はじめに
Isulinoma is rare functional neuroendocrine tumors (NETs of pancreas.). インスリノーマの診断、局在、および外科的管理の課題は、過去数十年の間に変化してきた。 インスリノーマに対する過去の標準治療を説明することに加え、このレビューでは、現在のベストプラクティスおよび診断と管理における最近の進歩について詳しく述べる。
インスリノーマに関する現在の理解は、1869年にPaul Langerhansが膵島細胞を発見したことに始まる1-3。 翌1923年には、ハリスが、血糖値が100ccあたり70mg以下で、摂食により症状が改善する患者において、自然発症の「高インスリン症」の臨床的可能性を紹介した2。1927年には、ワイルダーらが、高インスリン症と機能性膵島細胞腫瘍の関連性を確立した。 2年後、Roscoe Grahamが膵島細胞腫を切除し、高インスリン血症の外科的治癒を初めて証明した。 この論文は、診断上の「Whippleの3徴候」について初めて発表された説明であった。 (1）空腹時に誘発される低血糖症状、（2）症状発現時の循環血糖値が50mg/dL未満、（3）ブドウ糖の投与により症状が緩和されること、です2。
人口統計
インスリノーマの発生率は毎年100万人あたり4人であり、インスリノーマはしばしば孤立性の膵臓腫瘍として現れる。1 インスリノーマの大部分は2cm未満の小型である。4、5 その発生頻度は稀であるものの、インスリノーマは最もよく見られる機能性神経内分泌腫瘍である6。 インスリノーマの大部分は散発性ですが、最大10％が遺伝性多発性内分泌腫瘍I型（MEN-1）と関連する可能性があります。7 MEN-1は、染色体11q13上のMEN1遺伝子の不活性化により、主に副甲状腺、下垂体前葉、内分泌膵臓、および十二指腸を侵す常染色体優性症候群である7
MEN-1の患者におけるインスリノーマには散発例で遭遇しない追加の課題が存在する8。 MEN-1関連インスリノーマは、膵臓全体に発生する傾向があり、ほぼ常に多巣性で、散発性の膵内分泌腫瘍よりも早期に発症する。7 MEN-1の診断が考慮されるインスリノーマ患者には、MEN1遺伝子の遺伝子検査が提供されるべきである。 インスリノーマの再発もMEN-1症候群の患者では多く、10年で21％であるのに対し、非症候群の患者では5％である。1,8,9 MEN-1症候群関連インスリノーマは、単純核出術および局所切除にもかかわらず存在し続けていることがある。 MEN-1に関連したインスリノーマの外科的管理は、肉眼的疾患の完全除去と安全な予防的膵切除の2つの原則に基づいて行われるべきである8。 したがって、門脈までの遠位膵切除術と術中超音波検査（IOUS）による膵頭部の腫瘍の核出術により、これらの多巣性病変に対処することが不可欠である6,8。こうした手術は、再発を最小限に抑える予防的切除と、内分泌および外分泌膵不全の予防につながる3。
臨床像と診断
インスリノーマの正確な診断には、臨床観察と臨床検査が必要です。 この腫瘍を呈する患者には、多様な症状が報告されている。 10 インスリノーマによる自発的な低血糖は、神経性糖液減少症の症状を引き起こすことがある。 10-12 重症例では、患者は発作および昏睡を呈することがある。55mg/dL未満のグルコースレベルでは、カテコールアミンレベルの急上昇が生じ、その後動悸、震え、発汗および頻脈を引き起こす3,11。 これらの症状はすべて、WhippleとFrantzが述べたように、患者がグルコースを多く含む食品を摂取すると緩和または予防される（表1）2
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表1 インスリノーマの症状と頻度 |
インスリノーマの検出に用いられる生化学的アッセイの意義を理解するためには、インスリン分泌のメカニズムを理解することが重要である。 膵臓のランゲルハンス島のβ細胞から分泌されたプロインスリンは、インスリンとC-ペプチドに切断される。1,3,13 インスリノーマの患者では、低血糖の際に血中のプロインスリンとC-ペプチドがともに不適切に上昇する。 その結果、これらの患者では血糖値が低いにもかかわらず、血清インスリンレベルも過度に高くなります。1,3,13処方されたインスリンにはCペプチドがないため、外因性インスリン投与による低血糖では、Cペプチドレベルが抑制されます。1,3,13
