Free Press

BIJWERKINGEN

De volgende klinisch significante bijwerkingen worden elders in de etikettering beschreven:

• Occidentele overdosering van opioïden
• Reacties op de injectieplaats
• Geprecipiteerde ontwenning van opioïden
• Hepatotoxiciteit
• Depressie en suïcidaliteit
• Eosinofiele longontsteking
• Hypersensitiviteitsreacties

Ervaring met klinische proeven

Omdat klinische proeven worden uitgevoerd onder zeer uiteenlopende omstandigheden, kunnen de percentages bijwerkingen die zijn waargenomen in klinische proeven met een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in klinische proeven met een ander geneesmiddel en weerspiegelen deze mogelijk niet de percentages die in de praktijk worden waargenomen.

In alle gecontroleerde en ongecontroleerde onderzoeken tijdens de ontwikkeling van VIVITROL voorafgaand aan het op de markt brengen, zijn meer dan 1100 patiënten met alcohol- en/of opioïdenverslaving behandeld met VIVITROL. Ongeveer 700 patiënten zijn gedurende 6 maanden of langer behandeld, en meer dan 400 gedurende 1 jaar of langer.

Bijwerkingen die leiden tot het staken van de behandeling

Alcoholverslaving

In gecontroleerde onderzoeken van 6 maanden of korter bij alcoholafhankelijke patiënten, staakte 9% van de alcoholafhankelijke patiënten behandeld met VIVITROL de behandeling als gevolg van een bijwerking, in vergelijking met 7% van de alcoholafhankelijke patiënten die werden behandeld met placebo. Bijwerkingen in de VIVITROL 380 mg groep die leidden tot meer uitval dan in de met placebo behandelde groep waren injectieplaatsreacties (3%), misselijkheid (2%), zwangerschap (1%), hoofdpijn (1%), en suïcidegerelateerde voorvallen (0,3%). In de placebogroep trok 1% van de patiënten zich terug vanwege reacties op de injectieplaats, en 0% van de patiënten trok zich terug vanwege de andere ongewenste voorvallen.

Opioïdafhankelijkheid

In een gecontroleerde studie van 6 maanden staakte 2% van de opioïdafhankelijke patiënten die werden behandeld met VIVITROL de behandeling vanwege een ongewenst voorval, in vergelijking met 2% van de opioïdafhankelijke patiënten die werden behandeld met placebo.

Gemeenschappelijke bijwerkingen

Alcoholafhankelijkheid

Tabel 1 geeft een overzicht van alle klinische bijwerkingen die zich bij behandeling voordoen, ongeacht het oorzakelijk verband, en die optraden bij ≥ 5% van de patiënten met alcoholafhankelijkheid en waarvan de incidentie hoger was in de gecombineerde VIVITROL-groep dan in de placebogroep. Een meerderheid van de patiënten behandeld met VIVITROL in klinische studies had bijwerkingen met een maximale intensiteit van “mild” of “matig”.

Tabel 1: Behandelings-emergente bijwerkingen (Reacties bij ≥5% van de patiënten met alcoholafhankelijkheid die werden behandeld met VIVITROL en die vaker voorkwamen in de gecombineerde VIVITROL-groep dan in de placebogroep)

