Free Press

Postępowanie w chorobach górnego odcinka przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) nadal stanowi duży problem dla klinicystów. Czy ostatnie badania Hawkey i wsp. oraz Yeomans i wsp. dostarczają ostatecznych zaleceń?

Pierwsze, na 935 pacjentach, porównywało omeprazol 20 lub 40 mg dziennie z mizoprostolem 200 mcg cztery razy dziennie przez 8 tygodni w leczeniu wrzodów żołądka lub dwunastnicy lub nadżerek wykrytych endoskopowo u osób przyjmujących NLPZ, z ponownym randomizowaniem 732 sukcesów po wyleczeniu do omeprazolu 20 mg, mizoprostolu 200 mcg dziennie lub placebo przez 6 miesięcy. Na intent-to-treat basis ogólne wskaźniki uzdrowienia były: omeprazol 20 mg 75%, 40 mg 75%, i mizoprostol 71% (przedziały ufności (CI) nie podano, różnice nieistotne). W fazie konserwacji omeprazol biorcy radził sobie znacznie lepiej niż misoprostol lub placebo biorców (61%, 48%, i 27% odpowiednio). Adverse effects were more common in the healing phase on misoprostol, mainly because of diarrhoea, abdominal pain and flatulence, with 16.9% dropping out compared with 9.9% and 10.6% dropping out on the two omeprazole regimens.

W drugim badaniu 541 podobnych pacjentów również otrzymywało omeprazol 20 lub 40 mg dziennie, lub ranitydynę 150 mg dwa razy dziennie, przez ten sam czas, a 432 sukcesy w leczeniu zostały ponownie przydzielone losowo do omeprazolu 20 mg dziennie, lub ranitydyny 150 mg dziennie przez 6 miesięcy. Wskaźniki wyleczenia wynosiły: omeprazol 20 mg 80%, 40 mg 79%, i ranitydyna 63% (p<0,001 dla obu porównań z ranitydyną, CI nie podano). Wszystkie metody leczenia były ogólnie dobrze tolerowane. Przed podjęciem decyzji, czy badania te dają klinicystom jasne wskazówki, należy przeanalizować kilka kwestii: (a) Czy projekty badań były solidne? (b) Czy istnieje prawdopodobieństwo, że wykryte różnice są rzeczywiste? (c) Czy wnioski mogą być uogólnione? Oba badania były podwójnie ślepe i randomizowane. Autorzy nie opisują szczegółowo metod i musimy przyjąć, że zastosowano technikę podwójnej manekiny, a w przypadku pierwszego badania może to być nawet technika potrójnej manekiny, ponieważ preparaty omeprazolu 20 mg i 40 mg różnią się między sobą. Punkt ten może mieć znaczenie, ponieważ im więcej zabiegów i im częściej, tym większe prawdopodobieństwo, że pacjenci będą pomijać zabiegi. Wskaźniki niezgodności nie są podane i musimy założyć, że wszelkie były nieselektywne. Istnieje również możliwość, że w przypadku gdy jedno leczenie ma szczególne działania niepożądane, takie jak biegunka i ból brzucha związane z użyciem misoprostolu, wtedy badacze mają szansę odgadnąć prawdziwą naturę stosowanych metod leczenia. Być może endoskopia powinna była być przeprowadzona przez osoby nie odpowiedzialne za nadzór nad leczeniem. Ogólna różnica w sukcesie leczenia dla mizoprostolu versus omeprazolu jest marginalna i może być zgodna z niewielkim stopniem wyższości dla jednego z nich; przedziały ufności pozwoliłyby czytelnikowi ocenić, jaka może być ta różnica. Analizy podgrup są mniej wiarygodne, i czy, jak sugerowano, nadżerki rzeczywiście lepiej radzą sobie z mizoprostolem, lub wrzody żołądka z omeprazolem, jest mniej pewne. Inne dane sugerują, że omeprazol może działać dobrze w owrzodzeniach żołądka w porównaniu z antagonistami H2,1 ale to nie jest problem tutaj. Jednym z problemów, który się nie pojawia, jest wypaczenie wyników przez osoby, które zrezygnowały z leczenia, ponieważ odsetek ten jest godny pochwały. Dane dotyczące utrzymania pokazują wyraźnie, że żadne leczenie nie daje gorszego wyniku niż utrzymanie z mizoprostolem, który wydawał się mniej skuteczny niż omeprazol. Omeprazol również wydawał się lepszy od ranitydyny. Interpretacja musi uwzględniać dawkowanie leków. W fazach leczenia omeprazol był używany w wysokich i standardowych dawkach, a mizoprostol i ranitydyna w standardowych dawkach. Być może nietolerancja żołądkowo-jelitowa ograniczyłaby lub uniemożliwiłaby zwiększenie dawki mizoprostolu, ale można zapytać, czy rozsądne porównanie mogłoby być między omeprazolem 40 mg dziennie i ranitydyną 300 mg dwa razy dziennie. To samo można powiedzieć o porównaniach podtrzymujących, gdzie omeprazol był podawany w standardowej dawce stosowanej w fazie zdrowienia, podczas gdy dawka ranitydyny została zmniejszona o połowę, a dawka mizoprostolu o trzy czwarte. The dice seem loaded.