インスリノーマが高い臨床的疑いを確認したら、長期監視下断食をベースにした生化学検査を行って診断を確定します。 72時間監視絶食は、80年以上にわたってこの腫瘍の診断のためのゴールドスタンダードとなっている3,9,14。このプロトコルでは、同じ検体で血漿グルコース、インスリン、Cペプチド、プロインスリンのレベルを測定し、血漿グルコース値が60mg/dL以下になるまで6時間ごとに測定を繰り返す。 72時間の絶食中に低血糖に典型的な徴候や症状がなければ、低血糖症とは診断されない1。 血漿グルコース値が低いことに加え、72時間絶食が陽性であることの解釈は、以下のパラメータによって示唆される：インスリン（≥6μU/mL）、Cペプチド（≥0.2nmol/L）、プロインスリン（≥5 pmol/L）の濃度の上昇、および血漿中のスルホニルウレアが存在しないこと1。
長年にわたり72時間モニター断食が信頼性をもって使用されてきましたが、国立衛生研究所の最近の研究では、48時間断食を使用し、長期の断食やその他の刺激や抑制なしに血漿インスリンとプロインスリンを測定することが強く支持されています。 さらに、72時間検査のプロトコルは施設によって異なる可能性があるのに対し、48時間検査は再現性が高く、費用対効果も高い9。48時間検査は、4〜6時間ごとに採取したインスリン、Cペプチド、プロインスリンの血糖値測定により実施される。 血糖値が 40mg/dL 未満と定義される低血糖と、前述の神経性糖 尿病症状が現れるまで、72 時間絶食と同様の方法で検査が続けられる。9 インスリンと C ペプチドの値が不適切で、スルフォニル尿素スクリーニングが陰性の低血糖患者は、その後、 局所検査を受ける。 ある研究では、インスリノーマの95％に対して、絶食は48時間で終了し、神経性糖液減少症の微妙な徴候が検出されない72時間絶食が必要な患者はごくわずかであった。9したがって、ごくまれに、明らかな低血糖を誘発するために72時間テストが必要となる場合があることに注意することが重要である。 インスリノーマを最も効果的に局在化する方法は、術前および術中のアプローチの両方が提唱されており、まだ論争の的となっている。 ほとんどの外科医は転移の証拠を評価するために術前の画像診断を重視している。 これにより、外科医は予定されている手術の範囲および種類について患者と話し合うことができる13）。15 非侵襲的画像診断法には、腹部超音波検査、ボーラス強調ヘリカルCT（コンピュータ断層撮影）、磁気共鳴画像（MRI）およびソマトスタチン受容体シンチグラフィーがある。 侵襲的な検査としては、選択的血管造影、経肝門脈サンプリング、内視鏡的超音波検査（EUS）、選択的動脈カルシウム刺激（SACS）などがある15,16。術前の局在診断により術中の成功率が高まる一方で、術前の局在診断は必要ないとする意見もある16。彼らは、外科的探査とIOUSを組み合わせることによりインスリノーマを90％以上特定できると示唆している。
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図1 インスリノーマの局在診断における術前の非侵襲的方法と侵襲的方法の感度率の分布、全発表例（n=622） |
最近2014年に発表されたインスリノーマの術前非侵襲的方法と侵襲的方法を含むすべての局在化技術に関する系統的レビューでは、非侵襲的技術と侵襲的技術の成功が評価された15． 34.4%の症例で超音波検査が使用され、インスリノーマが正しく局在化されたのは3分の1の症例に過ぎなかった。 95％の研究において、超音波検査の平均感度は70％未満であった。 MRIは小さな膵臓インスリノーマの同定に最も高い感度を示したが、平均感度は約45%にとどまった。 また、MRIの適用率は9.5％にとどまり、患者のコンプライアンスも良好ではなかった。 SSTRシンチグラフィーは1％未満しか実施されず、インスリノーマを限局的に検出できたのは24.6％のみであった。 CTはさまざまな研究で2％～95.3％の感度を示したが、インスリノーマを正しく同定できたのは44％のみであった。 しかし、固有相、動脈相、門脈相のダイナミックCTを使用すると、インスリノーマはより良好に局在化し、感度はそれぞれ94％、95.3％、83％に増加した。 造影CTはまた、ほとんどの症例で肝転移を除外するためにルーチンに使用された15
