Inleiding

Longkanker is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van sterfte door kanker, zowel bij mannen als bij vrouwen.1 Patiënten met gevorderde, gemuteerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met een epidermale groeifactorreceptor (EGFR), die worden behandeld met tyrosinekinaseremmers (TKI’s), zoals gefitinib, erlotinib en afatinib, vertonen een betere progressievrije overleving (PFS) in vergelijking met standaard chemotherapie als eerstelijnstherapie.2-5 Helaas ontwikkelen patiënten resistentie via verschillende routes, waaronder verworven EGFR-mutaties zoals T790M.6 Om deze resistentie te bestrijden zijn tweede- en derdegeneratie EGFR TKI’s ontwikkeld. Om de ontwikkeling van resistentie te voorkomen of te vertragen, zijn verschillende strategieën onderzocht, zoals de combinatie van hoge doses pulses met lage doses continue EGFR TKI-therapie of de gecombineerde remming van zowel EGFR als MET.7 De ontwikkeling van TKI’s van de derde generatie heeft de resultaten voor patiënten verbeterd; therapeutische resistentie komt echter nog steeds voor. Naarmate het aantal therapiemogelijkheden toeneemt, moet bij de keuze van een eerstelijnsbehandeling rekening worden gehouden met de beschikbare gegevens.

Huidige opties voor eerstelijnsbehandeling

EGFR TKI’s zijn vastgesteld als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gemetastaseerde EGFR-muterende longen. Om een onderscheid te kunnen maken tussen deze behandelingsopties moeten de uitgevoerde studies worden geëvalueerd.
De IPASS-studie was toonaangevend op dit gebied en was een gerandomiseerde, fase 3-studie waarin gefitinib werd vergeleken met carboplatine en paclitaxel bij 1217 eerder onbehandelde nooit of licht ex-rokers met
gevorderde NSCLC, waarvoor geen EGFR-mutatie vereist was. Het primaire eindpunt was PFS, en na 12 maanden was de PFS 24,9% met gefitinib en 6,7% met carboplatine/paclitaxel. In de subgroep van patiënten met een EGFR-mutatie was de PFS significant langer bij degenen die gefitinib kregen.2 Belangrijk is dat degenen zonder EGFR-mutatie een verbeterde PFS hadden met chemotherapie, wat het belang onderstreept van moleculair testen op activerende EGFR-mutaties.
Een gerandomiseerde, fase 3-studie vergeleek gefitinib versus carboplatine/paclitaxel bij eerder onbehandelde patiënten met gemuteerd EGFR-metastatisch NSCLC.8 Analyse van de eerste 200 patiënten toonde aan dat de PFS significant langer was bij patiënten in de gefitinibgroep, wat leidde tot vroegtijdige beëindiging. De gefitinibgroep had een mediane PFS van 10,8 versus 5,4 maanden in de chemotherapiegroep en een hoger responspercentage van 73,7% versus 30,7%.
Een derde studie waarin gefitinib en cisplatine plus docetaxel werden vergeleken, had vergelijkbare resultaten.9 Deze gerandomiseerde, fase 3-studie betrof 177 voorheen onbehandelde patiënten gediagnosticeerd met stadium IIIB/IV NSCLC of postoperatief recidief met EGFR-mutaties en evalueerde PFS als primair eindpunt. De gefitinibgroep had een significant langere mediane PFS vergeleken met de cisplatine plus docetaxelgroep (9,2 versus 6,3 maanden).
Een gerandomiseerde, fase 3-studie vergeleek erlotinib met carbo-platine/gemcitabine bij 165 patiënten met stadium IIIB/IV NSCLC en EGFR-mutaties.5 De analyse van de PFS omvatte 82 patiënten in de erlotinibgroep en 72 in de chemotherapiegroep. De mediane PFS was significant langer bij de patiënten die werden behandeld met erlotinib dan bij de patiënten die werden behandeld met chemotherapie (13,1 versus 4,6 maanden).

