Podsumowanie
Dwóch antagonistów receptora leukotrienowego, montelukast i zafirlukast, zostało zatwierdzonych do stosowania w Australii. Leki te zapewniają pewien stopień ochrony przed wyzwaniem antygenowym i skurczem oskrzeli wywołanym wysiłkiem fizycznym. Są one szczególnie skuteczne u pacjentów z astmą, którzy są wrażliwi na aspirynę. Podczas gdy regularne stosowanie może kontrolować astmę, nie są one bardziej skuteczne niż dipropionian beklometazonu w dawce 400 mikrogramów/dobę. Montelukast i zafirlukast są preparatami doustnymi. Mogą być przydatne dla pacjentów, którzy wolą tabletki lub nie mogą tolerować wziewnego beklometazonu z powodu miejscowych działań niepożądanych.
Wprowadzenie
Odkrycia substancji wolno reagującej (SRS) dokonano w Instytucie Waltera i Elizy Hall w Melbourne w 1938 roku. W ciągu 60 lat badań, opracowywania leków i prób klinicznych zidentyfikowano użyteczne klinicznie leki przeciwleukotrienowe. Dwa z tych leków (montelukast i zafirlukast) zostały ostatnio zatwierdzone do stosowania w Australii.
Typy leków przeciwleukotrienowych
Opracowano cztery klasy leków, które zaburzają syntezę lub aktywność leukotrienów. Dotychczas nie zaobserwowano istotnych różnic klinicznych pomiędzy lekami z tych klas, dlatego dla tych związków ukuto termin lek przeciwleukotrienowy.
Inhibitory 5-lipoksygenazy blokują aktywność 5-lipoksygenazy. Inhibitory białka aktywującego 5-lipoksygenazę (FLAP) wypierają kwas arachidonowy z jego miejsca wiązania na cząsteczce FLAP i zapobiegają prezentacji tego substratu do 5-lipoksygenazy. Te dwie klasy leków blokują syntezę zarówno leukotrienów cysteinylowych (LTC4, LTD4, LTE4), jak i LTB4. Trzecią klasą leków (do której należą obecnie dostępne w Australii leki) są antagoniści receptora cysteinylowego leukotrienowego. Czwartą klasą są antagoniści receptora LTB4.
Skuteczność w ostrym wyzwaniu
Zwężenie oskrzeli wywołane przez LTD4
W badaniu łagodnych astmatyków 10-krotne przesunięcie krzywej dawka-odpowiedź LTD4 było widoczne 12 godzin po doustnym podaniu zafirlukastu w dawce 40 mg. Oznacza to, że do wywołania skurczu oskrzeli konieczne były większe dawki LTD4, ponieważ zafirlukast blokował odpowiedź bronchokonstrykcyjną na LTD4. Pacjenci, u których stężenie leku w osoczu było większe w 12 godzinie, mieli większe przesunięcia w krzywych dawka-odpowiedź niż pacjenci z mniejszym stężeniem leku w osoczu. Podobną odpowiedź obserwowano w badaniach nad montelukastem.
Wyzwanie wysiłkowe
Astma wywołana wysiłkiem fizycznym jest częściowo hamowana przez leki przeciwleukotrienowe. Zafirlukast, 20 mg przyjmowany doustnie dwie godziny przed wysiłkiem, miał zmienną skuteczność, od całkowitej ochrony u niektórych osób do niewielkiej lub żadnej ochrony u innych. Średnie maksymalne procentowe spadki FEV1 po wysiłku wynosiły 36% w przypadku placebo i 21,6% w przypadku zafirlukastu. Montelukast (10-50 mg) łagodził astmę, gdy wyzwanie wysiłkowe było wykonywane pod koniec przerwy w dawkowaniu raz na dobę, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki. Efekt ochronny leków antyleukotrienowych jest mniejszy niż wziewnych beta agonistów, którzy znoszą astmę wywołaną wysiłkiem fizycznym u większości pacjentów.
