Krona, een verbannen Oan, reist door het Multiversum en vernietigt universums op zoek naar de waarheid van de schepping. Wanneer hij in het Marvel Universum aankomt, stelt de Grootmeester – die zijn universum wil redden – voor om een spel te spelen. Als Krona wint, zal de Grootmeester hem naar Galactus leiden, een wezen in dat universum dat getuige is geweest van de schepping. Als hij verliest, moet Krona het universum van de Grootmeester sparen. Alvorens de spelers te kiezen die aan dit spel zullen deelnemen, eist Krona dat de kampioenen worden omgeruild, zodat de Avengers (de oude tegenstanders van de Grootmeester) Krona zullen vertegenwoordigen en de Justice League (uit Krona’s thuisuniversum) voor de Grootmeester zal vechten. Dit betekent dat de Avengers het spel moeten verliezen om hun universum te redden.
De Grandmaster informeert de Justice League dat om hun universum te redden, zij 12 krachtvoorwerpen moeten verzamelen – zes uit elk universum – terwijl zijn bondgenoot Metron de Avengers vertelt dat zij hetzelfde moeten doen om te voorkomen dat hun wereld wordt vernietigd. De zes voorwerpen uit het DC Universum zijn de Spear of Destiny; het Book of Eternity; de Orb of Ra; het Medusa Mask; de Bell, Jar and Wheel of the Demons Three; en de Green Lantern Power Battery van Kyle Rayner. De zes voorwerpen uit het Marvel Universum zijn de Ultimate Nullifier; het Evil Eye of Avalon; de Wand of Watoomb; de Casket of Ancient Winters; de Cosmic Cube; en de Infinity Gauntlet.
De Justice League reist naar het Marvel Universum en zijn verbijsterd (vooral Superman) over het falen van de Avengers om de toestand van hun Aarde te verbeteren; zo komt de Flash (Wally West) een niet-menselijk uitziende mutant tegen die wegrent voor een anti-mutanten bende en de Flash beschermt hem tegen de bende. Omdat hij ervan overtuigd is dat de Flash lid is van Magneto’s Acolieten, valt de maffia ook hem aan. De Flash ontdekt ook dat de Speed Force (de bron van zijn krachten) niet bestaat in dit universum. Wanneer de Avengers een bezoek brengen aan het DC Universum, zijn ze verbaasd over de “futuristische” architectuur van de steden op Aarde en de eerbewijzen die de Justice League en andere inheemse helden krijgen voor hun daden. Als gevolg daarvan raken ze (vooral Captain America) ervan overtuigd dat de Justice League fascisten zijn die eisen dat de burgers hen als helden aanbidden.
Diverse leden van de Justice League en Avengers reizen door de twee universums en vechten tegen elkaar om de artefacten van de macht terug te krijgen. Een laatste gevecht om de kosmische kubus vindt plaats in het Savage Land van het Marvel Universum. Na een climax, heen en weer gevecht, eist Quicksilver de Kosmische Kubus op. Op dat moment arriveren Krona en de Grootmeester op het toneel, waarbij de laatste opmerkt dat de stand 6-6 is. Echter, Batman en Captain America, die samen de oorzaak van de wedstrijd hebben onderzocht en de ware aard en inzet ervan hebben ontdekt, arriveren. Captain America gooit met opzet zijn schild en slaat de kubus uit Quicksilver’s handen, waardoor Batman hem kan vangen. Nu Captain America de Kosmische Kubus verspeeld heeft, kondigt de Grootmeester de Justice League aan als de overwinnaars, met een eindstand van 7-5. Krona accepteert zijn nederlaag echter niet en valt de Grootmeester aan, waarbij hij hem de identiteit van Galactus ontfutselt. Dan roept hij Galactus op en probeert informatie te krijgen over de oorsprong van het universum. De Grandmaster gebruikt de kracht van de artefacten en voegt beide universums samen voordat Krona Galactus uit elkaar kan scheuren.
