Cellule che promuovono l’infiammazione: neutrofili, cellule dendritiche mieloidi, monociti/macrofagi
Le cellule mieloidi, compresi neutrofili, monociti, macrofagi, cellule dendritiche mieloidi (mDC), e mastociti compongono insieme un braccio critico del sistema immunitario, ampiamente responsabile della difesa innata contro una serie di patogeni. Le cellule mieloidi svolgono anche un ruolo chiave nel collegare l’immunità innata e adattativa, principalmente attraverso la presentazione dell’antigene e il reclutamento di cellule immunitarie adattative. Studi comparativi di infezioni patogene e non patogene hanno rivelato diverse associazioni chiave tra le cellule mieloidi e la patogenesi legata all’AIDS.
I neutrofili (o neutrofili polimorfonucleati) svolgono un ruolo chiave nel promuovere l’infiammazione e quindi hanno il potenziale di influenzare l’attivazione immunitaria durante le infezioni croniche da SIV. Infatti, durante l’infezione acuta SIV-infettati RMs visualizzato livelli significativamente più elevati di apoptosi dei neutrofili, con conseguente neutropenia che era altamente correlato con la carica virale e la progressione della malattia. Questo aumento dell’apoptosi durante l’infezione da SIV di RM è stato associato ad una maggiore espressione del corecettore BOB/GPR15 del SIV sulla superficie dei neutrofili, suggerendo che il legame non infettivo del SIV ai neutrofili può indurre l’apoptosi delle cellule. Questo aumento dell’apoptosi dei neutrofili è continuato durante la fase cronica dell’infezione e non è stato osservato con un ceppo SIVΔnef attenuato. Infine, questa apoptosi era aumentata nei macachi che progredivano più velocemente verso l’AIDS rispetto ai non progrediti e correlava con lo stato di attivazione dei PMN riflesso dall’aumento dell’espressione CD11b e della produzione di specie reattive dell’ossigeno. Al contrario, l’infezione non progredita di AGMs (infettati con SIVagm) non ha mostrato alcuna differenza nell’apoptosi dei neutrofili durante l’infezione acuta rispetto ai livelli di pre-infezione. Insieme, questi risultati suggeriscono che l’attivazione dei neutrofili e l’apoptosi possono anche svolgere un ruolo chiave nel promuovere l’attivazione immunitaria cronica e l’infiammazione osservata durante le infezioni patogene da SIV.
Le mDC svolgono un ruolo chiave nel collegare l’immunità innata e adattativa, principalmente attraverso la presentazione dell’antigene. Durante le infezioni patogene da HIV e SIV, il numero di mDC diminuisce nel sangue periferico, possibilità che deriva dall’aumento dell’homing verso i LN. Tuttavia, Brown et al. hanno dimostrato che sia mDCs e pDCs sono stati impoveriti nel sangue così come LNs e milza in scimmie con AIDS simico. Per quanto riguarda le mDC da specie di scimmie ospiti naturali, le analisi in vitro hanno determinato che le mDC AGM sono deboli stimolatori di cellule T in contrasto con le mDC coltivate da RM e gli esseri umani. Inoltre, nelle AGM questa diminuita capacità di stimolare le cellule T è stata associata a un più alto rapporto di produzione di citochine antinfiammatorie (IL-10) rispetto a quelle proinfiammatorie (IL-12, IFN-γ, TNF-α) durante la reazione linfocitaria mista. Insieme, questi dati suggeriscono che le infezioni patogene da HIV e SIV inducono una deplezione delle mDC e che queste cellule hanno un potenziale più stimolante negli esseri umani e nelle RM, implicando un ruolo potenziale per queste cellule nel promuovere l’attivazione immunitaria associata all’AIDS.
Anche se la disfunzione legata all’AIDS nei monociti è nota dal 1984, relativamente poco è noto su queste cellule per quanto riguarda l’attivazione immunitaria associata all’HIV/SIV. Sia i monociti precursori che i macrofagi maturi hanno il potenziale di avere un impatto sulla malattia associata all’HIV in diversi importanti siti tissutali. È stato dimostrato che un aumento del turnover dei monociti periferici, dimostrato essere associato alla morte dei macrofagi nei tessuti, è correlato alla progressione patogena della malattia da SIV nei RM. Studi più recenti hanno dimostrato che il virus HIV può sensibilizzare sia i macrofagi derivati dai monociti che le cellule dendritiche a subire l’apoptosi e che l’aumento dell’apoptosi di queste cellule può essere un meccanismo di disfunzione immunitaria iniziale nel contesto delle infezioni patogene da HIV/SIV. È stato anche dimostrato che le infezioni patogene da HIV/SIV provocano una ridistribuzione dei sottoinsiemi di monociti circolanti, compresa una maggiore proporzione di monociti CD14+CD16+ e CD14+CD16++ proinfiammatori. È interessante notare che questo stesso profilo di ridistribuzione dei sottoinsiemi di monociti è stato osservato in pazienti non infetti da HIV affetti da sindrome coronarica acuta, possibilmente fornendo un collegamento tra HIV-1 e aumento della malattia cardiovascolare. Infatti, livelli aumentati di citochine proinfiammatorie, come IL-1 e TNF-α, sono stati trovati nei monociti di soggetti infetti da HIV, e la produzione di IL-1, TNF-α, IL-6 e IL-8 è risultata aumentata nei macrofagi derivati da monociti infetti da HIV. Inoltre, l’esposizione dei monociti all’HIV-1 o alle sequenze di RNA a catena singola derivate dall’HIV-1 ha sensibilizzato queste cellule per la stimolazione di TLR4, determinando una produzione significativamente maggiore di TNF-α da parte dei monociti in risposta al lipopolisaccaride (LPS). È interessante notare che la stimolazione ex vivo LPS dei monociti del sangue da mangabey fuligginosi SIV + risulta in una proporzione ridotta di monociti che esprimono TNF-α rispetto ai mangabey non infetti da SIV. Al contrario, i monociti di pazienti infetti da HIV e di macachi infetti da SIV hanno risposto in modo simile alle loro controparti non infette dopo la stimolazione con LPS. Questi risultati suggeriscono che i monociti del sangue da SIV-infetti mangabey hanno un differenziale, risposta controllata alla stimolazione LPS che può avere importanti implicazioni nel contesto della traslocazione di prodotti microbici dal lume intestinale durante l’infezione acuta e la soppressione di attivazione immunitaria. Infine, i monociti e i macrofagi possono svolgere un ruolo fondamentale nella demenza legata all’AIDS, potenzialmente promuovendo la diffusione dell’infezione al cervello attraverso i macrofagi infetti, così come attraverso la produzione di citochine proinfiammatorie, tra cui TNF-α, che indeboliscono la barriera emato-encefalica. Insieme, questi dati indicano che le cellule mieloidi giocano un ruolo chiave nell’induzione dell’infiammazione associata alla progressione della malattia HIV/SIV patogena e che gli ospiti delle infezioni non patogene possono aver evoluto meccanismi per sintonizzare finemente le funzioni effettrici di queste cellule altamente infiammatorie al fine di mantenere uno stato di attivazione immunitaria limitata.