Free Press

In 1997 heeft de American Diabetes Association (ADA) 2 klassen van glucosestoornissen gedefinieerd: impaired fasting glucose (IFG; nuchtere plasmaglucose 6.1 tot 6,9 mmol/L ) en diabetes (nuchtere plasmaglucose ≥7 mmol/L ), die verschillen van de Wereldgezondheidsorganisatiecategorie van verminderde glucosetolerantie (nuchtere plasmaglucose 6,1 tot 7,6 mmol/L ).1,2

IFG is waarschijnlijk een frequente glykemische stoornis in de algemene bevolking en wordt beschouwd als een prediabetische toestand.1 De mortaliteit geassocieerd met IFG werd in verschillende studies onderzocht met tegenstrijdige resultaten, en deze vraag werd nooit behandeld rekening houdend met andere risicofactoren. In de Funagata Diabetes Study,3 concludeerden de auteurs dat verminderde glucosetolerantie een risicofactor voor hart- en vaatziekten was, maar niet voor IFG. In deze studie was de populatie en het aantal sterfgevallen echter laag (3 sterfgevallen door hart- en vaatziekten in de IFG-groep). Bovendien werd de rol van de bloeddruk in deze studie niet onderzocht. In de DECODE-studiegroep4 werd postchallenge hyperglykemie beschouwd als een cruciale marker voor de beoordeling van het sterfterisico bij patiënten met abnormale nuchtere glucose, maar de rol van de bloeddruk werd niet onderzocht. Ten slotte waren er in de Paris Prospective Study,5 geen duidelijke drempels voor de nuchtere glucoseconcentratie waarboven de mortaliteit sterk toenam.

Rekening houdend met het feit dat de combinatie van andere risicofactoren, waarschijnlijk via het metabool syndroom, een cruciale rol kan spelen bij het bepalen van het totale risico van IFG,6 analyseerden we de prevalentie van IFG en de relaties tussen IFG, andere risicofactoren, waaronder bloeddruk, en 8-jaars algemene sterfte en sterfte aan hart- en vaatziekten (CVD) in een grote algemene Franse populatie met een relatief laag cardiovasculair risico.

Methoden

Onderwerpen

Onderwerpen werden onderzocht in het Center d’Investigations Préventives et Cliniques (IPC-centrum), dat een medisch centrum is dat wordt gesubsidieerd door het Franse nationale gezondheidszorgsysteem (Sécurité Sociale, CNAM). Dit centrum biedt alle werkenden en gepensioneerden om de 5 jaar een gratis gezondheidsonderzoek aan en is een van de grootste medische centra van dit type in Frankrijk, waar sinds 1970 ongeveer 20.000 onderzoeken per jaar zijn uitgevoerd voor mensen die in de omgeving van Parijs wonen. In deze studie hebben wij gegevens geanalyseerd die een populatie van 69.833 opeenvolgende mannen beschrijven die ≥21 of ≤60 jaar oud waren. Proefpersonen die eerder werden behandeld voor diabetes mellitus of hypertensie, personen met een voorgeschiedenis van coronaire hartziekten, en personen met een nuchtere plasmaglucose <3,9 mmol/L of >6,9 mmol/L werden uitgesloten. Ten slotte werden 63.443 mannen, in de leeftijd van 21 tot 60 jaar, onderzocht die van 1982 tot 1988 een gezondheidscontrole, inclusief een nuchtere bloedglucosemeting, in het IPC-centrum hadden ondergaan.

De follow-up studieperiode eindigde in december 1996, en alle proefpersonen werden gedurende ten minste 8 jaar opgevolgd. Overleden personen werden geïdentificeerd aan de hand van de mortaliteitsregisters van het Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques (INSEE), volgens een eerder gedetailleerde procedure.7 De doodsoorzaken werden uit de overlijdensakten gehaald. Deze gegevens werden verstrekt door de afdeling Sterfte van het INSERM (eenheid SC 8). De doodsoorzaken werden gecodeerd volgens de Internationale Classificatie van Ziekten (9e herziening). De volgende codes werden gebruikt om de verschillende doodsoorzaken te classificeren: 390 tot 459 voor sterfte aan hart- en vaatziekten (CVD) en 430 tot 439 voor cerebrovasculaire sterfte. Op basis van deze procedure werd van 1083 personen uit ons cohort vastgesteld dat zij tijdens de follow-upperiode waren overleden (822 in de normale-voedingsgroep en 261 in de IFG-groep), en 171 van hen overleden aan CVD (117 in de NFG-groep en 54 in de IFG-groep).