Lichaamssysteem	Bijwerking / Voorkeursterm	Placebo		Naltrexon voor verlengderelease injectable suspension
		N=214		400 mg N=25		380 mg N=205		190 mg N=210		Alle N=440
		N	%	N	%	%	N	%	N	%
Gastro-intestinale aandoeningen	Nausea	24	11	8	32	68	33	53	25	129	29
	Overgeven NOS	12	6	3	28	14	22	10	53	12
	Diarrheaa	21	10	3	12	27	13	13	57
	Buikspijnb	17	8	4	16	23	11	11	50	11
	Droge mond	9	4	6	24	10	5	8	24	5
Infecties & Aantastingen	Pharyngitisc	23	11	0	22	11	35	17	57	13
Psychiatrische aandoeningen	Insomnia, slaapstoornis	25	12	2	8	29	14	27	13	58	13
	Anxietyd	17	8	2	8	24	12	16	8	42	10
	Depressie	9	4	0	17	8	7	3	24	5
Algemene aandoeningen &Toedieningsplaatscondities	Alle ISR	106	50	22	88	142	69	121	58	285	65
	Tederheid op injectieplaats	83	39	18	72	92	45	89	42	199	45
	Injectieplaats induratie	18	8	7	28	71	35	52	25	130	30
	Pijn op injectieplaats	16	7	0	0	34	17	22	10	56	13
	Andere ISR (voornamelijk knobbels, zwelling)	8	4	8	32	30	15	8	54	12
	Injectieplaats pruritus	0	0	0	21	10	13	6	34	8
	Injectieplaats ecchymose	11	5	0	14	7	9	4	23	5
	Asthenische aandoeningse	26	12	3	12	47	23	40	19	90	20
Musculoskeletale &Bindweefselaandoeningen	Arthralgie, artritis, gewrichtsstijfheid	11	5	1	24	12	12	6	9
	Rugpijn, rugstijfheid	10	5	1	4	12	6	14	7	27	6
	Spierkrampenf	3	1	0	16	8	5	2	21	5
Skin &Subcutaneous Tissue Disorders	Rashg	8	4	3	12	6	10	5	25	6
Stoornissen van het zenuwstelsel	Hoofdpijn	39	18	9	36	51	25	34	16	94	21
	Dizeligheid, syncope	9	4	4	27	13	13	58	13
	Somnolentie, sedatie	2	1	3	12	8	4	9	4	20	5
Metabolisme & Voedingsstoornissen	Anorexia, verminderde eetlust NOS, eetluststoornis NOS	6	3	5	20	30	14	13	6	48	11
a) Omvat de voorkeurstermen: diarree NOS; frequente stoelgang; maagdarmklachten; losse ontlasting b) Bevat de voorkeurstermen: buikpijn NOS; buikpijn boven; maagklachten; buikpijn onder c) Bevat de voorkeurstermen: nasopharyngitis; faryngitis streptokokken; faryngitis NOS d) Bevat de voorkeurstermen: angst NEC; angst verergerd; agitatie; obsessieve compulsieve stoornis; paniekaanval; nervositeit; posttraumatische stress e) Omvat de voorkeurstermen: malaise; vermoeidheid (deze twee omvatten de meerderheid van de gevallen); lethargie; sloomheid f) Omvat de voorkeurstermen: spierkrampen; spasmen; benauwdheid; zenuwtrekkingen; stijfheid; rigiditeit g) Omvat de voorkeurstermen: huiduitslag NOS; papulaire huiduitslag; warmte-uitslag h) Omvat de voorkeurstermen: hoofdpijn NOS; sinushoofdpijn; migraine; frequente hoofdpijn

Opioïdafhankelijkheid

In het open-label veiligheidsonderzoek op lange termijn dat in de VS is uitgevoerd, waren de vaak gemelde bijwerkingen bij de aan opioïden verslaafde patiënten in het onderzoek vergelijkbaar met de vaak waargenomen voorvallen bij de aan alcohol verslaafde populaties in klinische onderzoeken met VIVITROL, zoals weergegeven in tabel 1, hierboven. Bijvoorbeeld, alle soorten reacties op de injectieplaats, misselijkheid en diarree kwamen voor bij meer dan 5% van de patiënten met VIVITROL in de open-label studie. Daarentegen had 48% van de aan opioïden verslaafde patiënten ten minste één ongewenst voorval in het “Infecties en Besmettingen” Lichaamssysteem. Bijwerkingen/voorkeurstermen nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen en sinusitis werden het vaakst gemeld.

In de placebogecontroleerde studie bij opioïde-afhankelijke patiënten die in Rusland werd uitgevoerd, was de totale frequentie van bijwerkingen lager dan in de hierboven beschreven Amerikaanse populatie. Tabel 2 geeft een overzicht van klinische bijwerkingen van de behandeling, ongeacht het oorzakelijk verband, die optraden bij ≥2% van de patiënten met opioïdenafhankelijkheid en waarvan de incidentie groter was in de VIVITROL-groep dan in de placebogroep. Alle ongewenste voorvallen werden beoordeeld met een maximale intensiteit van “licht” of “matig.”

Tabel 2: Behandeling-klinische ongewenste voorvallen (voorvallen bij ≥2% van de patiënten met opioïdenafhankelijkheid die werden behandeld met VIVITROL en die vaker voorkwamen in de VIVITROL-groep dan in de placebogroep)

Tabel 2: Klinische ongewenste voorvallen die zich tijdens de behandeling hebben voorgedaan placebogroep)

Lichaamssysteem	Gebeurtenis / Voorkeurterm	Placebo N=124		VIVITROL 380 mg N=126
		n	%
Onderzoeken	Alanine aminotransferase verhoogd	7	6	16	13
	Aspartaat aminotransferase verhoogd	3	2	13	10
	Gamma- glutamyltransferase verhoogd	4	3	9	7
Infecties en aantastingen	Nasopharyngitis	3	2	9	7
	Influenza	5	4	6	5
Psychiatrische aandoeningen	Insomnia	1	1	8	6
Vasculaire aandoeningen	Hypertensie	4	3	6	5
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsaandoeningen	pijn op de injectieplaats	1	6
algemene aandoeningen en toedieningsplaatsaandoeningen	tandpijn	2	2	5	4
Stoornissen van het zenuwstelsel	Hoofdpijn	3	2	4	3

Laboratoriumonderzoeken

Eosinofiel aantal

In klinische trials, bij proefpersonen die VIVITROL kregen, het aantal eosinofielen hoger dan bij proefpersonen die placebo kregen. Bij voortgezet gebruik van VIVITROL werd het aantal eosinofielen over een periode van enkele maanden weer normaal.