De realiteit wordt zodanig veranderd dat de Justice League en de Avengers nu al lange tijd bondgenoten zijn en regelmatig tussen werelden reizen om verschillende bedreigingen te bestrijden. Bovendien zijn de al lang overleden JLA-leden The Flash (Barry Allen) en Green Lantern (Hal Jordan) weer opgedoken. Maar de universums zijn onverenigbaar met elkaar en beginnen zichzelf en elkaar te vernietigen, waarbij mensen van de ene naar de andere wereld overstappen. Een neveneffect hiervan is dat Superman en Captain America paranoïde, geïrriteerd en opvliegend worden; hun emoties lopen zo hoog op dat ze elkaar de schuld gaan geven van alles wat er gebeurt (dit wordt later verklaard doordat beide helden te sterk gesynchroniseerd zijn met hun eigen universums). De verschijning van een spookachtige Krona helpt de helden zich iets van de wedstrijd te herinneren en ze komen erachter wat er met hun werelden gebeurt. De Phantom Stranger verschijnt om de helden naar de Grootmeester te leiden.
Verzwakt door Krona’s aanval, legt de Grootmeester uit hoe hij de universa samenbracht om Krona gevangen te zetten met behulp van de 12 voorwerpen, maar Krona voegt de universa verder samen om ze te vernietigen, in de hoop een nieuwe Big Bang te creëren, die hij kan overleven en eindelijk de mysteries ervan kan leren kennen. Voordat hij sterft, vraagt de Grootmeester de verzamelde helden om Krona te stoppen en de orde te herstellen. Op aandringen van Captain America onthult hij verschillende gebeurtenissen die in de afzonderlijke universums hebben plaatsgevonden om de helden te laten zien voor wat voor werelden ze vechten. Elk teamlid is getuige van de tragedies die hen in hun afzonderlijke universums zijn overkomen, zoals de dood van Barry Allen, Hal Jordan’s afdaling naar het kwaad, en het verlies van de kinderen van de Vision en de Scarlet Witch. Sommige van de helden overwegen de universums te verlaten zoals ze zijn om de tragedies te voorkomen, maar Hal Jordan inspireert iedereen om te werken voor het welzijn van hun werelden.
Krona heeft de universele avatars van Eternity en Kismet gevangen terwijl de werkelijkheid blijft veranderen. Hij heeft ontdekt dat er een bewustzijn bestaat in de universums en is van plan hun geesten naar buiten te dwingen, waardoor hij hun geheimen krijgt. Beide teams van helden verzoenen hun meningsverschillen met elkaar en maken plannen om Krona te stoppen. Captain America valt Krona’s inter-dimensionale basis binnen en leidt elke held die ooit lid is geweest van de Justice League of de Avengers. De chaos op de basis zorgt ervoor dat een steeds wisselende groep helden het opneemt tegen elke schurk die de teams ooit hebben bevochten, waarbij de schurken mentaal in de ban zijn van Krona. Hoewel de chaos en de enorme krachten tegen hen (zowel van Krona als de opgeroepen schurken) ervoor zorgen dat de helden een voor een vallen, wordt Krona uiteindelijk verslagen wanneer de Flash hem lang genoeg afleidt zodat Hawkeye een explosieve pijl kan afschieten in de machine die hij gebruikte om beide werelden samengevoegd te houden, waarna de Flash de voorwerpen van de macht overneemt – beide helden waren eerder dood gewaand in de strijd. Krona wordt vervolgens in de zich vormende vortex gezogen.
De aardes worden gescheiden met hulp van de Spectre (die op dit moment Hal Jordan is, nu hersteld in zijn huidige staat) en de universa worden teruggebracht naar hun normale staat. Als de helden van beide universa terugkeren naar hun juiste plaats, bevestigen ze dat ze, of ze nu te weinig of te veel doen, nog steeds helden zijn die altijd de goede strijd zullen strijden. Krona is geïmplodeerd om een kosmisch ei te vormen, dat is opgeslagen in de JLA Watchtower; Metron verklaart dat wanneer het ei uitkomt, Krona de geheimen van het ontstaan van zijn universum zal leren door er deel van uit te maken. Metron en de pas herrezen Grootmeester bespreken hoe Metron opzettelijk Krona naar het Marvel Universum heeft gelokt. De Grandmaster zegt dat dit het eerste spel is dat hij ooit heeft gespeeld waar alle partijen hebben gewonnen (de Grandmaster door de strijd tussen de Justice Leaguers en Avengers, de helden door hun universums te redden, en Krona door uiteindelijk de antwoorden te krijgen die hij zocht).