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La gestione delle malattie gastrointestinali superiori associate all’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) continua a presentare grandi problemi per i medici. I recenti studi di Hawkey et al e Yeomans et al forniscono raccomandazioni definitive?

Il primo, in 935 pazienti, ha confrontato l’omeprazolo 20 o 40 mg al giorno con il misoprostolo 200 mcg quattro volte al giorno per 8 settimane nella guarigione di ulcere gastriche o duodenali o erosioni rilevate endoscopicamente nei consumatori di FANS, con la randomizzazione di 732 successi dopo la guarigione a omeprazolo 20 mg, o misoprostolo 200 mcg al giorno, o placebo per 6 mesi. Su una base intention-to-treat i tassi di guarigione complessivi erano: omeprazolo 20 mg 75%, 40 mg 75%, e misoprostolo 71% (intervalli di confidenza (CI) non forniti, differenze non significative). Nella fase di mantenimento i destinatari dell’omeprazolo sono andati significativamente meglio di quelli del misoprostolo o del placebo (61%, 48% e 27% rispettivamente). Gli effetti avversi erano più comuni nella fase di guarigione con il misoprostolo, principalmente a causa di diarrea, dolore addominale e flatulenza, con il 16,9% di abbandono rispetto al 9,9% e al 10,6% di abbandono dei due regimi di omeprazolo.

Nel secondo studio, 541 pazienti simili hanno anche ricevuto omeprazolo 20 o 40 mg al giorno, o ranitidina 150 mg due volte al giorno, per lo stesso tempo e i 432 successi del trattamento sono stati riassegnati in modo casuale a omeprazolo 20 mg al giorno, o ranitidina 150 mg al giorno per 6 mesi. I tassi di guarigione sono stati: omeprazolo 20 mg 80%, 40 mg 79%, e ranitidina 63% (p<0,001 per entrambi i confronti con ranitidina, CI non fornito). Tutti i trattamenti sono stati generalmente ben tollerati. Diverse questioni devono essere esaminate prima di decidere se gli studi forniscono una chiara guida ai clinici: (a) I disegni degli studi erano robusti? (b) Le differenze rilevate sono probabilmente reali? (c) Le conclusioni possono essere generalizzate? Entrambi gli studi erano in doppio cieco e randomizzati. Gli autori non descrivono i metodi in dettaglio, e dobbiamo assumere una tecnica a doppio ciuccio, e per il primo studio potrebbe anche essere una tecnica a triplo ciuccio perché le preparazioni di omeprazolo da 20 mg e 40 mg sono diverse. Il punto può essere importante perché più trattamenti vengono somministrati e più spesso, maggiore è la probabilità che i pazienti manchino i trattamenti. Le percentuali di non conformità non sono date e dobbiamo presumere che non siano state selettive. C’è anche la possibilità che quando un trattamento ha particolari effetti avversi, come la diarrea e il dolore addominale associati all’uso del misoprostolo, allora gli investigatori hanno la possibilità di indovinare la vera natura dei trattamenti in uso. Le endoscopie avrebbero dovuto, forse, essere effettuate da persone non responsabili della supervisione del trattamento. La differenza complessiva nel successo nella guarigione per il misoprostolo rispetto all’omeprazolo è marginale, e potrebbe essere compatibile con un piccolo grado di superiorità per entrambi; gli intervalli di confidenza permetterebbero al lettore di giudicare quale potrebbe essere questa variazione. Le analisi dei sottogruppi sono meno affidabili, e se, come suggerito, le erosioni fanno davvero meglio con il misoprostolo, o le ulcere gastriche con l’omeprazolo è meno certo. Altri dati suggeriscono che l’omeprazolo può fare bene nell’ulcerazione gastrica rispetto agli antagonisti H2,1 ma questo non è il problema qui. Un problema che non si pone è l’alterazione dei risultati da parte degli abbandoni, essendo il tasso lodevolmente basso. I dati di mantenimento mostrano chiaramente che nessun trattamento dà un risultato peggiore del mantenimento con misoprostolo, che sembra meno efficace dell’omeprazolo. L’omeprazolo sembra anche superiore alla ranitidina. L’interpretazione deve tenere conto del dosaggio del farmaco. Nelle fasi di guarigione, l’omeprazolo è stato usato in dosi alte e standard, e il misoprostolo e la ranitidina in dosi standard. Potrebbe essere che l’intolleranza gastrointestinale limiti o impedisca un aumento della dose di misoprostolo, ma è giusto chiedersi se un confronto ragionevole avrebbe potuto essere tra omeprazolo 40 mg al giorno e ranitidina 300 mg due volte al giorno. Lo stesso punto può essere fatto sui confronti di mantenimento, dove l’omeprazolo è stato dato nella dose standard usata nella fase di guarigione, mentre quella della ranitidina è stata dimezzata, e quella del misoprostolo ridotta di tre quarti. Il dado sembra carico.

