Introduction
Insulinoma’s zijn zeldzame functionele neuro-endocriene tumoren (NETs) van de pancreas. De uitdagingen van de diagnose, lokalisatie en chirurgische behandeling van insulinomen zijn de laatste decennia veranderd. Naast een beschrijving van de zorgstandaards voor insulinoom in het verleden, zal dit overzicht ingaan op de huidige beste praktijken en recente vooruitgang in de diagnose en behandeling.
Ons huidige begrip van insulinomen begon met de ontdekking van pancreas eilandjescellen door Paul Langerhans in 1869.1-3 In 1922 leidde de extractie van insuline, of “isletine”, uit de pancreas van een hond door Banting en Best tot verschillende studies die de fysiologische betekenis van het hormoon onderzochten.2 Het jaar daarop, in 1923, introduceerde Harris de klinische mogelijkheid van spontaan “hyperinsulinisme”, bij patiënten met bloedsuikers lager dan 70 mg per 100 cc bij wie de symptomen verbeterden door voeding.2 In 1927 stelden Wilder en collega’s een verband vast tussen hyperinsulinisme en een functionele islet celtumor. Zij verrichtten chirurgisch onderzoek bij een patiënt met hyperinsulinisme, maar ontdekten een onherstelbaar eilandjescelcarcinoom met levermetastase.2 Twee jaar later was Roscoe Graham in staat een eilandjesceltumor te resecteren, waarmee de eerste chirurgische genezing van hyperinsulinemie werd gedocumenteerd.2 In 1935 publiceerden Whipple en Frantz een manuscript met een samenvatting van de historische ontwikkelingen die insulinomen definieerden, samen met hun eigen observaties. Dit artikel was de eerste gepubliceerde beschrijving van de diagnostische “Whipple’s Triade”: (1) symptomen van hypoglykemie uitgelokt door vasten; (2) circulerende glucosespiegel lager dan 50 mg/dL op het moment dat de symptomen zich voordoen; en (3) verlichting van de symptomen door toediening van glucose.2
Demografie
De incidentie van insulinomen is vier per miljoen personen per jaar, en insulinomen presenteren zich vaak als een solitaire pancreastumor.1 De meerderheid van insulinomen is klein, en meet minder dan 2 cm.4,5 Ondanks het feit dat het zelden voorkomt, is insulinoom de meest voorkomende functionele neuroendocriene tumor.6 Hoewel de grote meerderheid van insulinomen sporadisch zijn, kan tot 10% geassocieerd zijn met erfelijke multipele endocriene neoplasie type I (MEN-1).7 MEN-1 is een autosomaal-dominant syndroom dat voornamelijk de bijschildklieren, voorste hypofyse, endocriene pancreas, en duodenum aantast, als gevolg van inactivatie van het MEN1-gen op chromosoom 11q13.7
Insulinomen bij patiënten met MEN-1 hebben extra uitdagingen die niet voorkomen in sporadische gevallen.8 MEN-1-geassocieerde insulinomen hebben de neiging zich in de gehele pancreas voor te doen, zijn bijna altijd multifocaal, en ontwikkelen zich eerder dan sporadische pancreatische endocriene tumoren.7 Genetische testen op het MEN1-gen moeten worden aangeboden aan patiënten met insulinomen bij wie de diagnose MEN-1 wordt overwogen. Recidief van insulinoom is ook groter onder patiënten met het MEN-1 syndroom, 21% na 10 jaar vergeleken met 5% na 10 jaar voor degenen zonder het syndroom.1,8,9 MEN-1 syndroom-geassocieerde insulinomen blijven soms aanwezig ondanks eenvoudige enucleatie en lokale resecties. Chirurgische behandeling van insulinomen geassocieerd met MEN-1 moet worden geleid door twee principes: totale verwijdering van de bruto ziekte en veilige profylactische pancreasresectie.8 Het is daarom essentieel om deze multifocale laesies aan te pakken door distale pancreatectomie uit te voeren tot aan de poortader, samen met enucleaties van tumoren in de kop van de pancreas met behulp van intraoperatieve echografie (IOUS)6,8 Een dergelijke procedure biedt profylactische resectie om recidief te minimaliseren en voorkomt ook endocriene en exocriene pancreatische insufficiëntie.3
Clinische presentatie en diagnose