Próba z antygenami
Próba z wziewnymi antygenami wywołuje wczesną odpowiedź astmatyczną, osiągającą szczyt po 15 minutach i ustępującą w ciągu następnej godziny lub później. U około 50% pacjentów, ta wczesna odpowiedź astmatyczna jest kontynuowana po 6-8 godzinach przez późną odpowiedź astmatyczną. Tej późnej reakcji towarzyszy obrzęk ściany dróg oddechowych i naciek komórek zapalnych, wraz ze zwiększoną odpowiedzią dróg oddechowych na metacholinę i histaminę (tj. zwiększona reaktywność dróg oddechowych).
Zafirlukast (40 mg) podany dwie godziny przed próbą z antygenem osłabia wczesną odpowiedź o 80% i późną odpowiedź o 50%. Częściowo zmniejsza związany z tym wzrost reaktywności dróg oddechowych 6 godzin po wyzwoleniu. W innym badaniu pojedyncza doustna dawka 40 mg zafirlukastu zmniejszała odpowiedź na wziewne alergeny kota w porównaniu z placebo.
W badaniach tych występowała znaczna zmienność między pacjentami. Ta zmienność w skuteczności prawdopodobnie nie wynika z różnic farmakokinetycznych. Może istnieć heterogeniczność w zakresie względnego znaczenia leukotrienów w patogenezie astmy u różnych osób.
W niektórych badaniach stosowano bronchoskop w celu dostarczenia alergenu do segmentu płuc. Pacjenci przyjmowali zafirlukast w dawce 20 mg dwa razy dziennie przez 5 dni przed wyzwaniem. Płyn oskrzelowy był następnie pobierany 5 minut i 48 godzin po prowokacji antygenem. Po 5 minutach nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w liczbie komórek w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego pomiędzy zafirlukastem a placebo. Do 48 godzin liczba bazofilów i limfocytów oraz stężenie histaminy były zmniejszone u pacjentów, którym podawano zafirlukast. Badania tego typu dostarczają bezpośrednich dowodów na to, że doustne podawanie leków antyleukotrienowych zmniejsza wielkość odpowiedzi zapalnej płuc na wyzwanie antygenowe.
Nadreaktywność dróg oddechowych
Nadreaktywność wywołana alergenem może być ważnym mechanizmem w utrzymujących się objawach i postępie choroby. Zdolność leków do zapobiegania temu efektowi byłaby ważnym składnikiem długoterminowej terapii lekowej. Stwierdzono, że zafirlukast łagodzi indukowany antygenami wzrost nadreaktywności, ale nie przeprowadzono podobnych badań z montelukastem. Doustne leczenie pranlukastem (niedostępnym w Australii) przez 5 dni również łagodzi nadreaktywność wywołaną alergenem, co sugeruje, że jest to efekt klasowy.
Sposoby podawania
Większość obecnie dostępnych leków stosowanych w leczeniu astmy jest podawana wziewnie. Dzięki temu leki są skuteczniej dostarczane do miejsc docelowych w płucach i zmniejsza się ryzyko działania ogólnoustrojowego. Wdychana droga podawania leku wiąże się z pewnymi problemami, szczególnie związanymi z nieprzestrzeganiem zaleceń lub złą techniką inhalacji. Montelukast i zafirlukast zostały opracowane w postaci preparatów doustnych, głównie ze względu na preferowanie przez pacjentów tego typu leków na dwóch największych rynkach astmy na świecie, w USA i Japonii. Chociaż tabletki eliminują problem zmiennej dawki podawanej z powodu złej techniki inhalacji, ich ogólnoustrojowa dostępność biologiczna może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Farmakokinetyka
Zafirlukast jest dobrze wchłaniany, a jego średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 80%. Szczytowe stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 2-3 godzin, a okres półtrwania w osoczu wynosi około 10 godzin. Średnia doustna dostępność biologiczna montelukastu wynosi około 65%. Szczytowe stężenie w osoczu osiągane jest po 2-3 godzinach, a okres półtrwania w osoczu wynosi 5-6 godzin. Oba leki podlegają metabolizmowi wątrobowemu do kilku produktów, które uważane są za nieaktywne.
