Free Press

WAARSCHUWINGEN

Ingesloten als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.

VOORZORGSMAATREGELEN

Aanwezigheid van maagmaligniteit

Bij volwassenen sluit symptomatische respons op therapie met ZEGERID de aanwezigheid van een maagmaligniteit niet uit. Overweeg aanvullende follow-up en diagnostisch onderzoek bij volwassen patiënten met een suboptimale respons of een vroeg symptomatisch recidief na voltooiing van de behandeling met een protonpompremmer (PPI). Overweeg bij oudere patiënten ook een endoscopie.

Acute tubulointerstitiële nefritis

Acute tubulointerstitiële nefritis (TIN) is waargenomen bij patiënten die PPI’s gebruiken en kan zich op elk moment tijdens de PPI-therapie voordoen. Patiënten kunnen zich presenteren met uiteenlopende tekenen en symptomen, variërend van symptomatische overgevoeligheidsreacties tot niet-specifieke symptomen van verminderde nierfunctie (bijv. malaise, misselijkheid en anorexie). In gerapporteerde case series werd bij sommige patiënten de diagnose gesteld na biopsie en in afwezigheid van extra-renale manifestaties (bijv. koorts, huiduitslag of artralgie). Stop met ZEGERID en evalueer patiënten met verdenking op acute TIN .

Natriumbicarbonaatbuffergehalte

Elke ZEGERID-capsule van 20 mg en 40 mg bevat 1.100 mg (13 mEq) natriumbicarbonaat. Het totale natriumgehalte in elke capsule is 304 mg.

Elke verpakking van 20 mg en 40 mg ZEGERID voor orale suspensie bevat 1.680 mg (20 mEq) natriumbicarbonaat. Het totale gehalte aan natrium in elke verpakking is 460 mg.

Chronische toediening van bicarbonaat met calcium of melk kan het melk-alkalisyndroom veroorzaken. Chronisch gebruik van natriumbicarbonaat kan leiden tot systemische alkalose, en een verhoogde natriuminname kan oedeem en gewichtstoename veroorzaken.

Het natriumgehalte van ZEGERID-producten moet in aanmerking worden genomen bij toediening aan patiënten met een natriumbeperkt dieet of patiënten met een risico op het ontwikkelen van congestief hartfalen.

Mijd ZEGERID bij patiënten met het syndroom van Bartter, hypokaliëmie, hypocalciëmie en problemen met het zuur-base-evenwicht.

Clostridium difficile-geassocieerde diarree

Gepubliceerde observationele studies suggereren dat PPI-therapie zoals ZEGERID geassocieerd kan zijn met een verhoogd risico op Clostridium difficile-geassocieerde diarree, vooral bij gehospitaliseerde patiënten. Deze diagnose moet worden overwogen bij diarree die niet verbetert.

Patiënten moeten de laagste dosis en de kortste duur van de PPI-therapie gebruiken die geschikt is voor de aandoening die wordt behandeld.

Botbreuken

Verschillende gepubliceerde observationele studies suggereren dat protonpompremmer (PPI)-therapie geassocieerd kan zijn met een verhoogd risico op fracturen van de heup, pols of wervelkolom die verband houden met osteoporose. Het risico op fracturen was verhoogd bij patiënten die een hoge dosis, gedefinieerd als meerdere dagelijkse doses, en langdurige PPI-therapie (een jaar of langer) kregen. Patiënten moeten de laagste dosis en de kortste duur van de PPI-therapie gebruiken die geschikt is voor de te behandelen aandoening. Patiënten met een risico op osteoporose-gerelateerde fracturen moeten worden behandeld volgens de vastgestelde behandelingsrichtlijnen.

Cutane en systemische lupus erythematosus

Cutane lupus erythematosus (CLE) en systemische lupus erythematosus (SLE) zijn gemeld bij patiënten die PPI’s, waaronder omeprazol, gebruikten. Deze verschijnselen zijn opgetreden als nieuw begin of als verergering van bestaande auto-immuunziekten. Het merendeel van de door PPI’s veroorzaakte gevallen van lupus erythematosus betrof CLE.

