27.1 Inleiding-Capsules als doseringsvorm
Capsules zijn een unieke doseringsvorm met een lange gebruiksgeschiedenis in de farmacie. Het oorspronkelijke octrooi werd in 1834 verleend aan een Parijse apotheker, Joseph Gérard Dublanc, en een student farmacie, François Achille Barnabé Mothès, voor de uitvinding en vervaardiging van gelatinecapsules.1 Het basisidee van een capsule is om het geneesmiddel of actieve farmaceutische ingrediënt (API) in een geurloos, smaakloos, elegant, gemakkelijk te verslikken en gemakkelijk te vullen omhulsel te omsluiten. Tegenwoordig zijn er twee hoofdtypen capsules: de harde gelatine capsule en de zachte gelatine capsule, vaak softshells genoemd. Dit hoofdstuk richt zich op harde gelatine capsules. De harde gelatine capsule kan worden gebruikt voor droge vullingen zoals poeder, vloeistoffen en halfvullingen, terwijl de softshell uitsluitend wordt gebruikt voor vloeistoffen en halfvullingen. Het typische omhulsel van capsules is gemaakt van gelatine, maar de laatste jaren zijn er een aantal gelatine-alternatieven op de markt gebracht. De overgrote meerderheid van de toepassingen van capsules is voor orale toediening van een API; er zijn echter speciale toepassingen zoals capsules die in droogpoederinhalatoren kunnen worden geladen, reagentia kunnen toevoegen als onderdeel van een diagnostische kit, en soms als zetpilbasis met glycerine.2 De meeste capsules zijn gevuld met een droog poeder; halfvaste stoffen, niet-waterige vloeistoffen en andere doseringsvormen zoals korrels, minitabletten en zelfs minicapsules kunnen echter in een capsuleomhulsel worden gevuld. Deze toepassingen zullen worden besproken. Wat de productie betreft, zijn capsules een van de meest flexibele vormen. Ze kunnen per keer worden gemaakt in een bereidingsapotheek, in kleinschalige productie voor klinische studies, en helemaal tot aan commerciële productie met machines die honderdduizenden capsules per uur kunnen maken. Gezien het belang van capsules in de farmaceutische industrie is het doel van dit hoofdstuk een breed overzicht te geven van capsules, gelatine, de vervaardiging van capsules, het afvullen van capsules en de formulering van capsules.
Vanuit het oogpunt van de patiënt hebben capsules veel voordelen, waardoor ze tot de meest populaire doseringsvormen op de markt behoren. Over het algemeen vinden de meeste patiënten de capsulehuls glad, glibberig en gemakkelijker door te slikken dan tabletten.3 Bovendien elimineren capsules elk contact tussen het geneesmiddel en de mond, waardoor ze smaak- en reukloos zijn, aangezien de meeste geneesmiddelen een bittere smaak met een onaangename nasmaak hebben. Dit verbetert de therapietrouw van de patiënt aanzienlijk en bijgevolg ook de therapeutische resultaten. Bovendien kunnen capsules worden gemaakt met een doorzichtige, hoogglanzende folie die aantrekkelijk kan worden gekleurd en bedrukt, en kunnen ze een elegante uitstraling hebben, wat ook de acceptatie door de patiënt ten goede komt. Voor patiënten die moeite hebben met slikken, kan de capsule worden geopend en de inhoud over een voedingsmiddel zoals appelmoes worden gesprenkeld, wat voordelig is voor pediatrische en geriatrische patiënten.