Stosowanie w przewlekłej astmie
W dużych badaniach klinicznych badano zafirlukast (20 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z łagodną astmą wymagającą leczenia wyłącznie beta-agonistami. W porównaniu z placebo, punkty końcowe zgłaszane przez pacjentów, takie jak dzienna ocena astmy, nocne przebudzenia i stosowanie agonistów beta, uległy poprawie po zastosowaniu zafirlukastu.
W innym dużym badaniu klinicznym montelukast w dawce 10 mg na dobę porównywano z placebo u pacjentów, którzy zwykle stosowali wyłącznie agonistów beta w leczeniu łagodnej astmy. W badaniu tym stwierdzono zwiększenie FEV1, poprawę jakości życia i globalnej oceny rodziców. W tych badaniach montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi i w plwocinie.
Porównanie z innymi lekami
W 13-tygodniowym badaniu porównawczym zafirlukastu w dawce 20 mg dwa razy na dobę z kromoglikanem sodu (1600 mikrogramów na dobę), oba leki zmniejszyły punktację objawów i poprawiły czynność płuc w porównaniu z placebo. Bezpośrednie porównanie z kortykosteroidami wziewnymi wykazało, że zarówno zafirlukast, jak i montelukast nie są bardziej skuteczne niż dipropionian beklometazonu w dawce 400 mikrogramów na dobę.
W trwającym 6 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby pacjenci z astmą łagodną do umiarkowanej byli randomizowani do przyjmowania dipropionianu beklometazonu w dawce 200-250 mikrogramów lub zafirlukastu w dawce 20 mg lub 80 mg. Każdy z leków przyjmowano dwa razy na dobę. Żadna z dawek zafirlukastu nie była tak skuteczna jak dipropionian beklometazonu. Najbardziej odkrywczym odkryciem w tym badaniu był fakt, że istniał znaczny odsetek pacjentów, którzy nie reagowali na wziewne kortykosteroidy i podobny odsetek, którzy nie reagowali na zafirlukast. Ponieważ istniały 3 równoległe grupy leczenia, nie przeprowadzono badania krzyżowego, aby ustalić, czy pacjenci, którzy nie reagowali na steroidy, mogą odpowiadać na leki przeciwleukotrienowe. Takie badania będą ważne dla określenia miejsca leków antyleukotrienowych w leczeniu astmy.
Astma wrażliwa na aspirynę
Niewielka mniejszość pacjentów z astmą (2-5%) nie toleruje aspiryny. Może ona wywoływać skurcz oskrzeli, reakcje nosowo-okularowe i żołądkowo-jelitowe. Pacjenci ci mają nieprawidłowo wysoką produkcję leukotrienów, mierzoną stężeniem LTE4 w moczu. Podanie aspiryny dodatkowo zwiększa stężenie LTE4. W kilku badaniach wykazano, że leki przeciwleukotrienowe zmniejszają reakcję bronchokonstrykcyjną u pacjentów z astmą wrażliwą na aspirynę.
Steroidowe działanie oszczędzające
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 79 pacjentów z astmą wymagających stosowania wziewnego beklometazonu (1500 mikrogramów na dobę lub więcej), dawkę wziewnego dipropionianu beklometazonu zmniejszono o połowę. Następnie pacjentów randomizowano do przyjmowania pranlukastu (niedostępnego w Australii) lub placebo przez 6 tygodni.1 W grupie placebo stwierdzono zmniejszenie FEV1 oraz porannych i wieczornych przepływów szczytowych. Natomiast u pacjentów przyjmujących pranlukast wskaźniki te utrzymywały się powyżej wartości wyjściowych (zarejestrowanych przed randomizacją). Zastosowanie tego antagonisty receptora leukotrienowego umożliwiło zmniejszenie dawki wziewnych kortykosteroidów.