Diagnostiek van het insulinoom vereist nauwkeurige klinische observatie en laboratoriumonderzoek. Bij patiënten die zich met deze tumor presenteren, worden uiteenlopende symptomen beschreven. Helaas wordt slechts 53% van de patiënten gediagnosticeerd binnen 5 jaar na het ervaren van hun eerste symptoom.10 Spontane hypoglykemie als gevolg van insulinoom kan neuroglycopenische symptomen veroorzaken. Insulinomen presenteren zich meestal met neurologische symptomen van verwardheid, duizeligheid en gedragsveranderingen.10-12 In ernstige gevallen kunnen patiënten epileptische aanvallen en coma krijgen.10-12 Glucosewaarden onder 55 mg/dL veroorzaken een stijging van de catecholamineniveaus die vervolgens hartkloppingen, beven, diaphorese en tachycardie veroorzaken.3,11 Al deze symptomen worden verlicht of voorkomen wanneer de patiënt glucose-rijk voedsel consumeert, zoals beschreven door Whipple en Frantz (tabel 1).2
  |
Tabel 1 Symptomen van insulinoom en frequentie |
Het is belangrijk het mechanisme van de insulinesecretie te begrijpen om de betekenis te begrijpen van biochemische tests die worden gebruikt om insulinomen op te sporen. Pro-insuline, afgescheiden door de β-cellen van de pancreaseilandjes van Langerhans, wordt gesplitst in insuline en C-peptide.1,3,13 Zowel het pro-insuline- als het C-peptidegehalte in het bloed is bij een hypoglycemie patiënt met insulinoom ongepast verhoogd. Als gevolg daarvan is de seruminsulinespiegel ook buitensporig hoog ondanks de lage bloedglucosespiegel bij deze patiënten.1,3,13 Voorgeschreven insuline bevat geen C-peptide, en bijgevolg zal bij hypoglykemie veroorzaakt door exogene toediening van insuline de C-peptidespiegel onderdrukt zijn.1,3,13
Zodra een hoge klinische verdenking op insulinoom is bevestigd, worden biochemische tests op basis van langdurig onder toezicht vasten uitgevoerd om de diagnose te bevestigen. Het 72-uurs gecontroleerd vasten is al meer dan 80 jaar de gouden standaard voor de diagnose van deze tumor.3,9,14 Het protocol houdt in dat de plasmaglucose-, insuline-, C-peptide- en pro-insulinelevels in hetzelfde monster worden gemeten en dat de metingen om de 6 uur worden herhaald totdat de plasmaglucosespiegel ≤60 mg/dL is. Op dat moment wordt het interval teruggebracht tot elke 1-2 uur, en wordt het vasten beëindigd wanneer de plasmaglucosespiegel ≤45 mg/dL is of de patiënt tekenen en symptomen van hypoglykemie vertoont.1 De afwezigheid van tekenen en symptomen die kenmerkend zijn voor hypoglykemie tijdens een 72-uursvasten sluit de diagnose van een hypoglykemische stoornis uit.1 Naast een lage plasmaglucoseconcentratie wordt de interpretatie van een positieve 72-uursvasten door de volgende parameters gesuggereerd: verhoogde insulinespiegels (≥6 μU/mL), C-peptide (≥0,2 nmol/L) en pro-insuline (≥5 pmol/L), en afwezigheid van sulfonylureum in het plasma.1
Ondanks het langdurige en betrouwbare gebruik van het 72-uurs gecontroleerde vasten, wordt in recent werk van de National Institutes of Health sterk gepleit voor het gebruik van een 48-uurs vasten en metingen van plasma-insuline en pro-insuline zonder langdurig vasten of andere stimulatie of onderdrukking. Bovendien kan het protocol voor de 72-uurstest van centrum tot centrum verschillen, terwijl de 48-uurstest gemakkelijk reproduceerbaar en kosteneffectief is.9 Bij de 48-uurstest worden de bloedglucosespiegels van insuline, C-peptide en pro-insuline om de 4-6 uur gemeten. Ook sulfonylureum wordt gemeten, omdat dit hypoglykemie kan veroorzaken en bij patiënten met insulinoom niet aanwezig is.1 De test wordt op soortgelijke wijze voortgezet als de 72-uurs vastentest, totdat de patiënt hypoglykemie ontwikkelt, gedefinieerd als plasmaglucose lager dan 40 mg/dL, en neuroglycopenische symptomen zoals eerder genoemd.9 Bij hypoglykemische patiënten met onaangepaste insuline- en C-peptidewaarden en een negatieve sulfonylureumscreening worden vervolgens lokaliseringsonderzoeken uitgevoerd.9 In één studie werd bij 95% van de insulinomen het vasten na 48 uur beëindigd en slechts zeer weinigen moesten de volle 72 uur vasten, wanneer de subtiele tekenen van neuroglycopenie niet werden opgemerkt.9 Het is daarom van essentieel belang op te merken dat zeer zelden een 72-uurs test nodig kan zijn om duidelijke hypoglycemie op te roepen.