De meest voorkomende vorm van CLE die werd gemeld bij patiënten die met PPI’s werden behandeld was subacute CLE (SCLE) en trad op binnen enkele weken tot jaren na continue medicatietherapie bij patiënten variërend van zuigelingen tot ouderen. In het algemeen werden histologische bevindingen waargenomen zonder betrokkenheid van organen.

Systemische lupus erythematosus (SLE) wordt minder vaak gemeld dan CLE bij patiënten die PPI’s krijgen. Met PPI’s geassocieerde SLE is gewoonlijk milder dan niet door medicijnen veroorzaakte SLE. Het begin van SLE treedt meestal op binnen enkele dagen tot jaren na het begin van de behandeling bij patiënten variërend van jongvolwassenen tot bejaarden. De meerderheid van de patiënten presenteerde zich met huiduitslag; artralgie en cytopenie werden echter ook gemeld.

Mijd toediening van PPIs langer dan medisch geïndiceerd is. Indien tekenen of symptomen die wijzen op CLE of SLE worden waargenomen bij patiënten die ZEGERID krijgen, staak dan het medicijn en verwijs de patiënt voor evaluatie naar de juiste specialist. Bij de meeste patiënten treedt na het staken van de PPI binnen 4 tot 12 weken verbetering op. Serologische tests (bv. ANA) kunnen positief zijn en het kan langer duren voordat verhoogde serologische testresultaten verdwijnen dan klinische manifestaties.

Interactie met clopidogrel

Vermijd gelijktijdig gebruik van ZEGERID met clopidogrel. Clopidogrel is een prodrug. Remming van trombocytenaggregatie door clopidogrel is geheel toe te schrijven aan een actieve metaboliet. Het metabolisme van clopidogrel naar zijn actieve metaboliet kan worden verstoord door het gebruik van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zoals omeprazol, die interfereren met de CYP2C19-activiteit. Gelijktijdig gebruik van clopidogrel met 80 mg omeprazol vermindert de farmacologische activiteit van clopidogrel, zelfs bij toediening met een tussentijd van 12 uur. Overweeg bij gebruik van ZEGERID een alternatieve antiplatelettherapie.

Cyanocobalamine (Vitamine B-12) Deficiëntie

Dagelijkse behandeling met zuuronderdrukkende geneesmiddelen gedurende een lange periode (bijv. langer dan 3 jaar) kan leiden tot malabsorptie van cyanocobalamine (vitamine B-12) veroorzaakt door hypo- of achlorhydrie. In de literatuur zijn zeldzame meldingen bekend van cyanocobalamine-deficiëntie die optreedt bij zuur-onderdrukkende therapie. Deze diagnose moet worden overwogen als klinische symptomen die consistent zijn met cyanocobalaminetekort worden waargenomen bij patiënten die met ZEGERID worden behandeld.

Hypomagnesemie

Hypomagnesemie, symptomatisch en asymptomatisch, is zelden gemeld bij patiënten die gedurende ten minste drie maanden met PPI’s werden behandeld, in de meeste gevallen na een jaar therapie. Ernstige bijwerkingen zijn tetanie, aritmieën en toevallen. Bij de meeste patiënten vereiste de behandeling van hypomagnesemie magnesiumvervanging en het staken van de PPI.

Voor patiënten van wie verwacht wordt dat zij langdurig behandeld zullen worden of die PPI’s gebruiken in combinatie met geneesmiddelen zoals digoxine of geneesmiddelen die hypomagnesemie kunnen veroorzaken (bijv, diuretica), kunnen beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg overwegen de magnesiumspiegels te controleren vóór het begin van de PPI-behandeling en periodiek.

Interactie met sint-janskruid of rifampine

Drugs die CYP2C19 of CYP3A4 induceren (zoals sint-janskruid of rifampine) kunnen de concentraties van omeprazol aanzienlijk verlagen. Vermijd gelijktijdig gebruik van ZEGERID met sint-janskruid of rifampine.