さまざまな侵襲的な術前局在診断技術が使用されてきた。 選択的デジタルサブトラクション血管造影はインスリノーマの術前局在化のゴールドスタンダードと考えられており、成功率は90％を超えていた3,15。1990年代以降、この成功は、動脈造影を用いてインスリノーマの29％～50％しか局在化しなかったために一致することが難しくなった5,15。費用に関するさらなる問題、および技術的困難もインスリノーマに対する第1選択試験としての有用性に影響を及ぼしてきた。 さらに、前述の非侵襲的診断技術の成功、利用可能性、使用の増加も侵襲的血管造影の適用減少に寄与している。 侵襲的な局在診断法として、経肝門脈サンプリングも人気がなくなってきている。 経皮的、経肝的カテーテルを門脈の枝に通し、膵臓を流れる小静脈にカテーテルを導入する。13,15 これらの静脈から採取したインスリン濃度の上昇から、膵臓のインスリノーマの位置が明らかになる。 経肝門脈サンプリングは70%以上の感度を持ち、術中適用が可能であるが、病的状態を最小限に抑えた手技を行うために必要な特殊技能により、その適用範囲は限定されている
侵襲的な術前局在診断技術の中で、EUSとSACSは依然として有効な方法となっている。 EUSはインスリノーマ症例の約12％に使用されたが、平均して73.9％の位置確認成功率を達成した。15 最後に、SACS検査は1989年の導入以来、術前および術中の両方でインスリノーマ（特に<2cm大）を膵臓の領域に位置確認する別の手法を提供している17。-この方法は、グルコン酸カルシウムを主要な膵動脈に選択的に注入し、その後、第2のカテーテルを介して肝静脈から採取した血液からインスリン濃度を測定することにより、インスリノーマの機能亢進したβ細胞からのインスリン放出を刺激するカルシウムの活性に基づく（図2）17～19。 17 EUSと同様、SACSもオペレーターに依存し、感度は84%-94%と報告されている15,17,18
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図2 動脈内カルシウム注入後の肝臓静脈インスリン濃度 |
インスリノーマの手術的局在/管理
一旦インスリノーマが生化学的に診断され術前に局在すると次のステップは手術である。 インスリノーマの外科的切除は治療のゴールドスタンダードであり、この疾患の治癒的治療の唯一の手段となる9,13,15。15 切除不能な転移を有する悪性インスリノーマの患者には薬物療法が行われ、患者集団の約4.4％を占める。13 最後に、インスリノーマに対するロボット手術は、過去10年間に数例出現しているが、3次元の視野と関節器具の高い器用さの利点は、腹腔鏡下膵臓手術のそれよりも良い結果につながっていない21。 インスリノーマの現在の手術死亡率は0%から4%であり、主要な罹患率は20%未満である9,13
Open approach
多くの人が、経験豊富な外科医によるIOUSと触診の組み合わせは、局在化の優れた手法であると考え、最大100%の成功を収めている（図3）。4,9,15,18 直径1cm未満の腫瘍の触診による位置確認は感度69%で、1.2～3cmの腫瘍では79%に増加する5。 また、術中血糖値モニタリングは、腫瘍切除前後に採取したサンプルの血糖値が30mg/dL上昇することに基づいて、すべての機能亢進膵島組織の除去を確認するために用いられてきた（図3）15。感度87％の報告にもかかわらず、術中の低血糖は全身麻酔中のブドウ糖の持続注入により混乱するので、術中血糖値モニタリングを用いる頻度は非常に低い15。
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図3 インスリノーマの局在診断における術中治療法の感度率の分布、全発表例（n=622） |
インスリノーマの切除は、腫瘍の部位により異なる術式が行われてきた。 核出術（56％）、遠位膵切除術（31.5％）、Whipple法（2.9％）、膵亜全摘術（2.5％）、および1％未満の頻度で膵全摘術および中央膵切除が適用されている。10 ほとんどのインスリノーマが良性であることから、可能であれば核出術が選択される。13,22 どのインスリノーマ病変を切除するか、核出しをするかについてのガイドラインは十分に確立されていないが、一般に、病変が大きすぎて安全に切除できないと判断される場合、膵体部や膵尾部に多発性の場合、あるいは膵管に近すぎる場合、ほとんどの外科医は局所腫瘍切除を好む22。膵頭部の腫瘍に関してもIOUSを用いて安全に核出しを行うことが可能である。 22 最後に、術中に局在しない腫瘍に対しては、盲目的膵体尾部切除術が行われてきた。 23
