Free Press

De vele werkingsmechanismen van aspirine tegen cardiovasculaire gebeurtenissen kunnen ook helpen bij het verklaren van gerapporteerde resistentie tegen de therapie.

Uitg: 1 mei 2007

TOPIC TOEVOEGEN AAN EMAIL ALERTS

Ontvang een e-mail wanneer er nieuwe artikelen worden geplaatst op

Geef uw e-mailadres op om een e-mail te ontvangen wanneer er nieuwe artikelen worden geplaatst op .

Abonneren

TOEGESTAAN AAN EMAIL ALERTS

U heeft zich succesvol toegevoegd aan uw alerts. U zult een e-mail ontvangen wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om uw email alerts te beheren

U heeft zich succesvol toegevoegd aan uw alerts. U zult een e-mail ontvangen wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om E-mail Alerts te beheren
Terug naar Healio

Wij konden uw verzoek niet verwerken. Probeert u het later nog eens. Als u dit probleem blijft houden, neem dan contact op met [email protected].
Terug naar Healio

Het effect van aspirine op de homeostase is bekend. Lage dosis aspirine (acetylsalicylzuur, 81 mg) remt het enzym Cox-1, dat thromboxaan A-2 produceert, dat nodig is voor de aggregatie van bloedplaatjes.

“Het primaire effect van aspirine als een antistollingsmiddel wordt verondersteld betrekking te hebben op de bloedplaatjesfunctie; aspirine is echter ook een ontstekingsremmer,” zei Kenneth Mann, PhD, een professor van de afdeling biochemie aan de Universiteit van Vermont.

Minder duidelijk zijn andere methoden waarmee aspirine werkt als een antistollingsmiddel. In een overzichtsartikel gepubliceerd in Blood, Mann, presenteerden Anetta Undas, MD, PhD, en collega’s een overzicht van andere mogelijke antitrombotische eigenschappen van aspirine.

Thrombinevorming

Thrombine (geactiveerde Factor II ), een serine protease, zet fibrinogeen om in onoplosbare strengen van fibrine. Fibrine, een eiwit, verbindt zich met het enzym Factor XIII (fibrine stabiliserende Factor FXIII) en verbindt zich met bloedplaatjes om een stolsel te vormen.

Studies van microvasculaire letselmodellen hebben aangetoond dat aspirine in een dagelijkse dosis van 30 mg, toegediend gedurende een week, de trombinevorming bij gezonde patiënten verminderde. Aspirine in hogere doses (75 mg en 300 mg) verlaagde de concentraties van trombine-markers op vergelijkbare wijze, evenals een eenmalige dosis van 500 mg na een periode van aspirinetherapie. Dit trombineverlagende effect werd gevonden bij gezonde personen en patiënten met een verhoogd risico op coronaire hartziekte.

Een zevendaagse kuur van lage doses (75 mg) aspirine werd geassocieerd met een langzamere protrombineconsumptie (met 29%), trombinevorming (met 27,2%) en protrombinasevorming (met 29%) op de plaats van microvasculair letsel.

Aspirine vertraagde ook FXIII-activering door trombine en verminderde de maximale snelheid van FXIII-splitsing. De onderzoekers wezen erop dat studies naar de directe effecten van hoge-dosis aspirine op plasma en bloedstolling in vitro gemengde resultaten hebben opgeleverd.

Remming van weefselfactor

De blootstelling van blootgestelde/geëxpresseerde weefselfactor in het subendothelium brengt in vivo stolling op gang. Volgens de onderzoekers suggereren studies dat aspirine de blootgestelde/geëxpresseerde synthese van weefselfactor in monocyten kan remmen en de expressie van weefselfactor in artheosclerotische plaques kan verminderen.

“De ontstekings- en stollingsprocessen zijn met elkaar verbonden; bijvoorbeeld, het eiwit weefselfactor is zowel geassocieerd met de ontstekingsreactie als met stolling, en weefselfactor is de primaire initiator van het stollingssysteem,” zei Mann in een interview.

“Het ontstekingsremmende effect van chronische toediening van aspirine reguleert waarschijnlijk ook de presentatie van weefselfactor door ontstekingscellen in de bloedsomloop. Het verandert mogelijk ook de weefselfactor-presentatie door de vasculaire endotheelcellen. De ontsteking-coagulatie processen zijn gebieden van actief onderzoek. Hopelijk zullen de verbanden in de komende jaren worden opgelost door verbeterde technologieën,” zei hij.

Polymorfismen en fibrine

Wanneer aspirine de aanmaak van trombine remt, remt het vervolgens de aanmaak van fibrine op slagaderwanden, waardoor de hemostase wordt onderbroken. Bij introductie in fibrine kan aspirine interfereren met FXIII activering en functie omdat fibrinogeen en fibrine de FXIII activering ongeveer 100-voudig versterken. Genetische polymorfismen die door aspirine worden beïnvloed, kunnen bijgevolg de stabiliteit van het fibrinenetwerk wijzigen.