De EURTAC-studie vergeleek erlotinib versus op platina gebaseerde chemotherapie voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderd NSCLC met EGFR-mutaties in een gerandomiseerde, fase 3-studie.10 In die studie kregen 86 patiënten erlotinib en 87 standaardchemotherapie. Uit de vooraf geplande tussentijdse analyse bleek dat de studie aan het primaire eindpunt voldeed en de inschrijvingen werden stopgezet. De mediane PFS in de erlotinibgroep was 9,7 maanden vergeleken met 5,2 maanden in de chemotherapiegroep.
De LUX-Lung 3 studie was een gerandomiseerde, fase 3 studie die afatinib vergeleek met pemetrexed/cisplatine bij eerder
onbehandelde EGFR-positieve stadium IIIB/IV NSCLC-patiënten.3 Aan de studie namen 345 patiënten deel die willekeurig werden toegewezen in een 2:1 verhouding en gestratificeerd naar EGFR-mutatie (exon 19 deletie, L858R, of andere). De mediane PFS was 11,1 maanden voor de afatinibgroep en 6,9 maanden voor de chemotherapiegroep. De mediane PFS onder patiënten met exon 19 deleties en L858R deleties was 13,6 maanden voor afatinib en 6,9 maanden voor chemotherapie. De LUX-Lung 6 studie randomiseerde 364 patiënten met voorheen onbehandelde EGFR-mutatie-positieve stadium IIIB/IV NSCLC om ofwel afatinib (242 patiënten) ofwel gemcitabine-cisplatine (122 patiënten) te ontvangen in een 2:1 verhouding en stratificeerde patiënten naar EGFR-mutatie (exon 19 deletie, L858R, of overig).4 De mediane PFS in de afatinibgroep was 11,0 maanden en 5,5 maanden in de gemcitabine-cisplatinegroep.6 maanden in de gemcit- abine-cisplatinegroep.
Een gepoolde analyse van LUX-Lung 33 en LUX-Lung 64 omvatte 631 van de 709 gerandomiseerde patiënten en evalueerde de algehele overleving (OS) bij patiënten met exon 19- (n = 355) en exon 21-mutaties (n = 276).11 De OS was significant langer in de del19-positieve tumoren in de afatinibgroep dan in de chemotherapiegroep (31,7 versus 20,7 maanden). Er waren geen significante verschillen per behandelingsgroep voor patiënten met EGFR L858R-positieve tumoren. Deze studie toonde aan dat de OS was verbeterd voor patiënten met del19 EGFR-mutaties in de afati- nib-groep.11
De LUX-Lung 7-studie was een gerandomiseerde fase 2B-studie die eerstelijnsbehandeling met ofwel afatinib ofwel gefitinib vergeleek bij patiënten met EGFR-gemuteerd stadium IIIB/IV NSCLC.12 In de studie kregen 160 patiënten afatinib en 159 patiënten gefitinib tot ziekteprogressie. De PFS was 11,0 maanden met afatinib en 10,9 maanden met gefitinib en de mediane tijd

tot falen van de behandeling was 13,7 maanden met afatinib en 11,5 maanden met gefitinib, en de resultaten waren statistisch signifi- cant. Bovendien nam de overleving toe met afatinib met 27,9 maanden versus 24,5 maanden, maar het resultaat was niet significant.13

De huidige eerstelijnsopties met afatinib, erlotinib en gefitinib bieden betere uitkomsten dan standaardchemotherapie bij EGFR-mutante NSCLC-patiënten. Toxiciteiten zijn beheersbaar en omvatten meestal huiduitslag, huidtoxiciteit en diarree.2-5 Ondanks het voordeel voor patiënten treedt er altijd progressie op, zodat we nieuwe strategieën moeten overwegen die de overleving zouden kunnen vergroten.=

Ontluikende Frontline Opties

Voor betere resultaten voor patiënten is wellicht combinatietherapie nodig of een nieuwe generatie remmers die resistentiemechanismen kunnen voorkomen of overwinnen. De strategieën met de eerste resultaten omvatten de combinatie erlotinib en bevacizumab, afatinib en cetuximab, en osimertinib als eerstelijnstherapie voor EGFR-mu- tant NSCLC, en andere middelen en combinaties worden onderzocht.
Een gerandomiseerde, fase 2-studie bij 154 patiënten met stadium IIIB/IV of recidiverend niet-squameus NSCLC met EGFR-mutaties en geen eerdere therapie voor gevorderde ziekte vergeleek erlo- tinib alleen met erlotinib plus bevacizumab.14 De mediane PFS was 16,0 maanden in de erlotinib plus bevacizumab-groep en 9,7 maanden in de erlotinib alleen-groep. Aanvullende studies zijn aan de gang om deze resultaten te bevestigen en toxiciteiten te beoordelen.
Osimertinib, een derde-generatie EGFR TKI, is goedgekeurd als behandeling voor patiënten met EGFR TKI-resistentie als gevolg van het ontstaan van de T790M-mutatie, en liet meer dan
50% objectieve respons (ORR) zien.15 Met de hypothese dat vroege behandeling met osimertinib het ontstaan van T790M als resistentiemechanisme kan voorkomen en de PFS kan verbeteren, werden cohorten bestudeerd die osimertinib als eerstelijnstherapie gebruikten. Zestig patiënten uit 2 fase 1 uitbreidingscohorten van de oorspronkelijke AURA-studie kregen ofwel 80 mg per dag (n = 30) of 160 mg per dag (30 patiënten) osimertinib als eerstelijnstherapie. De ORR was 77%. De mediane PFS was 19,3 maanden voor de dosis van 160 mg, en is nog niet bereikt voor de dosis van 80 mg.16 Deze vroege gegevens zijn veelbelovend, en een fase 3-studie (FLAURA) evalueert de werkzaamheid van osimertinib bij behandelings-naïeve EGFR-mutatiepositieve NSCLC-patiënten (NCT02296125).
Afatinib plus cetuximab toonde klinische activiteit aan in EGFR-gemuteerde longkankers met verworven resistentie in vergelijking met gefitinib of erlotinib, zowel met als zonder T790M-mutaties in een fase 1b-studie.17 Deze combinatie wordt nu onderzocht als eerstelijnstherapie voor EGFR-mutant NSCLC (NCT02438722).

Centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen, met inbegrip van leptome- ningeale carcinomatose, zijn een uitdaging bij patiënten met EGFR-mutatie positieve longkanker. Progressie in de hersenen treedt vaak op in afwezigheid van systemische tumorgroei als gevolg van inadequate geneesmiddelconcentratie in het CZS. Van pulsdosis erlotinib is aangetoond dat het wordt getolereerd terwijl de penetratie in de hersenen toeneemt.18,19 In een fase 1-studie werd tweemaal per week een pulsdosis erlotinib van 1200 mg op dag 1 en 2 gevolgd door 50 mg op dag 3 tot 7 geëvalueerd bij behandelings-naïeve NSCLC-patiënten met EGFR-mutaties.20 De studie toonde een vergelijkbare overleving en respons aan als in fase 3-studies, maar van de 34 ingeschreven patiënten had geen enkele progressie in een onbehandelde metastase of ontwikkelde nieuwe CZS-metastasen terwijl ze aan de studie deelnamen. Aanvullende studies naar de activiteit van EGFR-remmers van de volgende generatie bij patiënten met CNS-metastasen zijn gepland.

Toekomstige richtingen

Het gebruik van EGFR TKI’s is effectief, maar patiënten ontwikkelen resistentie, meestal als gevolg van T790M. Moleculaire analyse van cirkelende tumorcellen of celvrij DNA kan een strategie bieden voor het monitoren van veranderingen in tumorgenotypes en de ontwikkeling van medicijnresistente mutaties tijdens de behandeling. Eén studie toonde aan dat T790M detecteerbaar was in tumorbiopsies voorafgaand aan de behandeling en circulerende tumorcellen tijdens de behandeling en dat T790M-mutaties geassocieerd waren met een verminderde PFS (7,7 versus 16,5 maanden), en een toename van het aantal cellen met T790M-mutaties correleerde met ziekteprogressie.21
Een aantal trials waarin EGFR TKI’s in de eerstelijns setting worden onderzocht, zijn aan de gang en de resultaten worden binnenkort verwacht. Deze studies zullen meer duidelijkheid verschaffen over het optimale gebruik van TKI’s in NSCLC met een EGFR-mutatie, en toekomstige studies zullen zich buigen over de vraag of de volgorde van de therapie de beste resultaten voor de patiënten moet opleveren. De timing van EGFR-remmers van de derde generatie, zoals eerder gebruik van osimertinib, zal waarschijnlijk leiden tot nieuwe resistentiemechanismen, waarvan het ontstaan van de C797S EGFR-mutatie een voorbeeld is.22 Aanvullende studies om deze mechanismen te begrijpen en therapieën om resistentie te overwinnen zullen nodig zijn.
Author affiliations: Emily A. Barber is verbonden aan de Universiteit van Californië, Irvine, en Karen L. Reckamp is verbonden aan het City of Hope Comprehensive Cancer Center.
Desclosures van de auteur: Karen Reckamp maakt bekend dat zij consultancydiensten heeft verleend aan Amgen, Ariad, Astellas, Nektar, en onderzoekssteun heeft ontvangen (aan instelling) van Ariad, Bris- tol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Clovis, Eisai, Novartis, Pfizer, Xcovery, Adaptimmune, Medimmune, Stemcentrx.
Verzend correspondentie naar: Karen L. Reckamp, MD, City of Hope City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Du- arte Road, Bldg 51, Duarte, CA 91010. telefoon: (626) 256-4673,
fax: (626) 301-8233; e-mail: [email protected]