Data-analyse

De nuchtere bloedglucosewaarden werden in 2 groepen ingedeeld op basis van de American Diabetes Association-classificatie:1 (1) NFG (nuchtere plasmaglucose: 3,9 tot 6 mmol/L ) en (2) IFG (nuchtere plasmaglucose: 6,1 tot 6,9 mmol/L ).

Een verpleegkundige mat de bloeddruk in rugligging in de rechterarm met behulp van een handmatige sfygmomanometer. Na een rustperiode van 10 minuten werd de bloeddruk 3 keer gemeten, en het gemiddelde van de laatste 2 metingen werd berekend. De eerste en vijfde Korotkoff-fase werden gebruikt om de systolische (SBP) en diastolische bloeddruk (DBP) te bepalen. Zowel SBP- als DBP-niveaus werden in 3 groepen ingedeeld. De SBP-groepen waren als volgt: <140 mm Hg, 140 tot 159 mm Hg, en ≥160 mm Hg. DBP-groepen waren als volgt: <90 mm Hg, 90 tot 99 mm Hg, en ≥100 mm Hg. De polsdruk (PP) werd gedefinieerd als SBP min DBP en werd eveneens in 3 groepen ingedeeld: <50 mm Hg, 50 tot 64 mm Hg, en ≥65 mm Hg.

Totale plasmacholesterol- en triglycerideniveaus werden gemeten met een Technicon SMA-12 en werden geanalyseerd als continue variabelen. Rookstatus werd beoordeeld met behulp van een zelf in te vullen vragenlijst met dichotome (ja of nee) vragen over huidig tabaksgebruik.

SBP, DBP, PP, totaal cholesterol, triglyceride, body mass index (BMI), en rookstatus werden vergeleken door multivariate analyse na correctie voor leeftijd. Risico ratio’s (RR, 95% betrouwbaarheidsinterval ) voor algehele sterfte en sterfte aan CVD werden geëvalueerd met behulp van een Cox regressie analyse, met controle voor leeftijd, totaal cholesterol, triglyceride, BMI, tabaksgebruik, en ofwel SBP, DBP, PP of NFG, IFG. Alle statistische berekeningen en vergelijkingen werden uitgevoerd met behulp van het statistische softwareprogramma SAS (SAS Institute, Inc).

Resultaten

In de populatie hadden 10 773 mannen (17,0%) IFG en 52 670 hadden NFG. Tabel 1 geeft een overzicht van de kenmerken van de populatie volgens de glucosestoringsstatus. De gemiddelde SBP, DBP, PP, totaal cholesterol, het percentage cholesterol >260 mg/dL, het triglyceridengehalte, de BMI en het percentage BMI >30kg/m2 (behalve in de leeftijdsklasse 21 tot 30 jaar) waren significant hoger in de IFG-groep dan in de NFG-groep. Het percentage huidige rokers was significant lager in de IFG-groep dan in de NFG-groep. Interessant is dat de verschillen tussen IFG- en NFG-proefpersonen onafhankelijk waren van de leeftijdsklasse. Socio-professionele categorieën waren als volgt: managers 54% versus 51%; werknemers 24% versus 28%; werkende klassen 15% versus 11%; en andere 7% versus 10%, respectievelijk in IFG en NFG groepen.

Tabel 2 geeft een overzicht van de verdeling van abnormale SBP, DBP, en PP gerelateerd aan de glucose stoornis status. Meer dan 25% van de IFG-proefpersonen had abnormale SBP-waarden. Vergelijkbare tendensen werden gevonden voor DBP en PP.

Figuur 1 toont de prevalentie van IFG naar leeftijd en SBP-niveau. De prevalentie van IFG was duidelijk verhoogd met de verhoging van de systolische bloeddruk en de leeftijd. Boven de 40 jaar had bijna 30% van de mannen met een systolische bloeddruk tussen 140 en 159 mm Hg IFG.

Tabel 3 toont het ruwe aantal en de percentages van het totale aantal sterfgevallen op 8 jaar en het aantal sterfgevallen aan CVD in elke bloeddruk- en glycemische statusgroep. IFG was geassocieerd met een verhoogd risico op algehele sterfte en sterfte aan CVD, dat afhankelijk bleek te zijn van het bloeddrukniveau.