インスリノーマの開腹手術の手順は以下の通りである(図4-8)。 開腹後、腹部は転移の証拠がないか調べられる。 開腹後、腹部に転移の有無を確認し、胃靭帯から小嚢に入り、膵臓の前面を露出させる。 次にKocher maneuverを行い、十二指腸と膵頭部を可動化する。 これにより、膵頭部の両手触診が可能となる。 このとき、IOUSを用いて腫瘍の位置と膵管や血管との関係を確認することが重要である20。IOUSの誘導により、インスリノーマは膵管に入ることなく安全に核出しができるため、術後の膵瘻の可能性を回避することができる。 局所再発を防ぐため、腫瘍は無傷で摘出する必要がある13。
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図4 インスリノーマの術中像 |
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図5 血管構造および膵管との関連で塊の位置を特定するために図4のインスリノーマに置かれたIOUS（注：写真提供：スティーブンKリバチ） |
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Figure 6 図4と5のIOUS. |
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図7 図4、5、6に見られるインスリノーマの核出術です。 |
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図8 図4、5、6、および7に示したようなインシュリンノーマの最終標本。 |
腹腔鏡アプローチ
低侵襲手術の応用があらゆる外科分野で進むにつれ、インスリノーマ管理におけるその有用性も浮かび上がってきています。 24,25インスリノーマは、良性で膵臓内、孤立性であることから、腹腔鏡下切除術に適している24。 インスリノーマが膵体部や膵尾部の深部に局在し、膵管と密接な関係にある場合は、膵体部遠位端切除術を行うべきである25。インスリノーマ切除における腹腔鏡の適用は、アプローチの技術的限界から、腫瘍が複数ある場合や頭部や尾状突起の腫瘍、膵背側の病変では困難である。 24,26
インスリノーマの見逃しと手術合併症
術前および術中の位置確認の進歩にもかかわらず、患者の約13%は再切除を必要とする4。 27
手術合併症には、膵瘻、仮性嚢胞、腹腔内膿瘍、膵炎、出血、および糖尿病が含まれる9。 腹腔鏡下手術も同様の合併症率を有する25。膵臓の軟らかい感触のため、膵フィスチュラはインスリノーマ患者にとって最も一般的な合併症である25。 これらの合併症の大部分は、ソマトスタチンアナログの追加を伴うかどうかにかかわらず、保存的ドレナージおよび非経口栄養で管理される。
インスリノーマの医学的管理
手術を待っている患者または手術候補ではないインスリノーマ患者は、内科療法および長期の絶食を回避する食事修正で管理することができる。 インスリノーマ患者に対する最初の選択薬は、非利尿性のベンゾチアジアジン誘導体であるジアゾキシドである。 ジアゾキシドは、主に高血圧の治療のために1950年代に導入されたが、高血糖の副作用があるため、インスリノーマの管理にも適用されるようになった28。 ジアゾキシドは、α-アドレナリン受容体の刺激を介してβ細胞からのインスリン放出を阻害し、また、環状アデノシン一リン酸ホスホジエステラーゼを阻害し、ギルコゲン分解を促進します。1日150～200mgを2～3回に分けて投与し、最大1日400mgまで漸増可能です13,29。 ジアゾキシドの副作用は、多毛、浮腫、胃腸の不快感、体重増加、および吐き気であるが、ほとんどの患者はこれによく耐えている。 天然ソマトスタチンの半減期は2分と非常に短く、30 長時間作用型オクトレオチドとランレオチドはともにSSTR2およびSSTR5に対して高い親和性を有している30 これらの受容体は、程度の差はあるがインスリノーマに認められる31。 