Cells that promote inflammation: neutrophils, myeloid dendritic cells, monocytes/macrophages
Myeloid cells, including neutrophils, monocytes, macrophages, myeloid dendritic cells (mDCs), and mast cells together compose a critical arm of the immune system, largely responsible for innate defense against an array of pathogens. Komórki mieloidalne odgrywają również kluczową rolę w łączeniu odporności wrodzonej i adaptacyjnej, głównie poprzez prezentację antygenów i rekrutację adaptacyjnych komórek odpornościowych. Badania porównawcze patogennych i niepatogennych infekcji ujawniły kilka kluczowych związków między komórkami mieloidalnymi a patogenezą związaną z AIDS.
Neutrofile (lub neutrofile wielojądrzaste) odgrywają kluczową rolę w promowaniu zapalenia i dlatego mają potencjał wpływania na aktywację immunologiczną podczas przewlekłych infekcji SIV. Rzeczywiście, podczas ostrej infekcji RMs zakażone SIV wykazywały znacznie wyższe poziomy apoptozy neutrofili, co prowadziło do neutropenii, która była wysoce skorelowana z wiremią i postępem choroby. Ta zwiększona apoptoza podczas zakażenia SIV RMs była związana z wyższą ekspresją rdzeniowego receptora SIV BOB/GPR15 na powierzchni neutrofili, co sugeruje, że nieinfekcyjne wiązanie SIV z neutrofilami może indukować apoptozę komórek przez osoby postronne. Ta zwiększona apoptoza neutrofili utrzymywała się przez cały okres przewlekłej fazy zakażenia i nie była obserwowana w przypadku atenuowanego szczepu SIVΔnef . Wreszcie, ta apoptoza była zwiększona u makaków, u których doszło do szybszej progresji do AIDS w porównaniu z makakami bez progresji i korelowała ze statusem aktywacji PMN odzwierciedlonym przez zwiększoną ekspresję CD11b i produkcję reaktywnych form tlenu . W przeciwieństwie do tego, niepostępujące zakażenie AGMs (zakażone SIVagm) nie wykazywało żadnej różnicy w apoptozie neutrofilów podczas ostrej infekcji w porównaniu z poziomami przed zakażeniem. Razem te odkrycia sugerują, że aktywacja neutrofilów i apoptoza mogą również odgrywać kluczową rolę w promowaniu przewlekłej aktywacji immunologicznej i zapalenia obserwowanego podczas patogennych infekcji SIV.
mDCs odgrywają kluczową rolę w łączeniu wrodzonej i adaptacyjnej odporności, głównie poprzez prezentację antygenów. Podczas patogennych zakażeń HIV i SIV liczba mDC zmniejsza się we krwi obwodowej, co może wynikać ze zwiększonego napływu do LN. Jednakże Brown i wsp. wykazali, że zarówno mDCs jak i pDCs były zubożone we krwi, jak również w LNs i śledzionie u małp z simian AIDS. W odniesieniu do mDCs pochodzących od małp będących naturalnymi gospodarzami, analizy in vitro wykazały, że AGM mDCs są słabymi stymulatorami komórek T, w przeciwieństwie do mDCs hodowanych od RMs i ludzi. Ponadto, w AGMs ta zmniejszona zdolność do stymulacji komórek T była związana z wyższym stosunkiem produkcji cytokin przeciwzapalnych (IL-10) do prozapalnych (IL-12, IFN-γ, TNF-α) podczas reakcji mieszanych limfocytów. Łącznie, dane te sugerują, że patogenne infekcje HIV i SIV indukują zubożenie mDCs i że komórki te mają większy potencjał stymulacyjny u ludzi i RMs, implikując potencjalną rolę tych komórek w promowaniu aktywacji immunologicznej związanej z AIDS.
Ale chociaż dysfunkcja monocytów związana z AIDS jest znana od 1984 roku, stosunkowo niewiele wiadomo o tych komórkach w odniesieniu do aktywacji immunologicznej związanej z HIV/SIV. Zarówno monocyty prekursorowe, jak i dojrzałe makrofagi mają potencjał wpływania na chorobę związaną z HIV w kilku ważnych miejscach w tkankach. Wykazano, że wzrost obrotu monocytów obwodowych, który jest związany ze śmiercią makrofagów tkankowych, koreluje z patogenną progresją choroby SIV w RMs. Nowsze badania wykazały, że wirus HIV może uwrażliwiać zarówno makrofagi pochodzące z monocytów, jak i komórki dendrytyczne na uleganie apoptozie i że zwiększona apoptoza tych komórek może być mechanizmem wczesnej dysfunkcji immunologicznej w kontekście patogennych zakażeń HIV/SIV. Wykazano również, że patogenne zakażenia HIV/SIV powodują redystrybucję krążących podzbiorów monocytów, w tym zwiększony odsetek prozapalnych monocytów CD14+CD16+ i CD14+CD16++ . Co ciekawe, ten sam profil redystrybucji podzbiorów monocytów został zaobserwowany u niezakażonych HIV pacjentów cierpiących na ostry zespół wieńcowy, prawdopodobnie zapewniając związek między HIV-1 i zwiększoną chorobą sercowo-naczyniową . Rzeczywiście, zwiększone poziomy cytokin prozapalnych, takich jak IL-1 i TNF-α, zostały stwierdzone w monocytach pochodzących od osób zakażonych HIV, a produkcja IL-1, TNF-α, IL-6 i IL-8 została stwierdzona jako zwiększona w makrofagach pochodzących z monocytów zakażonych HIV. Ponadto, ekspozycja monocytów na HIV-1 lub sekwencje jednoniciowego RNA pochodzące od HIV-1 uwrażliwiła te komórki na stymulację TLR4, co spowodowało znacznie większą produkcję TNF-α przez monocyty w odpowiedzi na lipopolisacharyd (LPS). Co ciekawe, stymulacja ex vivo LPS monocytów krwi mangabeys SIV+ powoduje zmniejszenie odsetka monocytów wykazujących ekspresję TNF-α w porównaniu do mangabeys niezakażonych SIV. I odwrotnie, monocyty pochodzące od pacjentów zakażonych HIV i makaków zakażonych SIV reagowały podobnie jak ich niezakażone odpowiedniki po stymulacji LPS. Wyniki te sugerują, że monocyty krwi mangabeys zakażonych SIV mają zróżnicowaną, kontrolowaną odpowiedź na stymulację LPS, która może mieć ważne implikacje w kontekście translokacji produktów mikrobiologicznych ze światła jelita podczas ostrej infekcji i tłumienia aktywacji immunologicznej. Wreszcie, monocyty i makrofagi mogą odgrywać kluczową rolę w demencji związanej z AIDS, potencjalnie poprzez promowanie rozprzestrzeniania się infekcji do mózgu za pośrednictwem zakażonych makrofagów, a także poprzez produkcję cytokin prozapalnych, w tym TNF-α, które osłabiają barierę krew-mózg. Łącznie dane te wskazują, że komórki mieloidalne odgrywają kluczową rolę w indukcji zapalenia związanego z patogenną progresją choroby HIV/SIV i że gospodarze niepatogennych infekcji mogli wyewoluować mechanizmy, aby precyzyjnie dostroić funkcje efektorowe tych wysoce zapalnych komórek w celu utrzymania stanu ograniczonej aktywacji immunologicznej.
.