Tabel 4 geeft een overzicht van het relatieve risico (RR) voor 8-jaars CVD-mortaliteit en totale mortaliteit van IFG-patiënten vergeleken met NFG-patiënten voor verschillende niveaus van SBP, DBP, of PP, gecorrigeerd voor leeftijd, cholesterol- en triglycerideniveaus, BMI, en roken. Wanneer de SBP <140 mm Hg was, was de sterfte aan CVD vergelijkbaar bij IFG- vergeleken met NFG-patiënten. Wanneer de SBP tussen 140 en 159 mm Hg was, was de sterfte aan CVD significant hoger bij IFG-proefpersonen dan bij NFG-proefpersonen. Bij hogere niveaus van systolische bloeddruk werd geen significant verschil gevonden tussen IFG- en NFG-proefpersonen. Vergelijkbare resultaten werden aangetroffen voor de bloeddrukverlaging, maar niet voor de DBP. Soortgelijke tendensen werden gevonden voor de totale mortaliteit. Er was geen significante interactie tussen glucose en SBP-niveaus (continue variabelen), hetgeen een cluster bevestigt dat beperkt is tot IFG en matige systolische hypertensie. Het relatieve risico van CVD-sterfte geassocieerd met IFG in vergelijking met NFG, na correctie voor leeftijd, cholesterol- en triglyceridengehalte, BMI en rookstatus (RR=1,44; 95% CI: 1,09 tot 1,90), verdween echter na opname van SBP als continue variabele in het model (RR=1,27; 95% CI: 0,92 tot 1,77), hetgeen een rol van de bloeddruk bij de bepaling van CVD-sterfte geassocieerd met IFG bevestigt.

Tabel 5 vat RR samen voor 8-jaars CVD-mortaliteit en totale mortaliteit van patiënten met matige systolische hypertensie (140≤ SBP ≤159 mm Hg) vergeleken met patiënten met normale systolische bloeddruk (SBP <140 mm Hg), gecorrigeerd voor leeftijd, cholesterol- en triglycerideniveaus, BMI, en roken. CVD-sterfte geassocieerd met matige systolische hypertensie was duidelijk verhoogd in de IFG-groep, maar niet in de NFG-groep. Vergelijkbare tendensen werden gevonden voor de totale mortaliteit.

Cholesterolgehalte, triglyceridengehalte, of BMI waren veel minder nauwkeurig voor het bepalen van CVD mortaliteit van IFG vergeleken met NFG proefpersonen: RR=1,01 (95% CI: 1,01 tot 1,01) voor cholesterolgehalte; RR=1,00 (95% CI: 1,00 tot 1,00) voor triglyceridengehalte; en RR=1,04 (95% CI: 0,99 tot 1,10) voor BMI. Alleen huidig roken bleek een belangrijkere rol te spelen bij het bepalen van CVD mortaliteit van IFG vergeleken met NFG proefpersonen (RR=2.21; 95% CI: 1.46 tot 3.33).

CVD mortaliteit was voornamelijk te wijten aan hartaandoeningen. De incidentie van beroertes was laag en vergelijkbaar bij IFG-mannen in vergelijking met NFG-mannen (12% van de sterfgevallen door CVD bij NFG-mannen en 11% bij IFG-mannen). Andere belangrijke doodsoorzaken waren vergelijkbaar in NFG- en IFG-groepen (kanker 47% vs 47%; ongeval 12% vs 9%, respectievelijk).

De analyse van de actuariële overlevingscurve (CVD-mortaliteit) toonde aan dat de overleving significant was verslechterd bij patiënten met IFG plus matige systolische hypertensie, maar IFG alleen en matige systolische hypertensie (MSH) alleen waren alleen geassocieerd met een niet-significante toename van CVD-mortaliteit in vergelijking met normale proefpersonen.

Figuur 2 toont de relatie tussen CVD ant totale mortaliteit en het niveau van SBP zonder correctie. De toename van de mortaliteit bij IFG-personen in vergelijking met NFG-personen blijkt significant te zijn wanneer de SBP ≥140 mm Hg is.