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016.
  2. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21332.Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carbo-platin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. doi: 10.1056/NEJMoa0810699.
  3. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Fase III studie van afatinib of cisplatine plus pemetrexed bij patiënten met gemetastateerd longadenocarcinoom met EGFR mutaties. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. doi: 10.1200/JCO.2012.44.2806.
  4. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatine plus gemcitabine voor eerstelijnsbehandeling van Aziatische patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker met EGFR-mutaties (LUX- Lung 6): een open-label, gerandomiseerde fase 3-studie. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1.
  5. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemother- apie als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderde EGFR-mutatie-positieve niet-kleincellige longkanker (OPTIMAL, CTONG-0802): een multicenter, open-label, gerandomiseerd, fase 3-studie. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-742. doi: 10.1016/S1470- 2045(11)70184-X.
  6. Yu HA, Riely GJ, Lovly CM. Therapeutic strategies utilized in the setting of acquired resistance to EGFR tyrosine ki- nase inhibitors. Clin Cancer Res. 2014;20(23):5898-5907. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2437.
  7. Lovly CM, Shaw AT. Molecular pathways: resistentie tegen kinaseremmers en implicaties voor therapeutische strategieën. Clin Cancer Res. 2014;20(9):2249-2256. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-13-1610.
  8. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-2388. doi: 10.1056/ NEJMoa0909530.
  9. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatine plus docetaxel bij patiënten met niet-kleincellige longkanker met mutaties van de epidermale groeifactorreceptor (WJTOG3405): een open-label, gerandomiseerde fase 3-studie. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-128. doi: 10.1016/S1470- 2045(09)70364-X.
  10. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standaard chemotherapie als eerstelijnsbehandeling voor Europese patiënten met gevorderde EGFR-mutatie-positieve niet-kleincellige longkanker (EURTAC): een multicentre, open-label, gerandomiseerde fase 3-studie. Lancet Oncol. 2012;13(3):239-246. doi: 10.1016/ S1470-2045(11)70393-X.
  11. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus op cispla- tin gebaseerde chemotherapie voor EGFR-mutatie-positief long- ade- nocarcinoom (LUX-Lung 3 en LUX-Lung 6): analyse van overall survival-gegevens van twee gerandomiseerde, fase 3-studies. Lancet Oncol. 2015;16(2):141-151. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8.
  12. Park K, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib als eerstelijnsbehandeling van patiënten met EGFR-mutatie-positieve niet-kleincellige longkanker (LUX-Lung 7): een fase 2B, open-la- bel, gerandomiseerde gecontroleerde trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):577- 589. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X.
  13. Paz-Ares L, Tan EH, Zhang L, et al. Afatinib (A) vs gefitinib (G) in patiënten (pts) met EGFR-mutatie-positieve (EGFRm+) niet-kleincellige longkanker (NSCLC): overall survival (OS) data from the phase IIb trial LUX-Lung 7 (LL7). ESMO 2016 abstract LBA43.
  14. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alleen of met bevaci- zumab als eerstelijnstherapie bij patiënten met gevorderde niet-squameuze niet-kleincellige longkanker met EGFR-mutaties (JO25567): een open-label, gerandomiseerd, multicentre, fase 2-studie. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236-1244. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70381-X.
  15. Janne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(18):1689-1699. doi: 10.1056/NEJMoa1411817.
  16. Ramalingam S, Yang JC, Lee C, et al. Osimertinib as first-line treatment for EGFR mutation-positive advanced NSCLC: updated efficacy and safety results from two phase I expansion cohorts. ELCC 2016; Abstract LBA1_PR 2016.
  17. Janjigian YY, Smit EF, Groen HJ, et al. Dual inhibition of EGFR with afatinib and cetuximab in kinase inhibitor-resistant EGFR-mu- tant lung cancer with and without T790M mutations. Cancer Discov. 2014;4(9):1036-1045. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326.
  18. Clarke JL, Pao W, Wu N, Miller VA, Lassman AB. High dose weekly erlotinib achieves therapeutic concentrations in CSF and is effective in leptomeningeal metastases from epidermal growth factor receptor mutant lung cancer. J Neurooncol. 2010;99(2):283-286. doi: 10.1007/s11060-010-0128-6.
  19. Grommes C, Oxnard GR, Kris MG, et al. “Pulsatile” high-dose weekly erlotinib for CNS metastases from EGFR mutant non-small cell lung cancer. Neuro Oncol. 2011;13(12):1364-1369. doi: 10.1093/ neuonc/nor121.
  20. Yu HA, Sima C, Feldman D, Liu LL, Vaitheesvaran B, Cross J, Rudin CM, Kris MG, Pao W, Michor F, Riely GJ. Fase 1 studie van tweemaal wekelijkse pulsdosis en dagelijkse lage dosis erlotinib als initiële behandeling voor patiënten met EGFR-mutante longkankers. Ann Oncol 2016; epub Ocober 25, 2016.
  21. Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S, et al. Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells. N Engl J Med. 2008;359(4):366-377. doi: 10.1056/NEJMoa0800668.
  22. Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med. 2015;21(6):560-562. doi: 10.1038/nm.3854.

.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.