Free Press

Cystic fibrosis (CF) is lang gezien als een ziekte van kinderen. Dankzij innovatieve nieuwe therapieën leven patiënten echter langer en gezonder, en CF wordt langzamerhand ook erkend als een ziekte van volwassenen. Ondanks de vooruitgang in de behandeling ligt de mediane levensverwachting voor een patiënt met CF nog steeds in het vierde decennium van zijn leven (1). De schattingen van de overlevingskansen bij CF zijn echter vol variabiliteit. Een unieke groep patiënten die vaak niet past in onze typische voorspellingsmodellen van het verloop van de CF-ziekte zijn degenen bij wie de diagnose op volwassen leeftijd wordt gesteld. De identificatie van het CF-gen, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), heeft het mogelijk gemaakt een milder fenotype van patiënten te diagnosticeren die voorheen misschien niet herkend werden. Dankzij de vooruitgang op het gebied van gendetectie nemen de diagnoses van CF bij volwassenen toe (2). Het is niet verrassend dat patiënten bij wie CF bij volwassenen is vastgesteld, bij het stellen van de diagnose te maken krijgen met een scala aan emoties: sommigen zijn opgelucht dat ze een antwoord hebben op hun symptomen, en anderen zijn doodsbang als ze lezen over de sterftecijfers. Helaas zijn er maar weinig gegevens over de klinische kenmerken en het ziektebeloop van patiënten met een late diagnose van CF om artsen te helpen bij het beantwoorden van de vragen en zorgen die deze patiënten hebben.

In het nummer van AnnalsATS van deze maand geven Desai en collega’s (pp. 1177-1185) een inzichtelijke analyse van de overlevingstijd na de diagnose, en fenotypische en genotypische kenmerken van patiënten bij wie de diagnose CF als volwassene (≥18 jaar) werd gesteld (3). Gebruikmakend van het Canadese CF-register, meldden zij 10-jaars longtransplantatievrije overlevingspercentages van 87,7% en 15-jaars van 86,1%. Zij toonden ook aan dat met elke 5 jaar toename in leeftijd bij diagnose, het risico op overlijden of transplantatie 24% hoger was. Fenotypisch vonden de auteurs dat patiënten bij wie de diagnose als volwassene werd gesteld een mildere ziekte hadden dan de algemene CF-populatie, met een mediaan geforceerd expiratoir volume in 1 seconde van 81%, een lagere prevalentie van pancreasinsufficiëntie (15%), minder CF-gerelateerde diabetes (3%), en een lagere kweekpositiviteit met Pseudomonas aeruginosa (30,4%). Bovendien tonen de auteurs aan dat de CFTR-mutaties in deze groep in prevalentie verschillen van die beschreven voor de CF-populatie als geheel, met slechts 4,7% van de patiënten die homozygoot zijn voor F508del en 38,1% die heterozygoot zijn voor F508, in tegenstelling tot >45% homozygoot voor F508del en >40% heterozygoot voor F508del (1). Patiënten zonder identificeerbare CF-veroorzakende mutaties vertegenwoordigden 11,1% van het cohort. De onderzoekers probeerden rekening te houden met de mogelijkheid dat sommige patiënten die als CF werden geclassificeerd eigenlijk een CFTR-gerelateerde aandoening hadden, door een sensitiviteitsanalyse uit te voeren van asymptomatische patiënten met zweettests van ≤60 mmol/L versus degenen met een bevestigde diagnose. Zij vonden dat de groepen redelijk vergelijkbaar waren, behalve wat betreft CFTR-mutaties, en constateerden een lagere prevalentie van pancreasinsufficiëntie in de onbevestigde groep.

Desai en collega’s verdienen lof voor het aan het licht brengen van dit belangrijke onderwerp betreffende een onderbestudeerde groep patiënten met CF, zodat de gemeenschap meer inzichtelijke gesprekken kan voeren met volwassenen die de diagnose CF hebben gekregen over hun verwachtingen en prognose. Eerder werk op het gebied van bij volwassenen gediagnosticeerde CF werd uitgevoerd met behulp van het U.S. CF Foundation Patient Registry (CFFPR), en toonde aan dat ongeveer 7-9% van de nieuwe CF-diagnoses in 1995-2005 bij volwassenen werden gesteld (4). De voornaamste presentaties bij deze volwassenen waren typische ademhalingsgerelateerde symptomen, met minder frequente gastro-intestinale symptomen dan worden gezien bij pediatrische patiënten; symptomen zoals pancreatitis en mannelijke onvruchtbaarheid konden echter niet gemakkelijk worden vastgelegd. Uit dit onderzoek bleek ook dat patiënten die als volwassene de diagnose CF kregen, minder kans hadden op pancreasinsufficiëntie en meer kans hadden op normale zweettests en mogelijk mildere CFTR-mutaties (4). In tegenstelling tot eerdere studies waarin vrouwen de meerderheid van de volwassen gediagnosticeerde patiënten uitmaakten (5), vonden Desai en collega’s een gelijke prevalentie van mannen en vrouwen onder personen die op volwassen leeftijd de diagnose CF kregen.