Interacties met onderzoek naar neuro-endocriene tumoren

Het chromogranine A (CgA)-gehalte in het serum stijgt secundair aan door het geneesmiddel veroorzaakte verlagingen van de zuurgraad in de maag. De verhoogde CgA-spiegel kan vals-positieve resultaten veroorzaken bij diagnostisch onderzoek naar neuro-endocriene tumoren. Zorgverleners moeten de behandeling met ZEGERID tijdelijk stoppen gedurende ten minste 14 dagen alvorens de CgA-spiegel te beoordelen en moeten overwegen de test te herhalen als de initiële CgA-spiegel hoog is. Indien seriële testen worden uitgevoerd (bijvoorbeeld voor monitoring), dient hetzelfde commerciële laboratorium te worden gebruikt voor het testen, aangezien referentiebereiken tussen testen kunnen variëren.

Interactie met methotrexaat

Literatuur suggereert dat gelijktijdig gebruik van PPI’s met methotrexaat (voornamelijk bij hoge dosering) de serumspiegels van methotrexaat en/of de metaboliet ervan kan verhogen en verlengen, wat mogelijk kan leiden tot methotrexaattoxiciteiten. Bij toediening van hoge doses methotrexaat kan bij sommige patiënten een tijdelijke stopzetting van de PPI worden overwogen.

Fundische klierpoliepen

PPI-gebruik is geassocieerd met een verhoogd risico op fundicale klierpoliepen dat toeneemt bij langdurig gebruik, vooral na één jaar. De meeste PPI-gebruikers die darmklierpoliepen ontwikkelden waren asymptomatisch en darmklierpoliepen werden incidenteel vastgesteld bij endoscopie. Gebruik de kortst mogelijke duur van de PPI-therapie die geschikt is voor de te behandelen aandoening.

Patient Counseling Information

Adviseer de patiënt de door de FDA goedgekeurde etikettering voor patiënten te lezen (Medication Guide).

Acute Tubulointerstitiële Nefritis

Adviseer de patiënt onmiddellijk zijn/haar zorgverlener te bellen als hij/zij tekenen en/of symptomen ervaart die gepaard gaan met acute tubulointerstitiële nefritis .

Natriumwaterstofcarbonaatbuffergehalte

Informeer patiënten die een natriumbeperkt dieet volgen of patiënten met een risico op het ontwikkelen van congestief hartfalen over het natriumgehalte van ZEGERID capsules (304 mg per capsule) en ZEGERID voor orale suspensie (460 mg per pakje).

Adviseer patiënten dat:

• chronisch gebruik van bicarbonaat met calcium of melk het melk-alkali syndroom kan veroorzaken
• chronisch gebruik van natriumbicarbonaat systemische alkalose kan veroorzaken
• verhoogde natriuminname zwelling en gewichtstoename kan veroorzaken.

Indien een van deze voorvallen zich voordoet, instrueer patiënten contact op te nemen met hun zorgverlener .

Clostridium Difficile-Associated Diarrhea

Adviseer de patiënt onmiddellijk zijn of haar zorgverlener te bellen als de diarree niet verbetert.

Botbreuken

Adviseer de patiënt alle breuken, met name van de heup, pols of wervelkolom, aan zijn of haar zorgverlener te melden.

Cutane en systemische lupus erythematosus

Adviseer de patiënt om onmiddellijk zijn of haar zorgverlener te bellen bij nieuwe of verergerende symptomen die verband houden met cutane of systemische lupus erythematosus .

Cyanocobalamin (Vitamine B-12) Deficiëntie

Adviseer de patiënt om alle klinische symptomen die kunnen worden geassocieerd met cyanocobalaminetekort te melden aan hun zorgverlener als zij ZEGERID langer dan 3 jaar hebben gekregen .

Hypomagnesemie

Adviseer de patiënt om klinische symptomen die kunnen worden geassocieerd met hypomagnesemie te melden aan hun zorgverlener, indien zij ZEGERID ten minste 3 maanden hebben gebruikt .

Gedragsinteracties

Adviseer patiënten om aan hun zorgverlener te melden als zij een behandeling starten met rilpivirine-bevattende producten, clopidogrel, sint-janskruid of rifampine, of als zij hooggedoseerd methotrexaat gebruiken .

Toediening

Instrueer patià “nten dat:

• Twee pakjes van 20 mg ZEGERID voor orale suspensie zijn niet uitwisselbaar met één pakje van 40 mg ZEGERID voor orale suspensie.
• Twee capsules van 20 mg ZEGERID zijn niet uitwisselbaar met één capsule van 40 mg ZEGERID.