Plaatjestelling

VIVITROL 380 mg werd geassocieerd met een daling van het aantal bloedplaatjes. In klinische onderzoeken ervoeren alcoholafhankelijke patiënten die werden behandeld met VIVITROL een gemiddelde maximale afname van het aantal bloedplaatjes van 17,8 x 103/μL, vergeleken met 2,6 x 103/μL bij placebopatiënten.

Na 24 weken behandeling ervoeren opioïdafhankelijke patiënten die werden behandeld met VIVITROL een gemiddelde maximale afname van het aantal bloedplaatjes van 62,8 x 103/μL, vergeleken met 39,9 x 103/μL bij placebopatiënten. In gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken werd VIVITROL niet geassocieerd met een toename van bloedingsgerelateerde bijwerkingen.

Hepatic Enzyme Elevations

In kortlopende gecontroleerde onderzoeken, bij alcoholafhankelijke patiënten, was de incidentie van AST-stijgingen geassocieerd met VIVITROL-behandeling vergelijkbaar met die waargenomen met orale naltrexonbehandeling (elk 1,5%) en iets hoger dan waargenomen met orale naltrexonbehandeling (elk 1,5%).In het gecontroleerde onderzoek van 6 maanden dat werd uitgevoerd bij aan opioïden verslaafde personen, had 89% een uitgangsdiagnose van hepatitis C-infectie, en 41% had een uitgangsdiagnose van HIV-infectie. Er werden regelmatig verhoogde leverenzymwaarden (ALT, AST en GGT) waargenomen; deze werden vaker gemeld als bijwerkingen in de VIVITROL 380 mg groep dan in de placebogroep. Patiënten konden zich niet inschrijven voor dit onderzoek als zij een ALT- of AST-waarde hadden die hoger was dan driemaal de bovengrens van normaal. Bij meer patiënten die in deze studie met VIVITROL werden behandeld, traden bij behandeling veroorzakende verhogingen van de transaminasen op tot meer dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde dan bij patiënten die met placebo werden behandeld. Verschuivingen naar meer dan driemaal de bovengrens van normaal kwamen voor bij 20% van de met VIVITROL behandelde patiënten, vergeleken met 13% van de placebo-patiënten. Verschuivingen in de waarden van AST naar meer dan driemaal de bovengrens kwamen ook vaker voor in de VIVITROL-arm (14%) vergeleken met de placebo-arm (11%). Opioïd-afhankelijke patiënten die werden behandeld met VIVITROL ervoeren een gemiddelde maximale stijging van ALT-waarden van 61 IE/L ten opzichte van de uitgangswaarde, vergeleken met 48 IE/L bij placebo-patiënten. Evenzo voor AST, ondervonden opioïd-afhankelijke patiënten die werden behandeld met VIVITROL een gemiddelde maximale stijging van AST-spiegels ten opzichte van de uitgangswaarde van 40 IU/L vergeleken met 31 IU/L bij placebo-patiënten.

Creatininefosfokinase

In kortlopende gecontroleerde onderzoeken bij alcoholafhankelijke patiënten waren meer patiënten die werden behandeld met VIVITROL 380 mg (11%) en oraal naltrexon (17%) overgegaan van normale creatininefosfokinasespiegels (CPK) vóór de behandeling naar abnormale CPK-spiegels aan het eind van de onderzoeken, vergeleken met placebopatiënten (8%). In open-label onderzoeken had 16% van de patiënten die langer dan 6 maanden werden gedoseerd een verhoging van het CPK. Voor zowel de orale naltrexon- als de VIVITROL 380 mg-groep lagen de CPK-afwijkingen het vaakst in het bereik van 1-2 x ULN. Er waren echter meldingen van CPK-afwijkingen tot 4x ULN voor de orale naltrexongroep, en 35 x ULN voor de VIVITROL 380 mg groep. Over het geheel genomen waren er geen verschillen tussen de placebo- en naltrexon (oraal of injecteerbaar) groepen met betrekking tot de proporties patiënten met een CPK-waarde van ten minste driemaal de bovengrens van normaal. Geen andere factoren dan blootstelling aan naltrexon werden in verband gebracht met de CPK-stijgingen.