Vanuit het oogpunt van medicijnafgifte hebben capsules veel voordelen. Voor toedieningsvormen met onmiddellijke afgifte (IR) is een belangrijke stap de afbraak van het omhulsel van de capsule, die analoog is aan desintegratie bij een tablet. Bij capsules gebeurt dit gemakkelijk; zie de bespreking van de gelatine cross-link in punt 27.2.2. Derhalve zijn capsules bij uitstek geschikt voor IR-afgifte. Bovendien kunnen capsules ook voor andere soorten afgifteprofielen worden gebruikt. Naast vullingen in droog poeder kunnen ook uit meerdere deeltjes bestaande korrels in capsules worden afgevuld, zoals te zien is in fig. 27.1. Morfinesulfaat bijvoorbeeld heeft een korte halfwaardetijd en met een IR-afgiftesysteem moet het elke 8 uur worden gedoseerd, maar met een dosering met gecontroleerde afgifte zoals Avinza of Kadian kan het eenmaal per dag worden gedoseerd, zoals te zien is in Afb. 27.2, wat een groot voordeel is wat betreft de therapietrouw. Voor patiënten in een institutionele omgeving heeft het een groter gemak voor het verplegend personeel. Bovendien kan met multiparticulaire korrels een mengsel van korrels met verschillende afgiftesnelheid worden gebruikt. Als u kijkt naar de beginfase van het farmacokinetische plasmaconcentratie versus tijd profiel in Fig. 27.2, dan ziet u dat het begin hetzelfde is als bij de orale oplossing. Dit komt doordat de gecoate korrels worden gemengd met niet-gecoate korrels voor een snel begin van de pijnstilling. Naast het stoppen van meerdelige korrels in een capsule, kunt u met moderne afvulapparatuur ook capsules vullen met andere doseringsvormen zoals minitabletten en alle mogelijke combinaties van korrels, tabletten, capsules, poeders en zelfs vloeistoffen, zoals getoond in Fig. 27.1.4
Figuur 27.1. De verschillende soorten vullingen die in harde gelatine capsulehulzen kunnen worden gestopt.
Bron: http://www.epmmagazine.com/news/empty-hard-capsules-and-barrier-packaging-films/.
Figuur 27.2. Multiparticulaire dosering van morfinesulfaat met Avinza, uit het officiële FDA-etiket.
Vanuit het oogpunt van het bedrijf kunnen capsules worden gebruikt tijdens het hele ontwikkelingsproces van een geneesmiddel, van preklinische studies in knaagdieren tot first-in-human studies, helemaal tot en met de commerciële productie van een product dat op de markt wordt gebracht. Hoewel de productie van capsules niet zo kosteneffectief is als die van tabletten, zijn ze toch relatief goedkoop te produceren. Omdat het om een vaste doseringsvorm gaat met een droge poedervulling, bevorderen capsuleformuleringen een goede stabiliteit in vergelijking met andere afgiftesystemen zoals vloeibare formuleringen. Een ander voordeel van capsules is het relatieve gemak van de formulering. Voor de aanvankelijke formuleringen zijn de formuleringsvereisten minimaal; naarmate de productiesnelheid echter toeneemt, nemen ook de formuleringsvereisten toe. Voor capsules zijn de formuleringsvereisten dat er een consistente stop met een consistent gewicht wordt gevormd. Voor tabletten moet de formulering goed vloeien en zeer goed samendrukbaar zijn, wat een strengere eis is dan het vormen van een stop met een constant gewicht. De relatieve eenvoud van capsuleformuleringen kan het ontwikkelingsproces versnellen, vooral voor hooggedoseerde, slecht samendrukbare geneesmiddelen. Deze eenvoud van formulering maakt capsules populair voor klinisch onderzoek waar snelheid van cruciaal belang is. Misschien wel een van de grootste voordelen van capsules is dat ze zelf kunnen worden toegediend, wat een vereiste is voor een geneesmiddel om een topper te zijn, vanwege de hoge kosten van toediening door een gezondheidswerker, zoals bij parenterale producten. Producten zonder zelftoediening die grote verkopers zijn, worden gewoonlijk alleen gebruikt voor levensbedreigende ziekten zoals diabetes waarbij de patiënt zichzelf regelmatig een injectie moet geven.
