8%が患う、よくある慢性疼痛障害である。 また、変形性関節症、関節リウマチ、全身性免疫疾患（全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群など）の患者の20～40%にみられる。1 診断は、一般的に慢性的な広範囲の痛みと関連症状、特に疲労や睡眠障害の症状に基づいて行われる。

用語の変遷

線維筋痛症（FM）は、中枢性疼痛疾患の原型であると広く考えられており、私は以前の出版物でこれを取り上げている。2,3中枢性疼痛は、中枢痛、中枢感作、あるいは最近ではnociplastic painとも呼ばれ、中枢神経系（CNS）以外に作用機序が特定できない慢性疼痛疾患も含まれる。 国際疼痛学会（IASP）は、侵害受容性疼痛を「末梢性侵害受容器の活性化を引き起こす実際の組織損傷またはそのおそれの明確な証拠、あるいは痛みを引き起こす体性感覚系の疾患または病変の証拠がないにもかかわらず、侵害受容の変化から生じる痛み」4，5

過去には、末梢由来の痛みは侵害受容性または神経障害性に分類された。 2019年、IASPは侵害受容性疼痛を「非神経組織の実際の損傷またはそのおそれから生じ、侵害受容器の活性化による痛み」、神経障害性疼痛を「神経系の病変または機能障害による痛み」と定義した5

慢性疼痛の分類は、従来、関節リウマチなどの中枢性疼痛と侵害受容性疼痛、糖尿病神経障害のような神経障害性疼痛と区別されてきた（図1参照）。 慢性神経障害性疼痛は、sub

末梢神経障害性疼痛と、脳卒中後疼痛や多発性硬化症のような中枢性疼痛に分けられてきた6。これらの分類体系はあまりにも制限が多く、これらのメカニズム上の疼痛区分の重複を考慮できていないのが現状である。 例えば、慢性腰痛の患者の多くは、侵害受容性、神経障害性、神経可塑性の要素を有している。 複数の神経イメージング技術により、FM患者では対照群と比較して、CNSの構造的、機能的、化学的差異が証明されている。 例えば，薬物療法，認知行動療法，鍼治療，運動療法，経頭蓋電気刺激などのさまざまな治療法は，治療に関連した脳機能接続の変化を引き起こすことができ，それはFM症状の臨床的改善と相関している。

Fibromyalgia Syndrome and Small Fiber Neuropathy: Hidden Links?

FM が中枢性の疼痛症状であることは広く認められているが、一部の研究者は神経障害性疼痛が本症に関与しているかどうかを疑っている。 線維筋痛症患者の大部分には、しびれや痛み、軽い接触や温度、振動などの感覚の変化がよくみられる1。 しかし、ここ数年、多くの研究者により、FMは小神経線維障害（SFN）に関連している可能性があることが報告されています。 現在のところ、SFNの診断基準についてコンセンサスは得られていません。 8

筋電図や腓骨神経生検などの従来の末梢神経障害の検査では、SFNを発症していても正常な結果が得られる傾向があります。 8 その他、定量的感覚検査（QST）、心拍変動、角膜共焦点顕微鏡などの検査でSFNが臨床的に疑われる場合は、診断に用いられる。 SFNは、糖尿病、ナトリウムチャネル遺伝子変異、特定の薬剤、およびアミロイドーシス、サルコイドーシス、シェーグレン症候群などの免疫/浸潤性全身疾患と関連している8

IENF密度の低下により診断されるSFNは、FM対象者の20％～60％に認められている9,10。 FM患者における皮膚生検異常の有病率は、神経障害症状の有病率や重症度、患者の年齢、免疫検査異常の有無によって異なっています。 最も大規模なシリーズでは、神経障害症状を有する FM患者155人が皮膚生検と神経伝導速度検査を受けた。11 60％の皮膚生検が陰性で、28％に遠位四肢のIENF密度低下、12％に近位四肢の IENF密度低下がみられた。 硬膜および内側足底神経伝導速度の低下は、糖尿病/メタボリックシンドロームの検査と同様に、IENF密度の低下と相関していた。 FM患者におけるIENF密度の低下は、FM患者の多くが中枢性ではなく末梢性の痛みに苦しんでいることを意味するのか？ このような患者には、神経障害性疼痛をターゲットとした治療法で、異なる治療を行うべきでしょうか」

文献によると、IENF密度の減少は、どの疾患にも特異的というわけではなく、多くの神経学的および全身性の疾患で認められています9、12、13。 これらの疾患には、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ライム病後症候群、シェーグレン症候群、慢性局所疼痛症候群（CRPS）、線維筋痛症が含まれる。

神経障害性疼痛の臨床特性である四肢末梢の焼灼痛、麻痺、知覚異常はこれらの疾患で顕著ではない。 一般的に痛みを伴わないALS患者の70％にIENFの消失の証拠があった。12 慢性骨盤痛患者の60％にSFNに対する皮膚生検が陽性であった13。 QSTの異常、心拍変動、角膜共焦点顕微鏡検査など、SFNの診断を確定するためによく用いられる他の検査も、FMや過敏性腸症候群、慢性疲労症候群などの関連疾患の患者で異常となる傾向がある（表Ⅰ参照）。

末梢性と中枢性の痛みが重なっている現実

FMと重なる慢性疼痛疾患の症状には、慢性骨盤・腸・膀胱痛、疲労感、睡眠障害、気分障害、慢性頭痛があります。 これらは通常、末梢神経障害に起因する症状ではなく、中枢性疼痛に起因する。