Toediening van ZEGERID-capsules

• Instrueer patiënten om ZEGERID-capsules intact met water door te slikken. De capsule niet openen en niet toedienen met andere vloeistoffen dan water.
• Instrueer patiënten om ZEGERID capsules op een lege maag ten minste een uur voor de maaltijd in te nemen .

Toediening van ZEGERID voor orale suspensie

• Informeer patiënten dat ZEGERID voor orale suspensie bedoeld is om te worden gemengd met water en oraal of via een nasogastrische (NG)/orogastrische (OG) slang te worden toegediend, zoals beschreven in de medicatiewijzer.
• Instrueer patiënten om enterale voeding ongeveer 3 uur voor en 1 uur na toediening van ZEGERID voor orale suspensie op te schorten .

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid

In twee 24-maanden durende carcinogeniteitsstudies bij ratten werd omeprazol in dagelijkse doses van 1,7, 3,4, 13,8, 44 en 140,8 mg/kg/dag (ongeveer 0,4 tot 34.2 maal de menselijke dosis van 40 mg/dag op basis van de lichaamsoppervlakte) veroorzaakte maag-ECL-celcarcinoïden op een dosisafhankelijke wijze bij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten; dit effect trad duidelijk vaker op bij vrouwelijke ratten, die een hogere bloedspiegel van omeprazol hadden. Maagcarcinoïden komen zelden voor bij de onbehandelde rat. Bovendien was ECL-celhyperplasie aanwezig in alle behandelde groepen van beide geslachten. In een van deze studies werden vrouwelijke ratten gedurende een jaar behandeld met 13,8 mg omeprazol/kg/dag (ongeveer 3,36 maal de menselijke dosis van 40 mg/dag op basis van lichaamsoppervlak) en vervolgens gedurende een extra jaar zonder het geneesmiddel gevolgd. Bij deze ratten werden geen carcinoïden waargenomen. Een verhoogde incidentie van behandelingsgerelateerde ECL-celhyperplasie werd waargenomen aan het eind van één jaar (94% behandeld versus 10% controles). Tegen het tweede jaar was het verschil tussen behandelde en controle ratten veel kleiner (46% versus 26%) maar toonde nog steeds meer hyperplasie in de behandelde groep. Bij één rat (2%) werd een maagadenocarcinoom gezien. Er werd geen soortgelijke tumor gezien bij mannelijke of vrouwelijke ratten die gedurende twee jaar werden behandeld. Voor deze rattenstam is in het verleden geen soortgelijke tumor waargenomen, maar een bevinding met slechts één tumor is moeilijk te interpreteren. In een 52 weken durend toxiciteitsonderzoek bij Sprague Dawley-ratten werden hersenastrocytomen gevonden bij een klein aantal mannetjes die omeprazol kregen toegediend in doses van 0,4, 2 en 16 mg/kg/dag (ongeveer 0,1 tot 3,9 maal de menselijke dosis van 40 mg/dag op basis van de lichaamsoppervlakte). In deze studie werden bij vrouwelijke ratten geen astrocytomen waargenomen. In een 2-jarig carcinogeniteitsonderzoek bij Sprague Dawley-ratten werden bij de hoge dosis van 140,8 mg/kg/dag (ongeveer 34 maal de menselijke dosis van 40 mg/dag op basis van het lichaamsoppervlak) geen astrocytomen gevonden bij mannetjes en vrouwtjes. Een carcinogeniteitsonderzoek van omeprazol bij muizen gedurende 78 weken toonde geen verhoogd optreden van tumoren aan, maar het onderzoek was niet doorslaggevend. Een 26 weken durende p53 (+/-) transgene muis carcinogeniteitsstudie was niet positief.

Omeprazol was positief voor clastogene effecten in een in vitro menselijke lymfocyt chromosoomafwijkingstest, in een van de twee in vivo micronucleustests met muizen, en in een in vivo beenmergcel chromosoomafwijkingstest. Omeprazol was negatief in de in vitro Ames test, een in vitro muis lymfoom cel voorwaartse mutatie assay en een in vivo rat lever DNA schade assay.

