DISCUSSION
Pierwszy pacjent z 46,XX męskim DSD został opisany w 1964 roku przez de la Chapelle i wsp (3). Chociaż 46,XX DSD u mężczyzn często występuje sporadycznie (4), opisywano również przypadki rodzinne (5). Prezentowany przypadek uznano za sporadyczny, ponieważ nie występował on w rodzinie.
Przynajmniej trzy mechanizmy zostały zasugerowane dla etiologii 46,XX męskiego DSD: (i) translokacja chromosomu Y łącznie z genem SRY na chromosomie X lub na chromosomach autosomalnych, (ii) mutacja/nadekspresja w genach odpowiedzialnych za różnicowanie jąder lub mutacja/nadekspresja w genach autosomalnych u samców SRY ujemnych XX oraz (iii) mozaicyzm sekrecyjny Y występujący tylko w gonadach (1).
46,XX mężczyzn można podzielić na dwie grupy w zależności od obecności (90% przypadków) lub braku (10% przypadków) genu SRY (1,6). Translokacja chromosomu Y wraz z locus SRY na chromosomie X, do której dochodzi w wyniku rekombinacji podczas mejozy ojcowskiej, może być łatwo wykazana na drodze analizy molekularnej (FISH i PCR) w 90% przypadków DSD u mężczyzn 46,XX (4,7,8,9). W opisywanym przypadku wykazanie metodą FISH translokacji locus SRY na krótkim ramieniu chromosomu X potwierdza tezę, że SRY jest istotnym czynnikiem różnicowania mężczyzn. Wygląd zewnętrznych narządów płciowych i maskulinizacja są zwykle prawidłowe u 46,XX SRY-dodatnich mężczyzn (2).
Przed okresem dojrzewania nie ma żadnych objawów klinicznych z wyjątkiem niedorozwiniętego jądra i dlatego 46,XX SRY-dodatni mężczyźni są zwykle diagnozowani w późnym okresie dojrzewania lub w wieku dorosłym poprzez analizy chromosomowe wykonywane z powodu niepłodności i/lub małego jądra (10). W opisywanym przypadku zewnętrzne narządy płciowe były całkowicie męskie, owłosienie łonowe i wielkość prącia były prawidłowe. Małe jądro było przyczyną dolegliwości.
46,XX SRY-negatywni mężczyźni mogą być zdiagnozowani tuż po urodzeniu z powodu niedostatecznej wirylizacji zewnętrznych narządów płciowych (2). Chociaż niepełna wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych jest powszechna u 46,XX SRY-ujemnych mężczyzn, można również zaobserwować całkowitą maskulinizację i normalny męski wygląd zewnętrznych narządów płciowych (5). SOX9 normalnie funkcjonuje w różnicowaniu jąder razem z SRY, a duplikacja tego genu może prowadzić do rozwoju 46,XX SRY-negatywnych samców. Ostatnio opisano duplikację i triplikację genu SOX9 oraz duplikację genu SOX3, które prowadzą do rozwoju 46,XX SRY-ujemnych mężczyzn (11,12,13). Ponadto, mutacje w kodowaniu R-spondin1 (RSPO1) prowadzą do niezwykle rzadkiego zespołu klinicznego, który łączy SRY-negatywne XX odwrócenie płci męskiej z hiperkeratozą dłoni i dłoni oraz predyspozycją do raka kolczystokomórkowego skóry (14). Opisano również, że mozaicyzm Y w przypadkach SRY-negatywnych może być również inną przyczyną rozwoju płci męskiej XX (15). Ponieważ w omawianym przypadku stwierdzono SRY dodatni, nie przeprowadzono dalszych analiz w kierunku genów SOX9, SOX3 i RSPO1 ani mozaicyzmu Y.
Choć poziom testosteronu w przypadkach DSD u mężczyzn 46,XX jest prawidłowy w okresie dojrzewania, synteza testosteronu jest zaburzona w wieku dorosłym. Poziom gonadotropin w połowie okresu pokwitania przekracza granice normy, co prowadzi do hipogonadyzmu hipergonadotropowego, który jest typowym wynikiem badań laboratoryjnych w wieku dorosłym (2,16). Objętość jąder jest w tych przypadkach zwykle mniejsza niż 5 mL. Podczas gdy morfologia jądra jest prawidłowa w okresie niemowlęcym, hialinizacja kanalików nasiennych we wczesnym dzieciństwie powoduje utratę spermatogonii (7,16). Ergun-Longmire i wsp. (2) opisali odpowiednie do wieku poziomy gonadotropin i testosteronu u 4 przedpokwitaniowych mężczyzn XX w okresie mini-pubertyzmu (2). Normalna wirylizacja i poziom testosteronu w obecnym przypadku w okresie dojrzewania są spójne z poprzednimi doniesieniami i sugerują, że takie przypadki mają odpowiednią funkcję gonad, aby rozpocząć dojrzewanie. W przypadkach, w których występują kliniczne i/lub laboratoryjne objawy niedoboru androgenów w okresie pokwitania, należy zastosować substytucję testosteronem. Zapewnienie fizjologicznej orientacji jest ważne, aby wykluczyć problemy społeczne i seksualne, dlatego w przypadkach z anomaliami zewnętrznych narządów płciowych zaleca się jak najszybszą naprawę chirurgiczną (1). W opisywanym przypadku rozpoczęto leczenie substytucyjne testosteronem w celu leczenia hipogonadyzmu hipergonadotropowego.
Podsumowując, męski DSD 46,XX powinien być również brany pod uwagę w diagnostyce różnicowej przypadków, u których objętość jąder nie zwiększa się w okresie dojrzewania i/lub u których we wczesnym dzieciństwie występują dwuznaczne genitalia.