Preoperatieve lokalisatie
Als de biochemische diagnose van insulinoom is bevestigd, is de volgende stap preoperatieve lokalisatie. De meest effectieve methode voor het lokaliseren van insulinomen is nog steeds een punt van controverse, aangezien zowel preoperatieve als intraoperatieve benaderingen zijn bepleit. De meeste chirurgen hechten waarde aan preoperatieve beeldvorming om te evalueren of er aanwijzingen zijn voor metastatische ziekte. Dit stelt de chirurg in staat om met de patiënt de omvang en het type van de geplande operatie te bespreken.13 Preoperatieve lokalisatie van insulinomen kan niet-invasief of invasief zijn (figuur 1).15 Niet-invasieve beeldvormingsmodaliteiten zijn abdominale ultrasonografie, bolus-verrijkte spiraalvormige computertomografie (CT), magnetische resonantie beeldvorming (MRI), en somatostatine receptor scintigrafie. Invasieve onderzoeken zijn selectieve angiografie, transhepatische portale veneuze sampling, endoscopische ultrasonografie (EUS), en selectieve arteriële calciumstimulatie (SACS).15,16 Hoewel preoperatieve lokalisatie het intraoperatieve succes verhoogt, hebben sommigen betoogd dat preoperatieve lokalisatie niet nodig is.16 Zij suggereren dat de combinatie van chirurgische exploratie en IOUS meer dan 90% van de insulinomen kan identificeren.16
 |
Figuur 1 De verdeling van de sensitiviteit van preoperatieve niet-invasieve en invasieve methoden bij de lokalisatie van insulinomen, in alle gepubliceerde gevallen (n=6.222). |
Een recente systematische review uit 2014 van alle lokalisatietechnieken van insulinoom, inclusief preoperatieve niet-invasieve en invasieve methoden in 6.222 gepubliceerde insulinoomgevallen, evalueerde het succes van niet-invasieve en invasieve technieken.15 Met het gebruik van echografie in 34,4% van de gevallen, werden insulinomen slechts in een derde van de gevallen correct gelokaliseerd. In 95% van de studies had de echografie een gemiddelde gevoeligheid van minder dan 70%. MRI’s hadden de hoogste gevoeligheid bij het identificeren van de kleine pancreasinsulinomen, maar de gemiddelde gevoeligheid bleef ongeveer 45%. MRI’s werden ook slechts 9,5% van de tijd toegepast en het ontbrak aan goede patiëntentrouw. SSTR scintigrafie werd minder dan 1% van de tijd uitgevoerd en lokaliseerde insulinomen slechts 24.6% van de tijd. CT toonde een gevoeligheid variërend van 2% tot 95,3% in verschillende studies en identificeerde insulinomen correct in slechts 44% van de gevallen. De gemiddelde gevoeligheid van CT was minder dan 70% in de meeste rapporten.15 Echter, met het gebruik van dynamische CT met natieve, arteriële en poortader fasen, werden insulinomen beter gelokaliseerd, met verhoogde gevoeligheden van respectievelijk 94%, 95,3%, en 83%. Contrast-verrijkte CT werd ook routinematig gebruikt in de meeste gevallen om levermetastasen uit te sluiten.15
Er zijn verschillende invasieve preoperatieve lokalisatietechnieken gebruikt voor lokalisatie. Selectieve digitale subtractie-angiografie werd beschouwd als de gouden standaard voor preoperatieve lokalisatie van insulinoom, met een succespercentage van meer dan 90%.3,15 Dit succes is na de jaren 1990 moeilijk te evenaren, aangezien slechts 29%-50% van de insulinomen werden gelokaliseerd met behulp van arteriografie.5,15 Bijkomende problemen met de kosten en technische moeilijkheden hebben ook invloed gehad op de bruikbaarheid ervan als eerstelijnsonderzoek voor insulinoom. Bovendien hebben het succes, de beschikbaarheid en het toegenomen gebruik van de bovengenoemde niet-invasieve diagnostische technieken ook bijgedragen aan de verminderde toepassing van invasieve angiografie. Een invasieve lokalisatie studie die ook uit de gratie is geraakt is transhepatische portale veneuze sampling. Hierbij wordt een percutane en transhepatische katheter in een vertakking van de poortader gebracht, gevolgd door het inbrengen van de katheter in kleine aders die de pancreas draineren.13,15 Een verhoogde insulinespiegel die uit deze aders wordt bemonsterd, onthult de locatie van het insulinoom in de pancreas. Hoewel transhepatische portale veneuze sampling een gevoeligheid van meer dan 70% heeft en intraoperatief kan worden toegepast, beperkt de speciale vaardigheid die nodig is om de procedure met minimale morbiditeit uit te voeren, de brede toepassing ervan.