In een 24 maanden durende carcinogeniteitsstudie bij ratten, werd een dosis-gerelateerde significante toename van maag carcinoïde tumoren en ECL-cel hyperplasie waargenomen bij zowel mannelijke als vrouwelijke dieren. Carcinoïde tumoren zijn ook waargenomen bij ratten die werden onderworpen aan fundectomie of langdurige behandeling met andere PPI’s of hoge doses H2-receptorantagonisten.

Omeprazol bij orale doses tot 138 mg/kg/dag (ongeveer 33.6 maal de humane dosis van 40 mg/dag op basis van lichaamsoppervlak) bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid en de algemene reproductieve prestaties bij ratten.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Risicosamenvatting

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies met ZEGERID bij zwangere vrouwen. ZEGERID bevat omeprazol en natriumbicarbonaat.

Omeprazol

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies met omeprazol bij zwangere vrouwen. De beschikbare epidemiologische gegevens tonen geen verhoogd risico aan op ernstige aangeboren misvormingen of andere nadelige zwangerschapsresultaten bij gebruik van omeprazol in het eerste trimester. Voortplantingsstudies bij ratten en konijnen resulteerden in dosisafhankelijke embryo-letaliteit bij doses omeprazol die ongeveer 3,4 tot 34 maal een orale menselijke dosis van 40 mg bedroegen (gebaseerd op een lichaamsoppervlak voor een persoon van 60 kg).

Teratogeniciteit werd niet waargenomen in dierlijke voortplantingsstudies met toediening van oraal esomeprazol (een enantiomeer van omeprazol) magnesium bij ratten en konijnen tijdens de organogenese met doses van ongeveer 68 maal respectievelijk 42 maal een orale menselijke dosis van 40 mg esomeprazol of 40 mg omeprazol (op basis van lichaamsoppervlak voor een persoon van 60 kg). Veranderingen in botmorfologie werden waargenomen bij nakomelingen van ratten die gedurende het grootste deel van de zwangerschap en de lactatie werden gedoseerd met doses gelijk aan of groter dan ongeveer 34 maal een orale menselijke dosis van 40 mg esomeprazol of 40 mg omeprazol. Wanneer de toediening door de moeder beperkt bleef tot de zwangerschap, waren er op geen enkele leeftijd effecten op de morfologie van het botfyseaal bij de nakomelingen (zie Gegevens).

Natriumbicarbonaat

De beschikbare gegevens over het gebruik van natriumbicarbonaat bij zwangere vrouwen zijn onvoldoende om een geneesmiddelgeassocieerd risico op ernstige geboorteafwijkingen of miskraam vast te stellen. Gepubliceerde dierstudies melden dat natriumbicarbonaat toegediend aan ratten, muizen of konijnen tijdens de zwangerschap geen nadelige ontwikkelingseffecten veroorzaakte bij de nakomelingen.

De geschatte achtergrondrisico’s van belangrijke geboorteafwijkingen en miskramen voor de aangegeven populatie zijn onbekend. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico op geboorteafwijkingen, miskramen of andere ongunstige uitkomsten. In de algemene bevolking van de V.S. bedraagt het geschatte achtergrondrisico van ernstige aangeboren afwijkingen en miskraam bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2% tot 4% en 15% tot 20%.

Gegevens

Menselijke gegevens

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies met ZEGERID bij zwangere vrouwen. Vier gepubliceerde epidemiologische studies vergeleken de frequentie van aangeboren afwijkingen bij zuigelingen geboren uit vrouwen die omeprazol gebruikten tijdens de zwangerschap met de frequentie van afwijkingen bij zuigelingen van vrouwen blootgesteld aan H2-receptorantagonisten of andere controles.

Een populatiegebaseerde retrospectieve cohort epidemiologische studie uit het Zweeds Medisch Geboorteregister, die ongeveer 99% van de zwangerschappen bestreek, van 1995-99, rapporteerde over 955 zuigelingen (824 blootgesteld tijdens het eerste trimester met 39 van hen blootgesteld na het eerste trimester, en 131 blootgesteld na het eerste trimester) waarvan de moeders omeprazol gebruikten tijdens de zwangerschap. Het aantal in utero aan omeprazol blootgestelde zuigelingen met misvorming, laag geboortegewicht, lage Apgar-score of ziekenhuisopname was vergelijkbaar met het in deze populatie waargenomen aantal. Het aantal baby’s geboren met ventrikelseptumdefecten en het aantal doodgeboren baby’s was iets hoger bij de aan omeprazol blootgestelde baby’s dan het verwachte aantal in deze populatie.