Discussie

Onze resultaten tonen duidelijk aan dat in een grote, relatief laagrisicopopulatie van mannen (vrijwilligers voor een gratis medisch onderzoek), IFG een frequente glykemische stoornis is die de 8-jaars algehele sterfte en de sterfte aan hart- en vaatziekten significant verhoogt wanneer deze gepaard gaat met SBP ≥140 mm Hg. Bovendien blijkt de aanwezigheid van IFG een belangrijke rol te spelen bij het bepalen van de mortaliteit geassocieerd met matige systolische hypertensie. We kunnen de hypothese stellen dat het verhoogde sterfterisico dat eerder werd beschreven in de populatie van matige systolische hypertensie ten minste gedeeltelijk verband zou kunnen houden met de associatie met IFG, en deze kwestie werd in eerdere studies nooit in aanmerking genomen. Vergelijkbare resultaten worden gevonden voor PP, maar niet voor DBP, hetgeen een sleutelrol van SBP bij het bepalen van het cardiovasculaire risico van IFG bevestigt. Wij hebben geen duidelijke verklaringen voor de voorspellende rol van SBP in vergelijking met DBP voor het bepalen van CVD-mortaliteit bij IFG. Wel is eerder aangetoond dat SBP een belangrijke determinant was van CVD-mortaliteit, vergeleken met DBP, bij type 2 diabetes mellitus.8-11

De groep proefpersonen met SBP ≥160 mm Hg en IFG vertoont geen duidelijke toename in mortaliteit vergeleken met proefpersonen met SBP ≥160 mm Hg en NFG. Er zijn echter verschillende beperkingen met de populatie van patiënten met SBP ≥160 mm Hg. (1) Het aantal patiënten met ernstige hypertensie is laag in deze relatief gezonde populatie. De statistische power voor het detecteren van een relatief risico van 1,5 geassocieerd met IFG in deze groep is 23% en 57% voor een relatief risico van 2,0. De statistische power lijkt in deze groep dus te laag om een relevant verschil te detecteren. (2) Deze populatie is heterogeen en bevat patiënten met zeer ernstige hypertensie (bijvoorbeeld SBP >180 mm Hg) en anderen met minder ernstige hypertensie. Het maken van subgroepen in de groep patiënten met SBP ≥160 mm Hg zou leiden tot een te laag statistisch vermogen. (3) Wij raadden deze patiënten ten zeerste aan een arts te raadplegen, en zeker, de meesten van hen hadden een behandeling voor hypertensie gestart kort na hun bezoek in het IPC centrum. Om al deze redenen blijkt het moeilijk om duidelijke conclusies te trekken over deze groep, ook al tonen we de resultaten betreffende SBP ≥160 mm Hg.

De in onze populatie gevonden associatie tussen hypertensie en IFG kan waarschijnlijk in verband worden gebracht met het metabool syndroom.12 Hyperglykemie clustert met hypertensie, dyslipidemie en obesitas en komt geïsoleerd voor bij minder dan 20% van de bevolking.13 Eerder is aangetoond dat de aanwezigheid van hypertensie de aanwezigheid van bijkomende hyperinsulinemie en insulineresistentie markeert, onafhankelijk van enige stoornis in de glucosetolerantie.14 Bij Pima-indianen met glucose-intolerantie werd een verhoogde incidentie van systolische hypertensie aangetroffen: 13,0% had een SBP ≥160 mm Hg, vergeleken met slechts 7,1% bij normoglykemische patiënten en 19,8% bij diabetespatiënten.15 Bovendien hebben Fuller et al16 eerder in een cohort van 18.403 mannen aangetoond dat bij patiënten met glucose-intolerantie leeftijd en bloeddruk de sterkste risicofactoren waren voor later overlijden als gevolg van coronaire hartziekte, met minder consistente verbanden met roken, cholesterolgehalte, en obesitas. Het verband tussen insulineresistentie en hypertensie zou een genetische basis kunnen hebben,17 en ons resultaat betreffende de cluster die tussen deze 2 ziekten bestaat, is consistent met deze hypothese.

Het aanzienlijk verhoogde sterfterisico dat bij onze IFG-patiënten werd aangetroffen, komt overeen met resultaten die in eerdere studies betreffende glucose-intolerantie werden gevonden. Celentano et al18 hebben aangetoond dat een verminderde glucosetolerantie gepaard gaat met afwijkingen van de hartfunctie, vergelijkbaar met de afwijkingen die bij diabetespatiënten worden aangetroffen. Circulerende adhesiemoleculen (intercellulaire adhesiemolecuul -1, vasculaire celadhesiemolecuul -1, en E-Selectine) zijn verhoogd bij patiënten met verminderde glucosetolerantie.19 Caballero et al20 hebben aangetoond dat afwijkingen in de vasculaire reactiviteit en biochemische markers van endotheelcelactivering al vroeg aanwezig zijn bij personen die het risico lopen type 2-diabetes te ontwikkelen, zelfs in een stadium waarin sprake is van normale glucosetolerantie. Ten slotte heeft de ARIC-studie (Atherosclerosis Risk in Communities) aangetoond dat personen met glucose-intolerantie stijvere slagaders hebben dan hun tegenhangers met normale glucosetolerantie.21