Meer opioïd-afhankelijke patiënten behandeld met VIVITROL 380 mg (39%) verschoven van normale creatininefosfokinase (CPK)-waarden vóór de behandeling naar abnormale CPK-waarden tijdens het onderzoek in vergelijking met patiënten die werden behandeld met placebo (32%). Er waren meldingen van CPK-afwijkingen tot 41,8 x ULN voor de placebogroep, en 22,1 x ULN voor de VIVITROL 380 mg groep.

Andere voorvallen waargenomen tijdens de VIVITROL klinische studies

Hieronder volgt een lijst van behandelings-emergente bijwerkingen gemeld door alcohol-en/of opioïde-afhankelijke proefpersonen behandeld met VIVITROL in alle klinische onderzoeken. De lijst bevat niet de voorvallen die al in de voorgaande tabellen of elders in de etikettering zijn vermeld, de voorvallen waarvoor een drugsoorzaak onwaarschijnlijk was, de voorvallen die zo algemeen waren dat ze niet informatief waren, en de voorvallen die slechts eenmaal zijn gemeld en geen aanzienlijke waarschijnlijkheid hadden acuut levensbedreigend te zijn.

Stoornissen van bloed en lymfestelsel – lymfadenopathie (inclusief cervicale adenitis), aantal witte bloedcellen verhoogd

Cardiale stoornissen – angina pectoris, angina instabiel, atriumfibrilleren, congestief hartfalen, coronaire atherosclerose, myocardinfarct, hartkloppingen

Oogaandoeningen – bindvliesontsteking, wazig zien

Gastro-intestinale aandoeningen – abdominaal ongemak, colitis, constipatie, flatulentie, gastro-oesofageale refluxziekte, gastro-intestinale bloedingen, aambeien, pancreatitis acuut, paralytische ileus, perirectaal abces

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsaandoeningen – pijn op de borst, benauwdheid, rillingen, gezichtsoedeem, prikkelbaarheid, lethargie, pyrexie, rigors

Hepatobiliaire aandoeningen – cholecystitis acuut, cholelithiasis

Stoornissen van het immuunsysteem – seizoensgebonden allergie, overgevoeligheidsreactie (inclusief angioneurotisch oedeem en urticaria)

Infecties en infecties – bronchitis, gastro-enteritis, laryngitis, longontsteking, sinusitis, tandabces, infectie bovenste luchtwegen, infectie urinewegen, gevorderde HIV-ziekte bij HIV-geïnfecteerde patiënten

Onderzoeken – gewicht gedaald, gewicht toegenomen

Metabolisme en voedingsstoornissen – eetlust toegenomen, dehydratie, hitte-uitputting, hypercholesterolemie

Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen – gewrichtsstijfheid, spierspasmen, myalgie, pijn in ledemaat

Zenuwstelselaandoeningen – cerebraal arterieel aneurysma, convulsies, aandachtsstoornis, dysgeusie, mentale stoornis, migraine, ischemische beroerte, paresthesie

zwangerschap, kraambed en perinatale aandoeningen – abortus gemist

psychiatrische stoornissen – abnormale dromen, agitatie, alcoholonttrekkingssyndroom, euforische stemming, delirium, libido verlaagd

Respiratoire, Thoracale en mediastinale aandoeningen – chronisch obstructieve longziekte, dyspneu, faryngolaryngeale pijn, sinus congestie

Skin and Subcutaneous Tissue Disorders – nachtelijk zweten, pruritus, zweten toegenomen

Vasculaire aandoeningen – diepe veneuze trombose, opvliegers, longembolie

Postmarketingervaring

Geweldige voorvallen na zelftoediening door de patiënt

Geweldige voorvallen, waaronder reacties op de injectieplaats en versnelde opioïdontwenning met ernstige gevolgen, waaronder ziekenhuisopname, zijn gemeld na zelftoediening van VIVITROL door de patiënt. VIVITROL moet worden bereid en toegediend door een zorgverlener.

Overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie

Overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie zijn gemeld tijdens postmarketing surveillance.

Rapporten van andere intramusculaire geneesmiddelen die polylactide-co-glycolide (PLG)-microsferen bevatten

Oclusie van de kransslagader

Oclusie van de kransslagader na injectie met een ander geneesmiddel dat polylactide-co-glycolide (PLG)-microsferen bevat, is zeer zelden gemeld tijdens toezicht na het in de handel brengen. Dit voorval is gemeld in de aanwezigheid van abnormale arterioveneuze anastomose. Er zijn geen gevallen van occlusie van de retinale arterie gemeld tijdens klinisch onderzoek met VIVITROL of tijdens postmarketing surveillance. VIVITROL moet worden toegediend door intramusculaire (IM) injectie in de bilspier, en er moet voor worden gezorgd dat onbedoelde injectie in een bloedvat wordt vermeden.

Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Vivitrol (Naltrexone XR Inj)