Van de invasieve preoperatieve lokalisatietechnieken zijn EUS en SACS effectieve methoden gebleven. EUS kan laesies zo klein als 5 mm in de kop van de pancreas met 92,6% succes opsporen, maar deze waarde daalt tot 40% naarmate men zich naar de pancreasstaart beweegt.15 EUS werd in ongeveer 12% van de insulinoomgevallen gebruikt, maar bereikte gemiddeld een lokalisatiesucces van 73,9%.15 Tenslotte heeft de SACS-test, sinds de introductie ervan in 1989, een andere techniek opgeleverd voor het lokaliseren van insulinomen (vooral die <2 cm groot zijn) naar regio’s van de pancreas, zowel preoperatief als intraoperatief.17-19 Deze benadering is gebaseerd op de activiteit van calcium om de afgifte van insuline uit hyperfunctionele β-cellen in insulinomen te stimuleren, door selectief calciumgluconaat in de grote pancreasslagaders te injecteren en vervolgens de insulinespiegel te meten uit bloed dat via een tweede katheter uit de leveraders is afgenomen (figuur 2).17-19 Metingen van de insulineconcentratie in de leverader vinden plaats op 20, 40 en/of 60 seconden na arteriële infusie van calciumgluconaat.17 Een verdubbeling van het insulineniveau wijst op de anatomische regio van het insulinoom in de pancreas.17 Net als EUS is ook SACS afhankelijk van de operator en heeft het een gerapporteerde gevoeligheid van 84%-94%.15,17,18
 |
Figuur 2 Insulineconcentraties in de linker leverader na intra-arteriële calciuminjecties. |
Operatieve lokalisatie/behandeling van insulinoom
Nadat een insulinoom biochemisch is gediagnosticeerd en preoperatief is gelokaliseerd, is chirurgie de volgende stap. Chirurgische resectie van insulinoom is de gouden standaard van zorg en biedt de enige mogelijkheid voor curatieve behandeling van de ziekte.9,13,15 Patiënten met de biochemische diagnose insulinoom bereiken chirurgische genezing variërend van 77% tot 100%.9,20 De chirurgische benadering kan open (93,4%) of laparoscopisch (6,8%) zijn.15 Medische therapie is voorbehouden aan patiënten met kwaadaardig insulinoom met niet-resectabele metastasen, die ongeveer 4,4% van de patiëntenpopulatie uitmaken.15 Cytoreductieve chirurgie wordt ook overwogen bij een geselecteerde groep patiënten met metastatisch insulinoom.13 Ten slotte, hoewel er de laatste tien jaar weinig gevallen van robotchirurgie voor insulinoom zijn opgetreden, hebben het voordeel van driedimensionaal zicht en de grotere beweeglijkheid van de gelede instrumenten zich niet vertaald in betere resultaten dan die van laparoscopische pancreaschirurgie.21 Het huidige chirurgische sterftecijfer voor insulinoom varieert van 0% tot 4%, en het belangrijkste morbiditeitscijfer is minder dan 20%.9,13
Open benadering
Velen beschouwen de combinatie van IOUS en palpatie door een ervaren chirurg als een superieure techniek van lokalisatie, waarbij tot 100% succes wordt bereikt (figuur 3).4,9,15,18 Lokalisatie met palpatie voor tumoren met een diameter van minder dan 1 cm heeft een sensitiviteit van 69%, die stijgt tot 79% voor tumoren met een diameter van 1,2 tot 3 cm.5 Intraoperatieve bloedglucosecontrole is ook gebruikt om de verwijdering van al het hyperfunctionerende eilandjesweefsel te bevestigen, op basis van een stijging van het bloedsuikergehalte van 30 mg/dL in monsters die vóór en na de tumorresectie zijn genomen (afbeelding 3).15 Ondanks een gerapporteerde gevoeligheid van 87% is intraoperatieve bloedglucosecontrole zeer zelden gebruikt, omdat hypoglykemie tijdens de operatie wordt verstoord door continue infusie van glucose tijdens algehele anesthesie.15
 |
Figuur 3 De verdeling van de gevoeligheidspercentages van intraoperatieve modaliteiten bij de lokalisatie van insulinoom, in alle gepubliceerde gevallen (n=6.222). |
Verschillende technieken voor resectie van insulinomen zijn uitgevoerd op basis van de locatie van de tumor. Enucleatie (56%), distale pancreatectomie (31,5%), Whipple procedure (2,9%), subtotale pancreatectomie (2,5%), en, in minder dan 1% van de gevallen, totale en centrale pancreatectomie zijn toegepast.10 De goedaardige aard van de meeste insulinomen maakt enucleatie mogelijk als de procedure van keuze wanneer dat mogelijk is.13,22 Hoewel richtlijnen om te beslissen welke insulinoma laesies moeten worden geresecteerd of geënucleeerd niet goed zijn vastgesteld, geven de meeste chirurgen in het algemeen de voorkeur aan lokale tumorresectie wanneer de laesie