Of de sterftecijfers die in de studie van Desai en collega’s werden gemeld, van toepassing zullen zijn op de Amerikaanse bevolking, is moeilijk te bepalen, omdat bekend is dat er verschillen in overleving bestaan tussen patiënten met CF in Canada en de Verenigde Staten (6). In een recente analyse met gebruikmaking van de CFFPR rapporteerden onderzoekers 10- en 15-jaars overlevingspercentages van respectievelijk 76% en 65% bij volwassen gediagnosticeerde patiënten, in tegenstelling tot de in deze studie gerapporteerde percentages van 88% en 86% (7). Echter, de follow-up periode van de CFFPR gegevens was tot 2003, terwijl de Canadese CF Registry analyse in deze studie patiënten volgde tot 2014. Andere studies waren overwegend single-center evaluaties (8, 9). In een van deze studies richtten Rodman en collega’s zich op het evalueren van patiënten die ouder werden dan 40 jaar, en maakten een dichotomische indeling tussen patiënten die op jonge leeftijd of op latere leeftijd een diagnose kregen (9). Deze onderzoekers vonden genotypische en fenotypische kenmerken bij laat gediagnosticeerde patiënten die vergelijkbaar waren met die van Desai en collega’s, met minder gastro-intestinale manifestaties, meer goedaardige microbiologie, en minder CF-gerelateerde complicaties zoals diabetes.

Desai en collega’s’s’s studie was niet ontworpen om bepaalde belangrijke onderwerpen te behandelen, zoals waarom sommige patiënten laat in het leven een diagnose krijgen, en hoe deze informatie het beste aan een patiënt kan worden gecommuniceerd. De meerderheid van de patiënten bij wie de diagnose CF wordt gesteld, is jonger dan 2 jaar (1). Echter, met verbeterde genetische testen, wordt CF bij een toenemend aantal oudere patiënten gediagnosticeerd (2). De meerderheid van de patiënten in dit cohort werd geboren in een tijdperk dat voorafging aan de screening van pasgeborenen, die in Canada werd ingevoerd in 2007-2017. Andere patiënten hadden atypische kenmerken, waaronder het ontbreken van pancreasinsufficiëntie, waardoor ze mogelijk zijn gemist door de screening van pasgeborenen, ongeacht het tijdstip van invoering, en anderen gingen waarschijnlijk van arts naar arts op zoek naar een diagnose zonder dat het differentieel CF op de voorgrond stond. Men kan zich afvragen of de diagnose is gemist vanwege de aanhoudende perceptie dat CF een kinderziekte is, of omdat de symptomen zich pas op latere leeftijd manifesteerden en zo atypisch of “mild” waren dat CF aanvankelijk niet in het differentieel werd opgenomen. Is er meer voorlichting nodig om clinici bewust te maken van atypische presentaties van CF, of zijn de diagnostische tests, waaronder zweettests en genetische tests, niet haalbaar voor de algemene praktijk? Het feit dat bijna 5% van de patiënten homozygote F508del mutaties had, toont de fenotypische heterogeniteit van CF aan, en ondersteunt de gedachte dat we misschien een hoger niveau van verdenking nodig hebben om de diagnose CF bij deze patiënten te stellen. Er moet nog meer onderzoek worden gedaan naar de factoren die voorafgaan aan de diagnose CF bij deze volwassen patiënten, om beter te begrijpen hoe we de diagnose eerder kunnen stellen, met name bij mensen die normale zweettests hebben en geen pancreasinsufficiëntie of andere kenmerken hebben die mogelijk niet worden ontdekt met screeningprogramma’s bij pasgeborenen. Ten slotte moeten aanvullende gedragswetenschappelijke studies worden uitgevoerd om te bepalen hoe dit type diagnose het best kan worden meegedeeld aan een volwassen patiënt die misschien al jaren symptomen heeft die verkeerd zijn geclassificeerd (10). Hoewel screening van pasgeborenen in de toekomst waarschijnlijk enkele extra patiënten zal opsporen, is het waarschijnlijk dat we patiënten zonder pancreasinsufficiëntie en met ongewone CFTR-mutaties zullen blijven missen, en we moeten ervoor zorgen dat klinieken voor volwassenen zijn uitgerust om deze unieke groep patiënten op de juiste manier te helpen.