30,31 短時間作用型製剤であるオクトレオチドは、1回50μgを1日2～3回皮下投与し、1日1,500μgまで増量することができます13。 長時間作用型放出オクトレオチドは28日ごとに30mgまで筋肉内投与され、ランレオチド120mgは28日ごとに皮下深部組織に注射されます30,32。 ソマトスタチンアナログは、α細胞からの成長ホルモンやグルカゴン分泌の制御に関与する他の受容体にも作用し、それによって一部のインスリノーマ患者で低血糖を悪化させることに注意が必要です。30 これらのソマトスタチンアナログの副作用は、吐き気、催吐、下痢、便秘、腹痛、吸収不良、胆石症などの消化器障害が主です13。
最近の研究では、悪性NETに対するソマトスタチンアナログの抗増殖作用と成長安定作用にも焦点が当てられています30,32。 転移性神経内分泌中腸腫瘍患者における長時間作用型放出オクトレオチドの腫瘍増殖抑制効果に関するプラセボ対照二重盲検前向き無作為化試験（PROMID）および神経内分泌腫瘍におけるランレオチド抗増殖反応に関する対照試験（CLARINET）の2つの試験により、SSTR陽性NETにおいて有望な無増悪生存期間の延長が実証されました32。 これらのソマトスタチンアナログの成功は、ほとんどが小腸NETsと一部の膵神経内分泌腫瘍（PNETs）であったが、インスリノーマのみに対する抗増殖特異的作用はまだ定義されていない。 悪性インスリノーマに関しては、原発腫瘍および転移巣におけるSSTR2受容体の存在を確認することは、この受容体を持たない患者における重度の低血糖を回避する上で有用である可能性がある33。 33
インスリノーマの内科的治療に使用され、さまざまな成果を上げている他の薬剤には、フェニトイン、ベラパミル、プロプラノロール、グルココルチコイド、そして最後にグルカゴンが含まれる9。
悪性インスリノーマの管理
主にリンパ節または肝臓に転移する悪性または転移性インスリノーマは、インスリノーマの報告例のわずか5～12%を占めるまれな疾患です14,34。これらの患者は予後不良で、生存期間の中央値はおよそ2年となっています34。 34 パフォーマンスステータスが妥当で、肝外疾患が少なく、切除可能な原発腫瘍を有する患者は、減量手術の候補となる。 残念ながら、治癒的な腫瘍減量手術は、転移性インスリノーマ患者全体の10%未満にしか有効ではない。13
医学的介入、すなわちジアゾキシド、肝塞栓、化学療法（ストレプトゾシン、ドキソルビシン、5-フルロウラシル）、ペプチド受容体放射化療法、高周波アブレーションは主に疾患緩和に用いられている9、34
医学的介入は主に疾患緩和には用いられていない。
結論
インスリノーマは非常に稀な神経内分泌腫瘍であり、診断時に独特なプレゼンテーションを行う。 インスリノーマの患者は、混乱、めまい、動悸などの症状を発症し、炭水化物を摂取することで緩和される。 インスリノーマは主に良性の腫瘍ですが、インスリノーマを適切に診断し、局在診断するために、多くの生化学検査と画像診断法が適用されています。 48時間検査は、インスリノーマ患者の大部分においてインスリノーマを正確に診断するために使用することができ、72時間検査を完全に完了しなければならない患者はごくわずかである。 術前CTスキャンは転移の除外に有用である。 インスリノーマの診断後、腫瘍の決定的な治療法は手術です。 IOUSは触診と合わせて、インスリノーマの位置を正確に特定することができます。 インスリノーマが見つからない場合、SACSは膵臓の病変の解剖学的領域を特定するのに有用な手段である。 外科手術の適応とならないインスリノーマ患者や悪性インスリノーマ患者の内科的管理も多くの進歩を遂げている。 疾患の対症療法に使用できる多くの薬剤に加え、スニチニブやエベロリムスなど新たに承認された薬剤は、無増悪生存期間において有望な結果をもたらしている。
Disclosure
著者はこの仕事に関して利益相反を報告しない
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Yao JC, Shah MH, Ito T. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors.膵臓神経内分泌腫瘍に対するエベロリムス。 N Engl J Med. 2011;364(6):514-523. |