te groot wordt geacht voor veilige excisie, multifocaal is in het lichaam of de staart van de pancreas, of te dicht bij het pancreaskanaal ligt.22 Met betrekking tot tumoren in de pancreaskop kunnen enucleaties ook veilig worden uitgevoerd met behulp van IOUS. Bij pancreaskoplaesies zonder een goed gedefinieerde pseudocapsule, met een grootte >4 cm, of die multifocaal zijn of zich dicht bij de hoofdpancreaskanaal bevinden, moet echter een pancreaticoduodenectomie worden uitgevoerd.22 Ten slotte werden voor tumoren die intraoperatief niet gelokaliseerd konden worden, blinde distale pancreatectomieën uitgevoerd. Deze procedure wordt nu echter ontmoedigd vanwege de onnauwkeurigheid en het gebrek aan therapeutisch succes van de procedure, de morbiditeit ervan, en de vooruitgang in de intraoperatieve beeldvorming.23
De operatieve stappen van open insulinoom chirurgie omvatten de volgende belangrijke manoeuvres (figuren 4-8): Na de laparotomie wordt de buik onderzocht op aanwijzingen voor uitzaaiingen. De kleinere zak wordt dan binnengegaan via het gastrocolische ligament, waardoor het voorste oppervlak van de pancreas wordt blootgelegd. Vervolgens wordt een Kocher-manoeuvre uitgevoerd om de twaalfvingerige darm en de kop van de pancreas te mobiliseren. Dit maakt bimanuele palpatie van de kop van de pancreas mogelijk. Op dit punt is het van cruciaal belang om met behulp van IOUS de locatie van de tumor(en) en hun relatie tot de pancreaskanalen en -vaten te bepalen.20 Met behulp van IOUS kunnen insulinomen veilig worden geënucleeerd zonder de pancreaskanalen binnen te gaan, waardoor de mogelijkheid van postoperatieve pancreasfistels wordt voorkomen. Tumoren moeten intact worden verwijderd om lokaal recidief te voorkomen.13
 |
Figuur 4 Intraoperatief beeld van insulinoom. |
 |
Figuur 5 IOUS geplaatst op insulinoom in figuur 4 om de locatie van de massa in relatie tot vasculaire structuren en alvleesklierbuis te identificeren. |
 |
Figuur 6 IOUS van de figuren 4 en 5. |
 |
Figuur 7 Enucleatie van insulinoom gezien in figuren 4, 5, en 6. |
 |
Figuur 8 Eindmonster van insulinoom zoals te zien in figuur 4, 5, 6, en 7. |
Laparoscopische benadering
Naarmate de toepassing van minimaal invasieve chirurgie op alle terreinen van de chirurgie vordert, is ook het nut ervan bij de behandeling van insulinoom naar voren gekomen. Sinds 1995 is succesvolle laparoscopische chirurgie voor insulinoom gemeld.24 Sindsdien is in verschillende publicaties aangetoond dat de procedure veilig is, met als bijkomend voordeel een kortere verblijfsduur en een snellere hersteltijd.24,25 Insulinomen zijn geschikt voor laparoscopische excisie, gezien hun overwegend goedaardige, intrapancreatische en solitaire karakter.24 Laparoscopische benadering is het meest geschikt wanneer de tumor zich aan de oppervlakte van de pancreas bevindt en verder verwijderd is van de hoofdklier.25 Insulinomen die diep in het lichaam of de staart van de pancreas zijn gelokaliseerd en die een nauwe relatie hebben met de pancreaskanaal, moeten een distale pancreatectomie ondergaan.25 De toepassing van laparoscopie bij de resectie van insulinomen is moeilijk wanneer er sprake is van meerdere tumoren, tumoren in de kop of in het processus uncinate en laesies in het dorsale aspect van de pancreas, vanwege de technische beperkingen van de benadering. Daarom is tumordetectie alleen afhankelijk van laparoscopische ultrasonografie, waarmee 86% tot 90% lokalisatie wordt bereikt.24,26
Missende insulinomen en chirurgische complicaties
Ondanks de vooruitgang in preoperatieve en intraoperatieve lokalisatie, moet bij ongeveer 13% van de patiënten een nieuwe exploratie worden uitgevoerd.4 De morbiditeit stijgt van 21%-25% bij de primaire operatie tot 50%-58% na heroperatie.4,27 Soms worden insulinomen gemist omdat er meerdere tumoren zijn, en deze personen moeten sterk verdacht worden op het MEN-I syndroom.27
Chirurgische complicaties omvatten pancreasfistels, pseudocysten, intra-abdominaal abces, pancreatitis, bloedingen, en diabetes.9 Laparoscopische procedures hebben vergelijkbare complicatiepercentages.25 Pancreasfistels zijn de meest voorkomende complicatie bij patiënten met insulinomen vanwege de zachte textuur van de klier.25 De meeste van deze complicaties worden behandeld met conservatieve drainage en parenterale voeding, met of zonder toevoeging van somatostatine-analogen.