W innym badaniu pacjenci ze stabilną astmą leczeni 400-750 mikrogramami dipropionianu beklometazonu byli randomizowani do leczenia zafirlukastem w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub placebo. Zarówno w grupie placebo, jak i w grupie leczonej zafirlukastem można było zmniejszyć dawkę kortykosteroidów wziewnych bez utraty kontroli astmy. Nie było statystycznej różnicy między grupami w odniesieniu do objawów w ciągu dnia, codziennego stosowania beta2 agonisty lub porannych szczytowych przepływów na koniec badania.
Działania niepożądane
Montelukast był ogólnie dobrze tolerowany w badaniach klinicznych. Działania niepożądane, które były zgłaszane częściej niż placebo w tych badaniach klinicznych, obejmują ból brzucha i ból głowy. Zafirlukast może powodować interakcje lekowe, ponieważ hamuje cytochrom P450, np. może być konieczne zmniejszenie dawek warfaryny. Zarówno erytromycyna, jak i teofilina zmniejszają stężenie zafirlukastu w osoczu o około 30-40%.
Rzadkie zaburzenie zwane zespołem Churga Straussa wystąpiło u 8 pacjentów leczonych zafirlukastem.2 Charakteryzuje się ono eozynofilią krwi i naciekami eozynofilowymi różnych narządów, w tym skóry i płuc. Dokładny mechanizm tego zjawiska jest niejasny, ale zaproponowano, że u pacjentów występowało pierwotne zaburzenie eozynofilowe, które zostało zdemaskowane przez zaprzestanie (lub zmniejszenie w jednym przypadku) stosowania kortykosteroidów, gdy pacjenci rozpoczęli leczenie zafirlukastem. Konieczne jest zachowanie czujności w celu ustalenia, czy zespół ten występuje podczas stosowania innych leków przeciwleukotrienowych.
Gdzie pasują leki przeciwleukotrienowe?
Większość badań wykazujących skuteczność kliniczną leków przeciwleukotrienowych dotyczyła pacjentów z łagodną astmą, wymagających jedynie agonistów beta2. U tych pacjentów leki te są nie bardziej skuteczne niż dipropionian beklometazonu w dawce 400 mikrogramów.3 Leki antyleukotrienowe mogą być stosowane u pacjentów, u których astma byłaby kontrolowana za pomocą umiarkowanych dawek kortykosteroidów wziewnych, jeśli nie są oni w stanie tolerować miejscowych działań niepożądanych. Leki doustne mogą być również przydatne u pacjentów, którzy słabo stosują się do urządzeń inhalacyjnych lub mają trudności z używaniem inhalatora. Leki doustne mogą być również przydatne u dzieci, chociaż ani montelukast, ani zafirlukast nie są obecnie zatwierdzone w Australii do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Obecne dowody sugerują, że leki przeciwleukotrienowe mogą być skuteczne u niektórych osób, u których astma jest znacznie bardziej zależna od wytwarzania leukotrienów niż u innych, np. astma wrażliwa na aspirynę.
Stwierdzenie, że leki przeciwleukotrienowe są rzeczywiście „oszczędne w steroidach” jest przedwczesne. Jeśli badania kliniczne dotyczące tego zagadnienia wykażą, że tak jest, leki te mogłyby być stosowane podobnie jak długo działający beta agoniści w celu ograniczenia dawki wziewnych glikokortykosteroidów.
W Australii mamy tradycję przepisywania wziewnych leków w leczeniu astmy. Wraz z pojawieniem się doustnych skutecznych leków antyleukotrienowych, mamy teraz alternatywne podejście do przepisywania regularnej terapii. Przepisując te leki, musimy pamiętać o możliwości wystąpienia interakcji lekowych, ponieważ zafirlukast może potencjalnie wpływać na metabolizm wątrobowy kilku innych leków (lub podlegać wpływowi tego metabolizmu).
Kluczowe punkty
Antagoniści receptorów leukotrienowych są:
- nie bardziej skuteczni niż beklometazon 400 mikrogramów na dobę
- mniej skuteczni niż beta agoniści w zapobieganiu astmie wywołanej wysiłkiem fizycznym
- prawdopodobnie przydatni w astmie wrażliwej na aspirynę
- odpowiedni dla pacjentów, którzy nie mogą przyjmować steroidów wziewnych
.