Cynomolgusapen (Macaca fascicularis)
Cynomolgusapen zijn nu de meest geïmporteerde apen (Mullen, 2006) en worden op grote schaal gebruikt in biomedisch onderzoek en bij farmaceutische tests van nieuwe kandidaat-geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes. De eerste meldingen van diabetes bij cynomolgusapen dateren uit de jaren 1980 (Clarkson et al., 1985; Tanaka et al., 1986; Yasuda et al., 1988); in de jaren 1990 werden meer gedetailleerde karakteriseringen gemaakt (O’Brien et al., 1996; Wagner et al., 1996b). Diabetische cynomolgusapen hebben verhoogde nuchtere glucoseconcentraties, verhoogde glycatie (fructosamine en HbA1c), en bij glucose challenge, vertraagde glucoseklaring (Wagner et al., 1996b), zoals afgebeeld in figuur 14.1 en tabel 14.2. De gemiddelden voor normale nuchtere glucoseconcentraties van cynomolgusapen die een chow-dieet consumeren, variëren van 55 tot 62 mg/dl (tabellen 14.1 en 14.2). De nuchtere glucose- en fructosamineconcentraties nemen licht toe wanneer de dieren een atherogeen dieet consumeren, evenals de plasmacholesterolconcentraties (tabel 14.1; Cefalu et al., 1993).
Bijna 30% van de apen ouder dan 15 jaar heeft basale hyperinsulinemie en/of postprandiale hyperinsulinemie (Wagner et al., 2001). Apen die van IGT naar T2DM evolueren, hebben aanvankelijk hyperinsulinemie en na verloop van tijd daalt het insulineniveau. Apen zijn typisch zwaarlijvig, met lichaamsgewicht en body mass indices buiten de 95% betrouwbaarheidsintervallen; echter, als het glycemisch profiel verslechtert, verliezen zij vaak lichaamsgewicht (Wagner et al., 1996b). Zoals eerder beschreven (Wagner et al., 1996b), zijn T2DM apen hyperglycemisch en hypertriglyceridemisch, maar nietketotisch, gedurende verscheidene jaren voordat klinische interventie nodig is. Hoewel dieetbeperking en orale toediening gedurende enige tijd nuttige therapieën zijn, zijn exogene insuline-injecties vaak noodzakelijk. T2DM-apen kunnen zeer resistent worden tegen insuline, waarbij de insulinedosis varieert van 7 tot meer dan 300 U per dag (ongeveer 9 U/kg lichaamsgewicht/dag). Over het algemeen komen apen, naarmate zij langer met insuline worden behandeld, meer aan (door de anabole effecten van insuline) en worden zij in toenemende mate insulineresistent met obesitas.
Obesitas, insulineresistentie en T2DM bij cynomolgusapen vertonen vergelijkbare veranderingen in lipiden en lipoproteïnen als bij humane T2DM. Dit omvat een verhoogd totaal cholesterol, triglyceriden en vrije vetzuren en verlaagde HDL-cholesterolconcentraties (Bagdade et al., 1995; Wagner et al., 2006). Ook is er sprake van verhoogde ontsteking, waaronder verhoogde CRP (figuur 14.3) en verlaagde adiponectinespiegels (Wagner et al., 2006). De bloeddruk neemt ook toe tijdens de progressie van insulineresistentie naar T2DM (figuur 14.4).
FIGUUR 14.4. Metingen van bloeddruk en hartslag bij cynomolgusapen.
Metingen werden verricht 15 minuten nadat de apen waren verdoofd met ketaminehydrochloride met behulp van een Surgivet-monitor (Smiths Medical, Waukesha, WI) bij controle, jonge apen (n = 12), controle, apen van middelbare leeftijd (n = 15), en apen met type 2-diabetes op leeftijd (n = 22). De bloeddruk is significant verhoogd bij oudere, diabetische apen (p < 0,01), terwijl de hartslag niet wordt beïnvloed.