Er zijn verschillende beperkingen aan deze studie. Ten eerste kan, gezien het hoge percentage IFG dat bij de mannen van onze populatie werd aangetroffen (17,0%), een rekruteringsbias niet volledig worden uitgesloten, omdat de prikkel om een gratis medisch onderzoek te ondergaan, kan worden bepaald door de perceptie van een individu van een mogelijke medische aandoening. Op basis van de nationale mortaliteitsstatistieken vertoonde ons cohort echter een 20% lager sterftecijfer dan de algemene Franse bevolking. Dit kan worden verklaard door het feit dat de personen die voor de gezondheidscontrole komen, blijkbaar gezond zijn en gemotiveerd om zich te laten opvolgen. In vergelijking met de nationale gegevens is de verdeling van de verschillende oorzaken van sterfte in ons cohort identiek aan die in de algemene bevolking. Ten tweede hebben we slechts één glucosemeting aan de basislijn gebruikt om personen in glucosecategorieën in te delen. Na verloop van tijd hebben veel personen die op het moment van hun bezoek normale glucosespiegels hadden, waarschijnlijk IFG ontwikkeld, en hebben veel personen met IFG waarschijnlijk diabetes ontwikkeld. Omdat deze factoren de resultaten kunnen beïnvloeden, was het afkappunt voor de mortaliteitsgegevens 8 jaar om te voorkomen dat de glucosestoornissen in elke groep significant zouden toenemen. Ten derde is het ruwe aantal sterfgevallen door CVD niet erg hoog in onze populatie van relatief gezonde personen. Als we er echter zeker van zijn dat sterfgevallen met het label “cardiovasculaire dood” werkelijk door cardiovasculaire aandoeningen worden veroorzaakt, kunnen we niet uitsluiten dat een percentage van de personen met andere doodsoorzaken geen verband houdt met CVD. Voorts hebben wij in het kader van deze studie ook een analyse gemaakt van de totale mortaliteit en hebben wij vrij vergelijkbare resultaten gevonden in vergelijking met de mortaliteit ten gevolge van een CVD. Ten vierde was onze studie gericht op mannen. Bij vrouwen neigde IFG positief geassocieerd te zijn met een toename van de CVD-sterfte op 8 jaar (0,17% vergeleken met 0,08% in de NFG-groep; RR=2,07; 25% CI: 0,88 tot 4,90), die verdween na correctie voor leeftijd (RR=0,97; 25% CI: 0,41 tot 2,32; 6 sterfgevallen in de groep IFG-vrouwen). Het cardiovasculaire risico van overlijden in een relatief jonge populatie vrouwen is lager dan bij mannen, en de incidentie van IFG was laag bij de vrouwen van onze populatie (6,8%). De combinatie van deze 2 punten leidt tot een zeer lage statistische power in deze populatie. Wij kunnen echter niet uitsluiten dat de bij de mannen van onze populatie gevonden resultaten, althans gedeeltelijk, ook bij de vrouwen kunnen worden gevonden. Ten slotte vonden wij in de leeftijdsgroepen 21-30 jaar of 31-40 jaar een hoog percentage mannen met PP ≥50 mm Hg en SBP ≥140 mm Hg. Wij hebben geen duidelijke verklaring voor deze eigenaardigheid. Echter, als PP, een surrogaat maat voor arteriële stijfheid, de beste voorspeller is van CVD risico bij oudere proefpersonen, geldt de controverse bij jongere proefpersonen,22 en Willkinson et al23 vonden dat er belangrijke verschillen waren tussen centrale en perifere SBP, DBP, en PP en toonden aan dat perifere PP de effecten onderschat die DBP heeft op centrale PP bij jonge proefpersonen.

Perspectieven

De associatie tussen IFG en matige systolische hypertensie kan de manier zijn om mannen te identificeren die risico lopen op CVD-mortaliteit, waarschijnlijk via het metabool syndroom. Toekomstige trials betreffende bloeddrukbeheersing moeten rekening houden met IFG. Bovendien zijn verdere studies nodig om na te gaan of antihypertensieve of antidiabetische behandelingen het risico voor deze patiënten kunnen verminderen en om te bepalen wat de streefbloeddruk moet zijn.

Footnotes