Medische behandeling van insulinoom
Insulinoompatiënten die wachten op een operatie of die geen chirurgische kandidaat zijn, kunnen worden behandeld met medische therapie en aanpassing van het dieet om langdurig vasten te vermijden. Het eerste geneesmiddel bij uitstek voor patiënten met insulinoom is diazoxide, een niet-diuretisch benzothiadiazinederivaat. Diazoxide werd in de jaren 1950 geïntroduceerd voor de behandeling van hypertensie; de bijwerking van hyperglykemie heeft het middel echter toepasbaar gemaakt voor de behandeling van insulinoom.28 Diazoxide remt de afgifte van insuline uit β-cellen via stimulatie van α-adrenerge receptoren en remt ook cyclisch adenosinemonofosfaatfosfodiësterase, waardoor gylcogenolyse wordt bevorderd.13,29 Een dosis van 150-200 mg in twee of drie verdeelde doses per dag kan worden getitreerd tot een maximale dosis van 400 mg per dag.13,29 Symptomatische controle is bereikt bij de helft van de patiënten die diazoxide kregen.6,13,28 De bijwerkingen van diazoxide zijn hirsutisme, oedeem, gastro-intestinaal ongemak, gewichtstoename en misselijkheid, maar de meeste patiënten verdragen het goed.6,28
Somatostatine-analogen octreotide en lanreotide hebben ook een andere klasse van middelen opgeleverd die nuttig zijn bij de symptomatische behandeling van insulinoom bij patiënten met receptoren voor het geneesmiddel. Natuurlijk somatostatine heeft een zeer korte halfwaardetijd van 2 minuten.30 Octreotide en lanreotide met lange afgifte hebben beide een hoge affiniteit voor SSTR2 en SSTR5.30 Deze receptoren worden in wisselende mate aangetroffen op insulinomen.31 Bij ongeveer de helft van de patiënten met insulinoom bindt octreotide en lanreotide aan deze receptoren en verlaagt het de plasma-insulinespiegel.30,31 De kortwerkende formulering octreotide kan worden toegediend in hoeveelheden van 50 μg subcutaan twee- of driemaal daags, oplopend tot 1.500 μg per dag.13 Octreotide met langwerkende afgifte wordt intramusculair toegediend met een dosis van maximaal 30 mg om de 28 dagen, en 120 mg lanreotide wordt om de 28 dagen in het diepe subcutane weefsel geïnjecteerd.30,32 Het is belangrijk op te merken dat somatostatine-analogen ook inwerken op andere receptoren die betrokken zijn bij de regulatie van groeihormoon en glucagonsecretie van alfacellen, waardoor bij sommige insulinoompatiënten hypoglykemie verergert.30 De bijwerkingen van deze somatostatine-analogen zijn voornamelijk gastro-intestinale stoornissen, zoals misselijkheid, emesis, diarree, constipatie, buikpijn, malabsorptie, en cholelithiasis.13
Recente studies hebben zich ook gericht op de antiproliferatieve en groeistabiliserende werking van somatostatine-analogen op maligne NET’s.30,32 Twee studies, de placebogecontroleerde, dubbelblinde, prospectieve gerandomiseerde studie naar het effect van octreotide met lange afgifte in de controle van de tumorgroei bij patiënten met gemetastaseerde neuro-endocriene middendarmtumoren (PROMID) en de gecontroleerde studie naar de antiproliferatieve respons van lanreotide bij neuro-endocriene tumoren (CLARINET), hebben veelbelovende verlengde progressievrije overleving bij SSTR-positieve NET’s aangetoond.32 Het mechanisme van somatostatine-analogen voor het verminderen of stoppen van de groei van NET’s is toegeschreven aan de remming van de celproliferatie van normale en tumorcellen via inductie van G1-celcyclusstilstand en apoptose.30,33 Hoewel het succes van deze somatostatine-analogen meestal voor dunne-darm-NET’s en sommige pancreatische neuro-endocriene tumoren (PNET’s) was, moeten hun antiproliferatieve specifieke effecten op insulinomen alleen nog worden gedefinieerd. Met betrekking tot maligne insulinoom kan het vaststellen van de aanwezigheid van SSTR2-receptoren in de primaire tumor en in metastasen waardevol zijn voor het vermijden van ernstige hypoglykemie bij patiënten zonder deze receptor.33 Beperkte studies met wisselende resultaten hebben andere SSTR-subtypes geïdentificeerd die betrokken zijn bij de celproliferatie in kwaadaardige insulinomen, zoals SSTR5 boodschapper(m)RNA-expressie, waarop mogelijk therapeutische opties kunnen worden gericht.33
Andere middelen die zijn gebruikt voor de medische behandeling van insulinomen met wisselende resultaten zijn fenytoïne, verapamil, propranolol, glucocorticoïden, en ten slotte glucagon.9
Behandeling van kwaadaardig insulinoom