Generalizability-Strictly the results apply to patients on the particular NSAIDs who were prepared to be endoscoped. Autorzy zwracają uwagę, że prawie połowa pacjentów miała umiarkowane lub ciężkie objawy. Wykazano, że działania niepożądane NLPZ na górną część jelita różnią się znacznie w zależności od leku. Tak samo prawdopodobne jest, że te działania niepożądane będą mniej prawdopodobne przy stosowaniu – na przykład – ibuprofenu w małej dawce niż indometacyny w dużej dawce lub piroksykamu. Naproksen i diklofenak były powszechnie stosowanymi lekami z grupy NLPZ w obu badaniach, a indometacyna i ketoprofen w jednym z nich. Może to jednak wynikać z preferencji klinicystów, którzy zwykle stosują te leki. Naproksen i indometacyna znalazły się w środkowej lub wyższej części tabeli toksyczności żołądkowo-jelitowej, diklofenak w dolnej części, a ketoprofen jest mniej pewny swojego miejsca.2,3

Wnioski – Są to duże, dobrze przeprowadzone badania. Autorzy sugerują, że wyniki najlepiej odnieść do czynników ryzyka, jakimi są wiek, wywiad (przypuszczalnie choroba wrzodowa), rodzaj i dawka NLPZ oraz stosowanie antykoagulantów i kortykosteroidów. Niestety, nie podano żadnych danych z badań, które potwierdzałyby te poglądy. Wydaje się, że możliwe byłoby na przykład uwzględnienie w wynikach dawki NLPZ. Autorzy słusznie zauważają, że objawy będą słabym przewodnikiem, ale co może zrobić klinicysta? Oczywistymi opcjami są: leczyć wszystkich przyjmujących NLPZ, powiedzmy powyżej 60 roku życia, leczyć wybiórczo oraz wykonać endoskopię, a następnie podjąć decyzję. Pierwsza opcja będzie leczyć znaczną liczbę osób, które tego nie potrzebują, przy znacznych kosztach. (Jeśli w Wielkiej Brytanii co roku wydawanych jest 25 milionów recept na NLPZ, to koszt dodatkowej terapii, bez uwzględnienia korzyści, wyniesie około 500 milionów funtów rocznie). Trzeci sposób postępowania wiąże się z ogromnym nakładem pracy endoskopowej. Jeśli wśród 10 milionów osób w wieku 60 lat i starszych jest obecnie około 1,5 miliona biorców, to gastroenterolodzy mogliby znaleźć rok pracy endoskopowej zaabsorbowany, co najmniej. Pragmatyczną odpowiedzią może być selektywne leczenie. Wśród wybranych mogą znaleźć się osoby z wcześniejszymi wrzodami, przyjmujące kortykosteroidy i osoby z istotnymi objawami (które zostaną poddane endoskopii). Na ogólnych zasadach powinno być bardzo mało osób przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe i NLPZ. Wreszcie osoby otrzymujące duże dawki NLPZ, szczególnie te, które znajdują się na szczycie ligi toksyczności, mogą zasługiwać na profilaktykę. Bezpieczeństwa Leków w Wielkiej Brytanii udzielona ponad 10 lat temu4 nadal wydaje się dobrze umiejscowiona – najpierw należy stosować proste leki przeciwbólowe, a następnie małe dawki najmniej toksycznego NLPZ (ibuprofen). Time will tell if COX selectivity makes the advice redundant.

.