Generalizzabilità: i risultati si applicano rigorosamente ai pazienti che assumevano i FANS particolari e che erano pronti ad essere sottoposti ad endoscopia. Gli autori sottolineano che quasi la metà dei pazienti aveva sintomi moderati o gravi. Gli effetti avversi dei FANS sull’intestino superiore hanno dimostrato di variare notevolmente con il farmaco. Allo stesso modo, è plausibile che questi effetti avversi siano meno probabili con, per esempio, l’ibuprofene a basso dosaggio che con l’indometacina ad alto dosaggio o con il piroxicam. Naproxen e diclofenac erano FANS comunemente usati in entrambi gli studi, e indometacina e ketoprofene ciascuno in uno di essi. Tuttavia, ciò può riflettere la preferenza del clinico per questi farmaci. Il naprossene e l’indometacina sono usciti nella fascia media o superiore delle tabelle di tossicità gastrointestinale, il diclofenac nella fascia inferiore, con il ketoprofene meno sicuro nel suo posizionamento.2,3

Conclusioni – Questi sono studi grandi e ben condotti. Gli autori suggeriscono che i risultati sono meglio applicati in termini di fattori di rischio di età, storia (presumibilmente di ulcera), tipo e dose di FANS e l’uso di anticoagulanti e corticosteroidi. Sfortunatamente, non vengono forniti dati dagli studi per sostenere queste opinioni. Sarebbe sembrato possibile, per esempio, tenere conto del dosaggio dei FANS nei risultati. Gli autori sottolineano giustamente che i sintomi saranno una scarsa guida, ma cosa può fare il medico? Le opzioni ovvie sono di trattare tutti su FANS, diciamo oltre i 60 anni, di trattare selettivamente, e di endoscopi e poi decidere. La prima opzione tratterà un numero significativo di persone che non ne hanno bisogno con costi significativi. (Se ci sono 25 milioni di prescrizioni di FANS emesse ogni anno nel Regno Unito, allora il costo della terapia aggiuntiva, non aggiustato per i benefici sarà qualcosa come 500 milioni di sterline all’anno). Il terzo corso implica un enorme carico di lavoro endoscopico. Se ci sono circa 1,5 milioni di pazienti attualmente nei 10 milioni di anziani dai 60 anni in su, allora i gastroenterologi potrebbero trovare un anno di lavoro endoscopico assorbito, come minimo. La risposta pragmatica potrebbe essere quella di trattare selettivamente. Quelli selezionati potrebbero includere quelli con ulcere precedenti, quelli che prendono corticosteroidi, e quelli con sintomi significativi (che saranno sottoposti a endoscopia). Secondo i principi generali, ci dovrebbero essere pochissime persone che assumono contemporaneamente anticoagulanti e FANS. Infine, coloro che ricevono alte dosi di FANS, in particolare quelli in cima alla classifica di tossicità, possono meritare una profilassi. Il consiglio del Committee on Safety of Medicines del Regno Unito dato più di 10 anni fa4 sembra ancora ben posizionato: usare prima semplici analgesici, poi basse dosi del FANS meno tossico (ibuprofene). Il tempo ci dirà se la selettività COX rende il consiglio superfluo.