Een retrospectieve cohortstudie op bevolkingsniveau die alle levendgeborenen in Denemarken van 1996-2009 bestreek, rapporteerde over 1.800 levendgeborenen waarvan de moeders omeprazol gebruikten tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en 837.317 levendgeborenen waarvan de moeders geen enkele PPI gebruikten. Het totale percentage aangeboren afwijkingen bij zuigelingen geboren uit moeders met blootstelling aan omeprazol tijdens het eerste trimester was 2,9% en 2,6% bij zuigelingen geboren uit moeders die niet waren blootgesteld aan een PPI tijdens het eerste trimester.

Een retrospectieve cohortstudie rapporteerde over 689 zwangere vrouwen blootgesteld aan H2-blokkers of omeprazol tijdens het eerste trimester (134 blootgesteld aan omeprazol) en 1.572 zwangere vrouwen die niet waren blootgesteld aan een van beide tijdens het eerste trimester. Het totale percentage misvormingen bij nakomelingen geboren uit moeders met blootstelling aan omeprazol, een H2-blokker in het eerste trimester, of die niet waren blootgesteld, was respectievelijk 3,6%, 5,5%, en 4,1%.

Een kleine prospectieve observationele cohortstudie volgde 113 vrouwen die tijdens de zwangerschap waren blootgesteld aan omeprazol (89% blootstelling in het eerste trimester). Het gerapporteerde percentage belangrijke aangeboren misvormingen was 4% in de omeprazol-groep, 2% in controles blootgesteld aan niet-teratogenen, en 2,8% in ziekte-gepaarde controles. De percentages spontane en electieve abortussen, premature bevallingen, zwangerschapsduur bij bevalling, en gemiddeld geboortegewicht waren vergelijkbaar tussen de groepen.

Verschillende studies hebben geen duidelijke nadelige effecten op korte termijn op de zuigeling gemeld wanneer eenmalige doses oraal of intraveneus omeprazol werden toegediend aan meer dan 200 zwangere vrouwen als premedicatie voor een keizersnede onder algemene anesthesie.

Diergegevens

Omeprazol

Reproductieve studies uitgevoerd met omeprazol bij ratten bij orale doses tot 138 mg/kg/dag (ongeveer 34 maal een orale humane dosis van 40 mg op basis van lichaamsoppervlak) en bij konijnen bij doses tot 69.1 mg/kg/dag (ongeveer 34 maal de orale menselijke dosis van 40 mg op basis van het lichaamsoppervlak) tijdens de organogenese leverde geen aanwijzingen op voor een teratogeen potentieel van omeprazol. Bij konijnen veroorzaakte omeprazol in een dosisbereik van 6,9 tot 69,1 mg/kg/dag (ongeveer 3,4 tot 34 maal de orale menselijke dosis van 40 mg op basis van het lichaamsoppervlak) toegediend tijdens de organogenese een dosisgerelateerde toename van embryo-sterfte, foetale resorpties en zwangerschapsafbrekingen. Bij ratten werd dosisgerelateerde embryonale/foetale toxiciteit en postnatale ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij nakomelingen van ouders die werden behandeld met omeprazol in een dosis van 13,8 tot 138 mg/kg/dag (ongeveer 3,4 tot 34 maal de aanbevolen orale dosis bij de mens).4 tot 34 maal een orale menselijke dosis van 40 mg op basis van lichaamsoppervlak), toegediend vóór de paring tot en met de lactatieperiode.

Esomeprazol

De hieronder beschreven gegevens zijn afkomstig uit studies met esomeprazol, een enantiomeer van omeprazol. De dosisvermenigvuldigers van dier tot mens zijn gebaseerd op de veronderstelling van gelijke systemische blootstelling aan esomeprazol bij mensen na orale toediening van 40 mg esomeprazol of 40 mg omeprazol.