T1DM is gerapporteerd bij cynomolgusapen (Wagner et al., 2001). Deze apen hebben geen obesitas en hebben dagelijks exogene insuline nodig om de hyperglycemie onder controle te houden en ketose te voorkomen. T1DM-apen zijn niet zo insulineresistent als de T2DM-apen, en de doses exogene insuline variëren van 6 tot 26 U per dag (ongeveer 2 U/kg lichaamsgewicht/dag). Glycemische en lipiden- en lipoproteïnemetingen werden vergeleken in een groep T2DM- en T1DM-apen tegenover leeftijdsgelijke, niet-diabetische apen, die allemaal hetzelfde chow-dieet kregen (Wagner et al., 2001). T1DM- en T2DM-apen hadden even hoge nuchtere bloedglucosewaarden (187 ± 8 en 174 ± 39 mg/dl, respectievelijk) vergeleken met controleaapjes (68 ± 4 mg/dl). Het HbA1c-gehalte was echter veel hoger bij T1DM-apen (17 ± 0,2%) dan bij T2DM-apen (9 ± 1%), en beide waren hoger dan bij niet-diabetici (4 ± 0,3%). Dit kan te wijten zijn aan de resterende endogene productie van insuline uit de eilandjes van T2DM-apen, die enige glycemische controle verschaft naarmate de exogene insulinedosissen uitgeput raken. Het kan ook te wijten zijn aan de hogere post-prandiale glycemie bij T1DM door een gebrek aan insulinesecretie na de maaltijd. Daarentegen waren de totale plasmacholesterolconcentraties hoger bij T2DM-apen in vergelijking met T1DM- en niet-diabetische apen. De verhoogde totale cholesterolconcentraties bij T2DM-apen waren te wijten aan hogere VLDL-cholesterolconcentraties, zonder verschillen in LDL-cholesterolconcentraties tussen de groepen. De toename van triglyceriderijke VLDL-deeltjes komt overeen met een toename van plasma-triglyceriden bij T2DM-apen (354 ± 121 mg/dl) in vergelijking met T1DM-apen (125 ± 24 mg/dl) en leeftijdsgenoot-controleapen (85 ± 13 mg/dl).
Zonder longitudinale beoordeling van beschrijvende gegevens (lichaamsgewicht, leeftijd, enz.) of klinische gegevens (aanwezigheid van hyperinsulinemie, langdurige perioden van hyperglykemie en hypertriglyceridemie zonder ketose), is het moeilijk om T1DM te onderscheiden van meer gevorderde gevallen van T2DM bij apen. Anti-islet cel antilichamen werden niet gevonden bij T2DM apen (Wagner et al., 1996b) en kunnen aanwezig zijn bij T1DM apen; deze antilichamen worden echter vaak alleen gevonden in de vroege stadia van islet cel destructie (Riley and Maclaren, 1991).
STZ-DM kan resulteren in een insuline-afhankelijke toestand vergelijkbaar met T1DM. Bij niet-hyperglycemische apen treden een verminderde glucoseverwijdering en een verminderde insulinerespons op tijdens IVGTTs, ondanks relatief normale nuchtere glucoseconcentraties (Litwak et al., 1998a). Afhankelijk van de dosis, het aantal injecties en enkele onbekende factoren die de gevoeligheid bepalen, kunnen apen dus verschillende hoeveelheden exogene insuline nodig hebben. In het algemeen zijn STZ-DM apen niet insulineresistent en de insulinedoses voor één studie varieerden van 4 tot 48 U per dag (ongeveer 1,0-5,0 U/kg lichaamsgewicht/dag) (Litwak et al, Toen IVGTT’s werden uitgevoerd bij STZ-DM-apen vóór inductie en bij 31 oudere apen (>15 jaar) die qua leeftijd overeenkwamen met T2DM-apen (Wagner et al., 2001), hadden alle diabetische apen een verlaagde snelheid van glucoseverwijdering (Kglc < 1,4) vergeleken met niet-diabetische apen (Kglc > 2,7). Als gevolg van de verminderde klaringssnelheid was de glucose AUC bij alle soorten diabetische apen verhoogd. De insuline AUC varieerde echter met de verschillende soorten en stadia van T2DM (zie ook figuur 14.1 en tabel 14.2). T1DM-apen hadden de minste insulinerespons op de glucose-uitdaging, gevolgd door STZ-DM-apen (die varieert met de dosis STZ en kan leiden tot volledige bètacelvernietiging). T2DM-apen hadden gemiddeld relatief normale insuline AUC’s, maar de waarden werden gemiddeld tijdens twee verschillende reacties. De apen met basale hyperinsulinemie hadden een verzwakte insulinesecretie als reactie op de glucose-uitdaging, met een insuline AUC die ongeveer gelijk was aan die van niet-diabetici. De dieren met lage of normale basale insulinespiegels hadden ook weinig respons op de insuline-uitdaging, wat resulteerde in een verminderde AUC, vergelijkbaar met T1DM-apen (Wagner et al., 2001). Bij de niet-diabetische dieren hadden jongere dieren lagere insuline AUC’s dan oudere apen, wat wijst op minder insulineresistentie (Wagner et al., 2001).