DMD jest najczęstszą postacią dystrofii mięśniowej, choroby, która prowadzi do postępującego osłabienia i ostatecznej utraty mięśni szkieletowych i mięśnia sercowego. Występuje u 16 na 100 000 urodzeń mężczyzn w USA. Osoby z tą chorobą wykazują niezdarność i osłabienie we wczesnym dzieciństwie i zazwyczaj potrzebują wózka inwalidzkiego do czasu osiągnięcia wieku nastoletniego. Średnia oczekiwana długość życia wynosi 26 lat.
Wcześniejsze badania ujawniły kluczową rolę enzymu zwanego MKP5 w rozwoju DMD, czyniąc go obiecującym celem dla ewentualnego leczenia, jednak naukowcy przez dziesięciolecia nie byli w stanie zakłócić tej rodziny enzymów, znanych jako fosfatazy tyrozyny białkowej, w „aktywnym” miejscu enzymów, gdzie zachodzą reakcje chemiczne.
W nowym badaniu, Anton Bennett, Dorys McConnell Duberg profesor farmakologii i profesor medycyny porównawczej, i jego zespół przesiewane ponad 162.000 związków. Zidentyfikowali jeden związek molekularny, który blokował aktywność enzymu poprzez wiązanie się z wcześniej nieodkrytym miejscem allosterycznym — miejscem w pobliżu aktywnego miejsca enzymu.
„Było wiele prób zaprojektowania inhibitorów dla tej rodziny enzymów, ale związki te nie zdołały wytworzyć odpowiednich właściwości,” powiedział Bennett. „Do tej pory ta rodzina enzymów była uważana za 'nieuleczalną’.”
Celując w miejsce allosteryczne MKP5, powiedział, „Odkryliśmy doskonały punkt wyjścia dla rozwoju leku, który omija wcześniejsze problemy.”
Badacze przetestowali swój związek w komórkach mięśniowych i odkryli, że skutecznie hamował aktywność MKP5, sugerując nową obiecującą strategię terapeutyczną w leczeniu DMD.
Badania były wspierane przez National Institutes of Health poprzez National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, jak również przez Blavatnik Fund for Innovation at Yale, który corocznie przyznaje nagrody w celu wspierania najbardziej obiecujących odkryć w dziedzinie nauk przyrodniczych dokonywanych przez wydziały Yale.
Bennett powiedział, że fundusze Blavatnika, które są zarządzane przez Yale Office of Cooperative Research, były krytyczne w posuwaniu badań do przodu. „To spowodowało licencję z główną firmą farmaceutyczną,” on powiedział, „i mamy nadzieję oni szybko posuwają się naprzód z rozwojem nowego leczenia.”
Znalezisko ma implikacje dobrze poza dystrofią mięśniową, on dodał. Badacze wykazali, że enzym MKP5 jest szeroko zaangażowany w zwłóknienie, albo gromadzenie się tkanki bliznowatej, warunek, który przyczynia się do prawie jednej trzeciej naturalnych zgonów na całym świecie.
„Zwłóknienie jest zaangażowane w końcowy etap śmierci wielu tkanek, w tym wątroby, płuc i mięśni,” Bennett powiedział. „Wierzymy, że ten enzym może być celem szerzej dla choroby tkanki włóknistej.”
Zespół badawczy z Yale obejmował Naftali Kaminski, Boehringer-Ingelheim profesor medycyny wewnętrznej i szef medycyny płucnej, krytycznej opieki i snu; Jonathan Ellman, Eugene Higgins profesor chemii i profesor farmakologii; Karen Anderson, profesor farmakologii i biofizyki molekularnej i biochemii; Elias Lolis, profesor farmakologii; Zachary Gannam, student farmakologii; Kisuk Min, stypendysta podoktorski; Shanelle Shillingford, studentka chemii; Lei Zhang, pracownik naukowy farmakologii; oraz Yale Center for Molecular Discovery.