Maligne of metastatische insulinoom, dat zich voornamelijk uitbreidt naar lymfeklier of lever, is een zeldzame aandoening die slechts 5%-12% van de gerapporteerde gevallen van insulinoom uitmaakt.14,34 Deze patiënten hebben een slechte prognose, met een mediane overlevingsduur van ongeveer 2 jaar.34 De initiële operatie voor tumorverwijdering of diagnose is de belangrijkste factor in de behandeling van maligne insulinoom.34 Patiënten met een redelijke performance status, minimale extrahepatische ziekte, en resectabele primaire tumor zijn kandidaten voor cytoreductieve chirurgie. Helaas is curatieve cytoreductieve chirurgie effectief bij minder dan 10% van alle patiënten met metastatisch insulinoom.13
Medische interventies, namelijk diazoxide, leverembolisatie, chemotherapie (streptozocine, doxorubicine, en 5-flurouracil), peptide-receptor radionuclide therapie, en radiofrequency ablatie, zijn voornamelijk gebruikt voor ziekte palliatie.9,34
De chemotherapeutica everolimus en sunitinib zijn onlangs goedgekeurd voor de behandeling van gevorderd insulinoom, met veelbelovende progressievrije overleving en algehele overleving.35,36 Everolimus remt mTOR, een serine-threonine kinase dat celgroei, -proliferatie en -angiogenese stimuleert, en remt zo een route die een rol speelt bij de tumorproliferatie van PNET’s.36 Patiënten die werden gerandomiseerd om everolimus in een dosis van 10 mg per dag te krijgen, vertoonden een mediane progressievrije overleving van 11 maanden, vergeleken met 4,6 maanden met placebo.36 Bijwerkingen waren vooral stomatitis, huiduitslag, diarree en vermoeidheid, alsook anemie en hyperglykemie.36 Evenzo heeft sunitinib, een multitargeted receptor tyrosinekinaseremmer, vertraagde tumorgroei bij PNET’s aangetoond door remming van VEGF- en PDGF-receptoren (PDGFR’s).35 Patiënten met PNET’s die werden gerandomiseerd voor behandeling met een dosis van 37,5 mg sunitinib per dag hadden een mediane progressievrije overleving van 11,4 maanden, vergeleken met 5,5 maanden met placebo.35 De studie werd vroegtijdig stopgezet vanwege meer ernstige bijwerkingen en overlijden in de placebogroep. De meest waargenomen bijwerkingen van sunitinib waren diarree, misselijkheid, braken, asthenie en vermoeidheid.35
Conclusie
Insulinoom is een zeer zeldzame neuro-endocriene tumor die een unieke presentatie heeft op het moment van diagnose. Patiënten met insulinoom ontwikkelen symptomen zoals verwardheid, duizeligheid en hartkloppingen die worden verlicht door het consumeren van koolhydraten. Hoewel het overwegend een goedaardige tumor is, zijn er vele biochemische tests en beeldvormingsmodaliteiten toegepast om de juiste diagnose en lokalisatie van insulinomen te stellen. De 48-uurs test kan worden gebruikt om nauwkeurig de diagnose insulinoom in de meerderheid van de insulinoompatiënten te stellen, met slechts weinigen die de volledige 72-uurs test moeten doen. Preoperatieve CT-scan is nuttig bij het uitsluiten van metastasen. Na de diagnose van insulinoom is de definitieve behandeling van de tumor chirurgie. IOUS, in combinatie met palpatie, kan het insulinoom correct lokaliseren. In het geval van ontbrekende insulinoom, is SACS een nuttig instrument om de anatomische regio van de laesie in de pancreas te identificeren. De medische behandeling van insulinoompatiënten die geen chirurgische kandidaat zijn of met maligne insulinoom heeft ook veel vooruitgang geboekt. Naast de vele beschikbare middelen voor symptomatische controle van de ziekte, hebben recent goedgekeurde middelen, zoals sunitinib en everolimus, bemoedigende resultaten opgeleverd wat betreft progressievrije overleving.
Disclosure
De auteurs melden geen belangenconflicten bij dit werk.
|
Service FJ. Hypoglykemische stoornissen. N Engl J Med. 1995;332(17):1144-1152. |
|
|
Whipple AO, Frantz VK. Adenoma of islet cells with hyperinsulinism: a review. Ann Surg. 1935;101(6):1299-1335. |
|
|
Grant CS. Insulinoom. Baillieres Clin Gastroenterol. 1996;10(4):645-671. |
|
|
Richards ML, Gauger PG, Thompson NW, Kloos RG, Giordano TJ. Valkuilen bij de chirurgische behandeling van insulinoom. Chirurgie. 2002;132(6):1040-1049; discussion 1049. |
|
|
Boukhman MB, Karam JM, Shaver J, et al. Localization of insulinomas. Arch Surg. 1999;134(8):818-822; discussion 822-823. |
|
|
Boukhman MP, Karam JH, Shaver J, Siperstein AE, Duh QY, Clark OH. Insulinoom – ervaringen van 1950 tot 1995. West J Med. 1998;169(2):98-104. |
|
|
Callender GG, Rich TA, Perrier ND. Multiple endocrine neoplasia syndromes. Surg Clin N Am. 2008;88(4):863-895. |
|
|
O’Riordain DS, O’Brien T, van Heerden JA, Service FJ, Grant CS. Surgical management of insulinoma associated with multiple endocrine neoplasia type I. World J Surg. 1994;18(4):488-493; discussion 493-494. |
|
|
Shin JJ, Gorden P, Libutti SK. Insulinoom: pathofysiologie, lokalisatie en beheer. Future Oncol. 2010;6(2):229-237. |
|
|