Een groot voordeel van capsules vanuit het oogpunt van marketing en patiënt is het brede scala aan kleuren, maten en bedrukkingen die beschikbaar zijn voor capsuleschelpen (zie Fig. 27.3). Het hebben van unieke kleuren of bedrukkingen van een logo kan bedrijven helpen bij het vaststellen van de merkidentiteit van een product voor marketingdoeleinden. Een goed voorbeeld hiervan is Nexium (esomeprazol magnesium), een protonpompremmer zonder recept voor gastro-oesofageale reflux. De unieke “paarse pil” is met succes gebruikt om een herkenbaar productmerk te vestigen, en dit zou niet mogelijk zijn zonder de unieke paarse kleur van het capsuleomhulsel en de opdruk van de gouden banden en de naam op het capsuleomhulsel (zie Afb. 27.3). Ook is kleur de meest onthouden eigenschap van een geneesmiddel en belangrijk voor de acceptatie door de patiënt. Je zou bijvoorbeeld een antidepressivumcapsule niet zwart willen maken of een slaapmiddel sunrise geel en rood. Dit is een van de gebieden waarop capsules gemakkelijk kunnen inspelen op een breed scala aan smaken en voorkeuren van consumenten om een elegante doseringsvorm te produceren die aantrekkelijk is voor patiënten.
Figuur 27.3. Figuur 27.3. Diversiteit van het capsuleomhulsel met de opdruk en de kleuren.
Ondanks de vele voordelen hebben capsules ook enkele belangrijke nadelen. Net als alle orale toedieningssystemen stelt de capsule het geneesmiddel bloot aan het maag-darmkanaal (GI) en het GI-darmkanaal aan het geneesmiddel. Sommige geneesmiddelen kunnen bijvoorbeeld bij blootstelling aan het maagdarmkanaal misselijkheid, braken en diarree veroorzaken. Andere geneesmiddelen, zoals ijzer in prenatale supplementen en visoliecapsules, hebben een onaangenaam “oprispings”-effect, waardoor de patiënt minder therapietrouw is. Bovendien zijn sommige geneesmiddelen die in het maag-darmkanaal snel worden afgebroken, hetzij door maagzuur hetzij door enzymatische afbraak in de maag en dunne darm, geen goede kandidaten voor capsules. Ook is de maximale werkingsduur van gecontroleerde afgiftedoseringsvormen beperkt tot de GI transittijd.
Een aantal nadelen die uniek zijn voor capsules zijn interacties tussen het geneesmiddel, de hulpstoffen en het omhulsel van de capsule. Hydroscopische materialen kunnen het omhulsel van de capsule uitdrogen en broos maken. Een typisch capsuleomhulsel bevat tussen 12% en 16% water, en als het watergehalte veel lager wordt, kan het omhulsel barsten bij normale hantering. Omgekeerd kunnen de capsuleomhulsels water uit de omgeving absorberen en problemen met de geneesmiddelstabiliteit ontwikkelen als gevolg van een teveel aan water, en het capsuleomhulsel kan plakkerig worden. Een ander nadeel van gelatine capsule omhulsels is dat je er zeker van moet zijn dat de omhulsels gemaakt zijn van een boviene spongiforme encefalopathie (BSE)-vrije bron. Bovendien worden capsulepluggen met veel minder kracht gemaakt dan tabletten, dus voor volumineuze materialen met een hoge dosering, zoals botanische supplementen, zal de grootte van de doseringsvorm veel groter zijn, en patiënten geven de voorkeur aan kleinere doseringsvormen. De productie van tabletten is goedkoper omdat u de capsulehulzen niet hoeft te kopen, en tabletten hebben een hogere productiesnelheid, waardoor de kapitaaluitgaven lager zijn. Mijn ervaring is dat capsulevulmachines complexer zijn dan een tabletpers en dat het door alle bewegende onderdelen meer tijd kost om ze op te zetten, af te breken en te valideren voor de reiniging. Als u van het ene capsuleformaat op het andere overschakelt, moet u de doseerschijf, de stoppennen of dosator en alle bussen vervangen die betrokken zijn bij het scheiden van het capsuleomhulsel. De omschakeling van het ene formaat naar het andere kan vele uren in beslag nemen.