Het Val34Leu polymorfisme in de A-keten van FXIII bevindt zich in de nabijheid van de trombinesplitsingsplaats bij Arg37-Glyl38. Er is gesuggereerd dat deze mutatie de activering van FXIII kan beïnvloeden door zijn relatieve positie. De onderzoekers toonden aan dat een zevendaagse toediening van 75 mg aspirine per dag de FXIII-activering in sterkere mate remt bij LEU34-positieve gezonde patiënten in vergelijking met patiënten met het Val34Val genotype.

Mann en collega’s haalden een studie aan van de eigenschappen van fibrinestolsels bij gezonde personen met drie allelische varianten van de FXIII Val34Leu-mutatie vóór en nadat zij 300 mg aspirine hadden gekregen. Na vier uur vertoonden patiënten met het LEU34 allel een significant grotere doorlaatbaarheid van de klonters, hoewel de doorlaatbaarheid in associatie met het Val34Leu polymorfisme bij alle patiënten in zekere mate toenam.

De onderzoekers suggereerden dat aspirine de fibrine cross-linking in grotere mate verandert bij personen met het LEU34 allel in vergelijking met personen met het Val34Val genotype. Daarom zou er een farmacogenetische associatie kunnen bestaan tussen de antitrombotische effecten van aspirine en de aanwezigheid van het FXIII LEU34-allel, aldus de onderzoekers.

Een gemeenschappelijk polymorfisme van het B3-integrinegen, PIA1A2, kan het effect van aspirine-gerelateerde veranderingen in trombinevorming moduleren. Studies hebben een verminderde bloedplaatjesaggregatie gevonden bij patiënten met het PI*A2-allel die met aspirine werden behandeld.

Andere methoden van modulatie

In vitro en in vivo studies hebben aangetoond dat fibrinogeen wordt geacetyleerd bij toediening van hoge dosis aspirine (650 mg elke 12 uur). In vivo verandert de acetylering van fibrinogeen de structuur ervan, waardoor de eigenschappen van de daaropvolgende bloedklonter veranderen. Bij personen die tweemaal daags 650 mg aspirine innamen, was de mate van acetylering in fibrinogeen omgekeerd evenredig met de tijd die nodig is om de klonter te doen oplossen. Andere studies hebben aangetoond dat aspirine de poreusheid van fibrinegel verandert en de doorlaatbaarheid van stolsels beïnvloedt.

Aspirine en cholesterol

De onderzoekers constateerden een positieve correlatie tussen totaal cholesterol of lage-densiteit-lipoproteïnecholesterol en de hoeveelheid trombine die werd gegenereerd na toediening van aspirine. Studies toonden aan dat 75 mg aspirine per dag de trombinevorming alleen verminderde bij patiënten met een totaal cholesterolgehalte van minder dan 200 mg/dL. Bij patiënten met een totaal cholesterolgehalte tussen 200 mg/dL en 250 mg/dL bleek lage-dosis aspirine de trombinevorming niet te verminderen. 300 mg aspirine per dag bleek echter de trombinevorming te remmen bij patiënten met een totaal cholesterolgehalte van minder dan 240 mg/dL en een LDL-cholesterolgehalte van minder dan 155 mg/dL.

Onderzoekers stelden dat er voldoende bewijs is om te concluderen dat aspirine de bloedstolling op vele niveaus beïnvloedt, niet alleen de bloedplaatjesfunctie. Aspirine kan de trombinevorming verminderen en vervolgens de fibrineproductie beïnvloeden. Het kan ook invloed hebben op het acetyleren van fibrinogeen, resulterend in verhoogde stolselpermeabiliteit en lysis, aldus de onderzoekers.

“De kwalitatieve en kwantitatieve eigenschappen van de bloed pro- en anti-stollingseiwitten zijn binnen de bevolking zeer variabel vanwege zowel genetische als omgevingsfactoren. De functie van de bloedplaatjes is ook zeer variabel,” zei Mann. “Het is niet verrassend dat differentiële beschermende effecten van aspirine worden waargenomen over de gehele populatie.”

De onderzoekers concludeerden dat deze aanvullende antistollingseffecten van aspirine steeds belangrijker worden naarmate aspirine op grotere schaal wordt gebruikt in antitrombotische therapie. – door Carey Cowles

Opmerking van de redacteur: Deze belangrijke bevindingen geven inzicht in eerdere bevindingen dat antistollingseffecten van aspirine bij bavianen duidelijk worden versterkt als meerdere toedieningen per dag worden gegeven. Dit was onverklaarbaar als alleen het onomkeerbare effect van aspirine op de bloedplaatjesfunctie in aanmerking wordt genomen. Bovendien suggereren de herziene gegevens in dit artikel dat hogere doses aspirine dan aanwezig in ‘baby aspirines, die meerdere malen per dag worden toegediend, nu moeten worden overwogen voor atherosclerose profylaxe. – Harry S. Jacob, MD

Voor meer informatie:

• Undas A, Brummel-Ziedins K, Mann K. Antitrombotische eigenschappen van aspirine en resistentie tegen aspirine: beyond strictly antiplatelet actions. Blood. 2007;109:2285-2292.