Dizon AM, Kowalyk S, Hoogwerf BJ. Neuroglycopenic and other symptoms in patients with insulinomas. Am J Med. 1999;106(3):307-310. |
|
|
Kennedy EP, Brody JR, Yeo CJ. Neoplasma’s van de endocriene pancreas. In: Mulholland MW, Lillemoe KD, Doherty GM, Maier RV, Simeone DM, Upchurch GR Jr, editors. Greenfield’s Surgery Scientific Principles and Practice. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2011:857-871. |
|
|
Vig S, Lewis M, Foster KJ, Stacey-Clear A. Lessons to be learned: a case study approach insulinoma presenting as a change in personality. J R Soc Promot Health. 2001;121(1):56-61. |
|
|
Mathur A, Gorden P, Libutti SK. Insulinoom. Surg Clin North Am. 2009;89(5):1105-1121. |
|
|
Hirshberg B, Livi A, Bartlett DL, et al. Veertig-uur vasten: de diagnostische test voor insulinoom. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):3222-3226. |
|
|
Mehrabi A, Fischer L, Hafezi M, et al. A systematic review of localization, surgical treatment options, and outcome of insulinoma. Pancreas. 2014;43(5):675-686. |
|
|
Hashimoto LA, Walsh RM. Preoperatieve lokalisatie van insulinomen is niet nodig. J Am Coll Surg. 1999;189(4):368-373. |
|
|
Guettier JM, Kam A, Chang R, et al. Localization of insulinomas to regions of the pancreas by intraarterial calcium stimulation: the NIH experience. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1074-1080. |
|
|
Brown CK, Bartlett DL, Doppman JL, et al. Intra-arteriële calciumstimulatie en intraoperatieve ultrasonografie bij de lokalisatie en resectie van insulinomen. Surgery. 1997;122(6):1189-1193; discussion 1193-1194. |
|
|
Doppman JL, Chang R, Fraker DL, et al. Localization of insulinomas to regions of the pancreas by intra-arterial stimulation with calcium. Ann Intern Med. 1995;123(4):269-273. |
|
|
Finlayson E, Clark OH. Chirurgische behandeling van insulinomen. Surg Clin North Am. 2004;84(3):775-785. |
|
|
Wayne M, Steele J, Iskandar M, Cooperman A. Robotic pancreatic surgery is no substitute for experience and clinical judgement: an initial experience and literature review. World J Surg Oncol. 2013;11:160. |
|
|
Park BJ, Alexander HR, Libutti SK, et al. Operative management of islet-cell tumors arising in the head of the pancreas. Surgery. 1998;124(6):1056-1061; discussion 1061-1062. |
|
|
Hirshberg B, Libutti SK, Alexander HR, et al. Blind distal pancreatectomy for occult insulinoma, an inadvisable procedure. J Am Coll Surg. 2002;194(6):761-764. |
|
|
Berends FJ, Cuesta MA, Kazemier G, et al. Laparoscopische detectie en resectie van insulinomen. Surgery. 2000;128(3):386-391. |
|
|
Zhao YP, Zhan HX, Zhang TP, et al. Surgical management of patients with insulinomas: Resultaat van 292 gevallen in één enkele instelling. J Surg Oncol. 2011;103(2):169-174. |
|
|
Grover AC, Skarulis M, Alexander HR, et al. A prospective evaluation of laparoscopic exploration with intraoperative ultrasound as a technique for localizing sporadic insulinomas. Surgery. 2005;138(6):1003-1008; discussion 1008. |
|
|
Simon D, Starke A, Goretzki PE, Roeher HD. Reoperatieve chirurgie voor organisch hyperinsulinisme: indicaties en operatieve strategie. World J Surg. 1998;22(7):666-671; discussion 671-672. |
|
|
Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston IDA, Morte JA. Diazoxide in the management of patients with insulinoma. World J Surg. 1986; 10(4):586-592. |
|
|
Fajans SS, Floyd JC, Thiffault CA, Knopf RF, Harrison TS, Conn JW. Further studies on diazoxide suppression of insulin release from abnormal and normal islet tissue in man. Ann N Y Acad Sci. 1968;150(2):261-280. |
|
|
Arnold R, Wied M, Behr TH. Somatostatine-analogen bij de behandeling van endocriene tumoren van het maagdarmkanaal. Expert Opin Pharmacother. 2002;3(6):643-656. |
|
|
Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, et al. Octreotide in insulinoma patients: efficacy on hypoglycemia, relationships with Octreoscan scintigraphy and immunostaining with anti-sst2A and anti-sst5 antibodies. Eur J Endocrinol. 2005;152(5):757-767. |
|
|
Caplin ME, Pavel M, CwikŁa JB, et al; CLARINET Investigators. Lanreotide bij metastatische enteropancreatische neuro-endocriene tumoren. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233. |
|
|
Ferrer-García JC, Iranzo González-Cruz V, Navas-DeSolís S, et al. Management van maligne insulinoom. Clin Transl Oncol. 2013;15(9):725-731. |
|
|
Hirshberg B, Cochran C, Skarulis MC, et al. Maligne insulinoom: spectrum van ongewone klinische kenmerken. Cancer. 2005;104(2):264-272. |
|
|
Raymond E, Dahan L. Raoul JL. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364(6):501-513. |
|
|
Yao JC, Shah MH, Ito T. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364(6):514-523. |