線維筋痛症患者ではしばしば痛みを伴う身体部位（例えば、首、肩、胸壁、腰）の皮膚生検は行われておらず、SFNがあるかどうか判断されていない。 これらの重複する慢性疼痛疾患におけるIENF密度の低下という所見は、疼痛を引き起こすメカニズムではなく、随伴現象である可能性が非常に高い。

小繊維神経障害に向けた治療により疾患症状が改善されれば、IENF密度の低下とFMとの因果関係を立証できる可能性がある。 非対照試験において，SFNの証拠を有する一部のFM患者は，免疫グロブリン（IVIg）の静脈内投与により治療上の改善がみられた。 14

線維筋痛症が主に中枢性疼痛疾患か神経障害性疼痛疾患かを議論するよりも、これらの疼痛カテゴリーが交差し、重なり合うことを理解することが臨床家にとってより有益であろう（図1参照）。 変形性膝関節症や変形性股関節症などの末梢性の痛みが、徐々に全身性あるいは中枢性の痛みに変化していく例は枚挙にいとまがない。 変形性関節症の人工関節置換術のように、末梢性の痛みの原因を取り除くことで、特に早期にそのような介入を行えば、中枢性の痛みの症状を逆転させることができるかもしれません。 関節リウマチやFMを合併する患者では、末梢の関節の炎症が、侵害受容を促進する脳内パターンを引き起こしている15。 中枢性感作の特徴であるこの所見は、SFN患者にみられる皮膚神経の変性の程度と相関している。 別の研究では、皮膚生検を受けたFM患者の小神経に認められた変化は、SFNと診断された患者のそれとは異なることが判明しました10

To the Point: FMを再考する必要がある

過去半世紀にわたり、線維筋痛症や関連する中枢性疼痛疾患の研究・管理において、神経内科医は一般にほとんど役割を果たさず、リウマチ医がこの分野の主導権を握ることが多かった。 FM患者の一部でSFNが発見されたことで、今後この状況が変わってくるかもしれません。 実際、一部の神経学者は、すべてのFM患者を対象にSFNスクリーニングを行い、皮膚生検でSFNが確認された場合には、神経障害性疼痛の治療を行うべきであると結論づけている8

神経障害性疼痛が神経の直接損傷によって引き起こされる場合、その損傷の物理的原因を特定し除去すれば

状態が治癒することがある。 糖尿病性神経障害では、血糖値を最適にコントロールすることで、予後を改善することができます。 帯状疱疹性神経障害では、抗ウイルス療法により重症度が軽減される可能性があります。 三叉神経障害では、第5脳神経の解剖学的圧迫を除去することで治癒する可能性があります。 もし、大規模なRCTによって、SFNの基準を満たす線維筋痛症患者がIVIgなどの治療によって臨床的にも病理的にも改善することが証明されれば、痛みの研究と管理のコミュニティは、FMが主に中枢性疼痛障害であるという概念を再考することを提案します。

1. Arnold LM, Bennett RM, Crofford LJ, et al. AAPT Diagnostic Criteria for Fibromyalgia（線維筋痛症の診断基準）. Jペイン. 2019;20:611-628.
2. Goldenberg DL. 慢性広範性疼痛：線維筋痛症および関連疾患から学んだ教訓． (電子書籍). プラクティス・ペイン・マネージ． 2017.
3. Goldenberg DL. 慢性、中枢性疼痛の理解に向けた新たな知見． プラクティス・ペイン・マネージ. 2018;18(6).
4. Kosek E, Cohen M, Baron R, et al.Do we need a third mechanistic descriptor for chronic pain states? Pain. 2016;157:1382-1386.
5. IASP. IASP Terminology. 利用可能なサイト： www.iasp-pain.org/terminology?navItemNumber=576#Pain. Accessed May 2020.
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8. Basantsova NY, et al.小線維神経障害の定義、診断、治療. Neurol Sc.i 2019;40:1343.
9. Kosmidis ML, Koutsogeorgopoulou L, Alexopoulos H, et al. 線維筋痛症患者の皮膚生検における表皮内神経線維密度（IENFD）の減少：対照試験.Neurol Sc.i 2019;40:1343.
10. Basantsova NY. J Neurol Sci. 2014;347:143-7.
11. Doppler K, Rittner HL, Deckart M, et al.Reduced dermal nerve fiber diameter in skin biopsies of patients with fibromyalgia.線維筋痛症患者皮膚生検における真皮内神経線維密度の減少. Pain. 2015;156:2319-2325.
12. Lawson VH, Grewal J, et al. Fibromyalgia syndrome and small fiber, early or mild sensory polyneuropathy.線維筋痛症症候群と小繊維の早期または軽度の感覚性多発神経炎. Muscle Nerve. 2018;58:625-630.
13. Dalla Bella E, Lombardi R, Porretta-Serapiglia C, et al. Amyotrophic lateral sclerosis causes small fiber pathology.筋萎縮性側索硬化症は小繊維病変を引き起こす。 Eur J Neurol. 2016;23:416-420.
14. Chen A, De E, Argoff C. Small fiber polyneuropathy is prevalent in patients experiencing complex chronic pelvic pain.「小線維性神経障害は複雑な慢性骨盤痛を経験している患者に多い」。 Pain Med. 2019;20(3):521-527.
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17. Hsieh PC, Tseng MT, Chao CC, et al. Imaging signatures of altered brain responses in small-fiber neuropathy: reduced functional connectivity of the limbic system after peripheral nerve degeneration.小神経変性症における脳反応の変化のイメージングシグネチャー：末梢神経変性後の辺縁系の機能的結合の減少。 Pain. 2015;156:904-916.