Células que promovem inflamação: neutrófilos, células mielóides dendríticas, monócitos/macrófagos
Células mielóides, incluindo neutrófilos, monócitos, macrófagos, células mielóides dendríticas (mDCs), e mastócitos juntos compõem um braço crítico do sistema imunológico, amplamente responsável pela defesa inata contra uma série de patógenos. As células mielóides também desempenham um papel fundamental na ligação entre imunidade inata e adaptativa, principalmente através da apresentação de antígenos e recrutamento de células imunes adaptativas. Estudos comparativos de infecções patogénicas e não patogénicas revelaram várias associações chave entre as células mielóides e a patogénese relacionada com a SIDA.
Neutrófilos (ou neutrófilos polimorfonucleares ) desempenham um papel chave na promoção da inflamação e, portanto, têm o potencial de influenciar a activação imunitária durante infecções crónicas por SIV. De facto, durante a infecção aguda por SIV os RMs infectados apresentaram níveis significativamente mais elevados de apoptose neutrófila, resultando em neutropenia que estava altamente correlacionada com a carga viral e a progressão da doença. Este aumento da apoptose durante a infecção por SIV dos RMs foi associado a uma maior expressão do coreceptor de SIV BOB/GPR15 na superfície dos neutrófilos, sugerindo que a ligação não infecciosa de SIV aos neutrófilos pode induzir a apoptose das células que se encontram nas proximidades. Este aumento da apoptose neutrófila continuou durante toda a fase crônica da infecção e não foi observado com uma cepa atenuada SIVΔnef . Finalmente, esta apoptose foi aumentada nos macacos que progrediram mais rapidamente em relação à SIDA em comparação com os não-progressores e correlacionada com o estado de ativação do PMN refletido pelo aumento da expressão do CD11b e da produção de espécies reativas de oxigênio. Em contraste, a infecção não progressiva dos MGA (infectados com SIVagm) não apresentou qualquer diferença na apoptose neutrófila durante a infecção aguda em comparação com os níveis de pré-infecção . Juntos, esses achados sugerem que a ativação dos neutrófilos e a apoptose também podem desempenhar um papel fundamental na promoção da ativação imunológica crônica e inflamação observada durante infecções patogênicas por SIV.
mDCs desempenham um papel fundamental na ligação da imunidade inata e adaptativa, principalmente através da apresentação do antígeno. Durante as infecções patogênicas por HIV e SIV, o número de mDCs diminui no sangue periférico, possibilidade resultante do aumento da homing para LNs . Entretanto, Brown et al. demonstraram que tanto os mDCs como os pDCs estavam esgotados no sangue, assim como os LNs e baços em macacos com AIDS símia . Em relação aos MDCs de espécies de macacos hospedeiros naturais, as análises in vitro determinaram que os MDCs AGM são fracos estimuladores de células T em contraste com os MDCs cultivados a partir de RMs e humanos . Além disso, nos AGMs esta diminuição da capacidade de estimular células T foi associada a uma maior proporção de anti-inflamatórios (IL-10) vs. pró-inflamatórios (IL-12, IFN-γ, TNF-α) produção de citocinas durante a reação linfocitária mista . Juntos, esses dados sugerem que as infecções patogênicas por HIV e SIV induzem um esgotamento dos MDCs e que essas células têm um potencial mais estimulante em humanos e RMs, implicando um papel potencial para essas células na promoção da ativação imune associada à AIDS.
Embora a disfunção relacionada à AIDS em monócitos seja conhecida desde 1984 , relativamente pouco se sabe sobre essas células no que diz respeito à ativação imune associada ao HIV/SIV. Tanto os monócitos precursores quanto os macrófagos maduros têm o potencial de causar impacto na doença associada ao HIV em vários locais importantes do tecido. Tem sido demonstrado que um aumento na rotação periférica dos monócitos, que se mostrou estar associado com a morte dos macrófagos teciduais, está correlacionado com a progressão da doença SIV patogénica nos RMs. Estudos mais recentes demonstraram que o vírus HIV pode sensibilizar macrófagos derivados de monócitos e células dendríticas a sofrerem apoptose e que o aumento da apoptose dessas células pode ser um mecanismo para disfunção imunológica precoce no contexto de infecções patogênicas por HIV/SIV . Foi também demonstrado que as infecções patogénicas por HIV/SIV resultam numa redistribuição dos subconjuntos de monócitos circulantes, incluindo uma maior proporção de monócitos pró-inflamatórios CD14+CD16+ e CD14+CD16++. Curiosamente, este mesmo perfil de redistribuição de subconjuntos de monócitos foi observado em pacientes não infectados pelo HIV que sofrem de síndrome coronariana aguda, possivelmente fornecendo uma ligação entre o HIV-1 e o aumento da doença cardiovascular . De fato, níveis aumentados de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1 e TNF-α, foram encontrados em monócitos de indivíduos infectados pelo HIV, e a produção de IL-1, TNF-α, IL-6 e IL-8 foi aumentada em macrófagos derivados de monócitos infectados pelo HIV. Além disso, a exposição de monócitos a sequências de RNA de cadeia única derivada do HIV-1 ou HIV-1 sensibilizou essas células para a estimulação de TLR4, resultando numa produção significativamente maior de TNF-α pelos monócitos em resposta ao lipopolissacarídeo (LPS). Curiosamente, a estimulação ex vivo por LPS dos monócitos sanguíneos de mangabeys de fuligem SIV+ resulta em uma diminuição da proporção de TNF-α-xpressores de monócitos em comparação com mangabeys não-infectados por SIV. Em contrapartida, monócitos de pacientes infectados com HIV e macacos infectados com SIV responderam de forma semelhante aos seus homólogos não infectados após a estimulação do LPS . Estes resultados sugerem que os monócitos sanguíneos de mangabeys infectados com SIV têm uma resposta diferencial e controlada à estimulação LPS que pode ter implicações importantes no contexto da translocação de produtos microbianos da luz intestinal durante a infecção aguda e da supressão da activação imunitária . Finalmente, os monócitos e macrófagos podem desempenhar um papel fundamental na demência relacionada à AIDS, potencialmente promovendo a propagação da infecção para o cérebro através de macrófagos infectados, bem como através da produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α, que enfraquecem a barreira hemato-encefálica. Juntos, esses dados indicam que as células mielóides desempenham papéis-chave na indução da inflamação associada à progressão da doença patogênica HIV/SIV e que hospedeiros de infecções não patogênicas podem ter desenvolvido mecanismos para afinar finamente as funções efetoras dessas células altamente inflamatórias, a fim de manter um estado de ativação imunológica limitada.