Er werden geen effecten op de embryofoetale ontwikkeling waargenomen in voortplantingsstudies met esomeprazol magnesium bij ratten bij orale doses tot 280 mg/kg/dag (ongeveer 68 maal een orale menselijke dosis van 40 mg op basis van lichaamsoppervlak) en bij konijnen bij orale doses tot 86 mg/kg/dag (ongeveer 42 maal een orale menselijke dosis van 40 mg esomeprazol of 40 mg omeprazol op basis van lichaamsoppervlak), toegediend tijdens de organogenese.

Een pre- en postnataal onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij ratten met aanvullende eindpunten ter evaluatie van de botontwikkeling werd uitgevoerd met esomeprazol-magnesium in orale doses van 14 tot 280 mg/kg/dag (ongeveer 3,4 tot 68 maal een orale humane dosis van 40 mg esomeprazol of 40 mg omeprazol op basis van het lichaamsoppervlak). De neonatale/vroege postnatale overleving (geboorte tot spenen) nam af bij doses van 138 mg/kg/dag of meer (ongeveer 34 maal de orale humane dosis van 40 mg esomeprazol of 40 mg omeprazol op basis van het lichaamsoppervlak). Bij doses gelijk aan of hoger dan 69 mg/kg/dag (ongeveer 17 maal de orale humane dosis van 40 mg esomeprazol of 40 mg omeprazol op basis van het lichaamsoppervlak) namen het lichaamsgewicht en de toename van het lichaamsgewicht af en was er sprake van neurobehaviorale of algemene ontwikkelingsachterstand vlak na het spenen. Bovendien werden bij doses esomeprazol-magnesium van 14 mg/kg/dag of meer (ongeveer 3,4 maal de orale humane dosis van 40 mg esomeprazol of 40 mg omeprazol op basis van de oppervlakte van het lichaam) een afname van de lengte, breedte en dikte van het corticale bot, een afname van de dikte van de tibiale groeischijf en een minimale tot lichte hypocellulariteit van het beenmerg waargenomen. Fyseale dysplasie in het dijbeen werd waargenomen bij nakomelingen van ratten die werden behandeld met orale doses esomeprazool-magnesium van 138 mg/kg/dag of meer (ongeveer 34 maal de orale menselijke dosis van 40 mg esomeprazool of 40 mg omeprazool op basis van het lichaamsoppervlak).

Effecten op het bot van de moeder werden waargenomen bij zwangere en zogende ratten in een pre- en postnataal toxiciteitsonderzoek toen esomeprazol-magnesium werd toegediend in orale doses van 14 tot 280 mg/kg/dag (ongeveer 3,4 tot 68 maal een orale humane dosis van 40 mg esomeprazol of 40 mg omeprazol op basis van lichaamsoppervlak). Bij ratten die vanaf de zevende dag van de dracht tot en met het spenen op de eenentwintigste dag na de geboorte werden gedoseerd, werd een statistisch significante afname van het gewicht van het dijbeen van de moeder met maximaal 14% (vergeleken met een placebobehandeling) waargenomen bij doses esomeprazol-magnesium van 138 mg/kg/dag of meer (ongeveer 34 maal een orale dosis van 40 mg bij de mens op basis van het lichaamsoppervlak).

Een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij ratten met esomeprazol strontium (waarbij gelijkwaardige doses werden gebruikt in vergelijking met het onderzoek met esomeprazol magnesium) leverde vergelijkbare resultaten op bij moederdieren en pups als hierboven beschreven.

Een vervolgonderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij ratten met verdere tijdstippen om de botontwikkeling van pups vanaf postnatale dag 2 tot de volwassenheid te evalueren, werd uitgevoerd met esomeprazol-magnesium in orale doses van 280 mg/kg/dag (ongeveer 68 maal een orale humane dosis van 40 mg op basis van lichaamsoppervlak) waarbij esomeprazol werd toegediend vanaf ofwel zwangerschapsdag 7 ofwel zwangerschapsdag 16 tot de baring. Wanneer de maternale toediening beperkt bleef tot de dracht, waren er geen effecten op de botfyseale morfologie bij de nakomelingen op elke leeftijd.

Lactatie

Risicosamenvatting

Beschikbare gegevens uit de gepubliceerde literatuur suggereren dat beide bestanddelen van ZEGERID, omeprazol en natriumbicarbonaat, aanwezig zijn in humane melk. Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van omeprazol of natriumbicarbonaat op de zuigeling die borstvoeding krijgt of op de melkproductie. De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en de gezondheid moeten in overweging worden genomen, samen met de klinische behoefte van de moeder aan ZEGERID en de mogelijke nadelige effecten van ZEGERID of van de onderliggende aandoening van de moeder op de zuigeling die borstvoeding krijgt.

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid van ZEGERID zijn niet vastgesteld bij pediatrische patiënten.

Diergegevens bij jonge dieren

Esomeprazol, een enantiomeer van omeprazol, bleek het lichaamsgewicht, de toename in lichaamsgewicht, het gewicht van het dijbeen, de lengte van het dijbeen en de algehele groei te verminderen bij orale doses van ongeveer 34 tot 68 maal een dagelijkse menselijke dosis van 40 mg esomeprazol of 40 mg omeprazol op basis van lichaamsoppervlak in een toxiciteitsstudie bij jonge ratten. De dosisvermenigvuldigers voor dieren en mensen zijn gebaseerd op de aanname van gelijke systemische blootstelling aan esomeprazol bij mensen na orale toediening van 40 mg esomeprazol of 40 mg omeprazol.

Een toxiciteitsonderzoek van 28 dagen met een herstelfase van 14 dagen werd uitgevoerd bij juveniele ratten met esomeprazol magnesium in doses van 70 tot 280 mg/kg/dag (ongeveer 17 tot 68 maal een dagelijkse orale menselijke dosis van 40 mg esomeprazol of 40 mg omeprazol op basis van lichaamsoppervlak). Een toename van het aantal sterfgevallen bij de hoge dosis van 280 mg/kg/dag werd waargenomen wanneer jonge ratten esomeprazol-magnesium kregen toegediend vanaf postnatale dag 7 tot en met postnatale dag 35. Bovendien veroorzaakten doses gelijk aan of hoger dan 140 mg/kg/dag (ongeveer 34 maal een dagelijkse orale dosis van 40 mg esomeprazol of 40 mg omeprazol bij de mens op basis van lichaamsoppervlak) behandelingsgerelateerde dalingen van het lichaamsgewicht (ongeveer 14%) en de toename van het lichaamsgewicht, dalingen van het gewicht en de lengte van het dijbeen, en aantasting van de algehele groei. Vergelijkbare bevindingen zoals hierboven beschreven zijn ook waargenomen in dit onderzoek met een ander esomeprazolzout, esomeprazol strontium, bij gelijkwaardige doses esomeprazol.

Geriatrisch gebruik

Omeprazol werd toegediend aan meer dan 2.000 oudere personen (≥65 jaar) in klinische onderzoeken in de VS en Europa. Er waren geen verschillen in veiligheid en effectiviteit tussen ouderen en jongeren. Andere gerapporteerde klinische ervaring heeft geen verschillen in respons tussen ouderen en jongeren vastgesteld, maar een grotere gevoeligheid van sommige ouderen kan niet worden uitgesloten.

Pharmacokinetische studies met gebufferde omeprazol hebben aangetoond dat de eliminatiesnelheid enigszins verlaagd was bij ouderen en dat de biologische beschikbaarheid verhoogd was. De plasmaklaring van omeprazol bedroeg 250 mL/min (ongeveer de helft van die bij jonge proefpersonen). De plasmahalfwaardetijd bedroeg gemiddeld een uur, ongeveer tweemaal zo lang als bij niet-bejaarde, gezonde proefpersonen die ZEGERID innamen. Bij ouderen is echter geen aanpassing van de dosering noodzakelijk.

Hepatic Impairment

Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse A, B, of C) is de blootstelling aan omeprazol aanzienlijk verhoogd in vergelijking met gezonde proefpersonen. Vermijd het gebruik van ZEGERID bij patiënten met een leverfunctiestoornis voor behoud van genezing van erosieve oesofagitis.

Aziatische bevolking

In studies bij gezonde proefpersonen hadden Aziaten een ongeveer viermaal hogere blootstelling dan Kaukasiërs. Vermijd het gebruik van ZEGERID bij Aziatische patiënten voor het behoud van genezing van erosieve oesofagitis .