Introdução
Insulinomas são tumores neuroendócrinos funcionais (NETs) raros do pâncreas. Os desafios do diagnóstico do insulinoma, da localização e do manejo cirúrgico têm visto mudanças nas últimas décadas. Além de descrever os padrões passados de tratamento do insulinoma, esta revisão irá desenvolver as melhores práticas atuais e os avanços recentes no diagnóstico e no manejo.
Nosso entendimento atual sobre insulinomas começou com a descoberta de células de ilhotas pancreáticas por Paul Langerhans em 1869.1-3 Em 1922, a extração de insulina, ou “isletin”, do pâncreas de um cão por Banting e Best levou a vários estudos que examinaram o significado fisiológico do hormônio.2 No ano seguinte, em 1923, Harris introduziu a possibilidade clínica de “hiperinsulinismo” espontâneo, em pacientes com açúcares no sangue abaixo de 70 mg por 100 cc, cujos sintomas melhoraram com a alimentação.2 Em 1927, Wilder e colegas estabeleceram uma associação entre o hiperinsulinismo e um tumor de células de ilhotas funcional. Eles fizeram exploração cirúrgica em um paciente com hiperinsulinismo apenas para descobrir um carcinoma de células de ilhotas sem degeneração com metástase hepática.2 Dois anos depois, Roscoe Graham foi capaz de ressecar um tumor de células de ilhotas documentando a primeira cura cirúrgica da hiperinsulinemia.2 Em 1935, Whipple e Frantz publicaram um manuscrito resumindo os avanços históricos que definiram os insulinomas, juntamente com suas próprias observações. Este trabalho, representou o primeiro relato publicado da tríade diagnóstica de Whipple: (1) sintomas de hipoglicemia provocada pelo jejum; (2) nível de glicose circulante inferior a 50 mg/dL no momento dos sintomas apresentados; e (3) o alívio dos sintomas com a administração de glicose.2
Demográficos
A incidência de insulinoma é de quatro por milhão de pessoas a cada ano, e os insulinomas freqüentemente se apresentam como tumor pancreático solitário.1 A maioria dos insulinomas são pequenos, medindo menos de 2 cm.4,5 Apesar de sua rara ocorrência, o insulinoma é o tumor neuroendócrino funcional mais comum.6 Embora a grande maioria dos insulinomas seja esporádica, até 10% pode estar associada a neoplasia endócrina múltipla hereditária tipo I (MEN-1).O MEN-1 é uma síndrome autossômica dominante que afeta principalmente as glândulas paratiróides, a hipófise anterior, o pâncreas endócrino e o duodeno, devido à inativação do gene MEN1 no cromossomo 11q13,7
Insulinoma em pacientes com MEN-1 têm desafios adicionais não encontrados em casos esporádicos.8 Os insulinomas associados ao MEN-1 tendem a ocorrer em todo o pâncreas, são quase sempre multifocais e se desenvolvem mais precocemente que os tumores endócrinos pancreáticos esporádicos.7 O teste genético do gene MEN1 deve ser oferecido a pacientes com insulinoma, nos quais o diagnóstico do MEN-1 é considerado. A recorrência do insulinoma também é maior entre os pacientes com síndrome do MEN-1, 21% aos 10 anos contra 5% aos 10 anos para aqueles sem a síndrome.1,8,9 Os insulinomas associados à síndrome do MEN-1, por vezes, continuam presentes apesar da enucleação simples e ressecções locais. O manejo cirúrgico dos insulinomas associados ao MEN-1 deve ser orientado por dois princípios: remoção total da doença grosseira e ressecção pancreática profilática segura.8 Portanto, é essencial tratar essas lesões multifocais realizando a pancreatectomia distal à veia porta, juntamente com enucleações de tumores na cabeça do pâncreas por meio de ultra-som intra-operatório (IOUS)6,8.
Apresentação clínica e diagnóstico
Diagnosticar o insulinoma requer precisamente observação clínica e exames laboratoriais rigorosos. Diversos sintomas são descritos em pacientes que se apresentam com este tumor. Infelizmente, apenas 53% dos pacientes são diagnosticados dentro de 5 anos após terem experimentado seu primeiro sintoma.10 Hipoglicemia espontânea por insulinoma pode causar sintomas neurológicos. Os insulinomas normalmente apresentam sintomas neurológicos de confusão, tontura e alterações comportamentais.10-12 Em casos graves, os pacientes podem apresentar convulsões e coma.10-12 Os níveis de glicose abaixo de 55 mg/dL produzem um surto nos níveis de catecolaminas que subsequentemente causam palpitações, tremores, diaforese e taquicardia.3,11 Todos estes sintomas são aliviados ou prevenidos quando o paciente consome alimentos ricos em glucose, como descrito por Whipple e Frantz (Tabela 1).2
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Quadro 1 Sintomas de insulinoma e frequência |
É importante compreender o mecanismo da secreção de insulina para compreender o significado dos ensaios bioquímicos utilizados na detecção de insulinomas. A proinsulina secretada de β-células das ilhotas pancreáticas de Langerhans é clivada em insulina e peptídeo C.1,3,13 Tanto a proinsulina quanto o peptídeo C no sangue são inadequadamente elevados durante eventos de hipoglicemia em um paciente com insulinoma. Como resultado, o nível sérico de insulina também é excessivamente alto, apesar do baixo nível de glicose no sangue desses pacientes.1,3,13 A insulina prescrita não tem peptídeo C e, portanto, a hipoglicemia causada pela administração de insulina exógena mostrará níveis de peptídeo C suprimidos.1,3,13
Após a confirmação de uma suspeita clínica alta de insulinoma, testes bioquímicos baseados em jejum supervisionado prolongado são conduzidos para confirmar o diagnóstico. O jejum supervisionado de 72 horas tem sido o padrão ouro para o diagnóstico deste tumor há mais de 80 anos.3,9,14 O protocolo envolve a medição dos níveis de glicose plasmática, insulina, peptídeo C e proinsulina na mesma amostra e a repetição das medições a cada 6 horas até que o nível de glicose plasmática seja ≤60 mg/dL. Neste ponto, o intervalo é reduzido a cada 1-2 horas e o jejum termina quando o nível de glicose plasmática é ≤45 mg/dL ou o paciente apresenta sinais e sintomas de hipoglicemia.1 A ausência de sinais e sintomas típicos de hipoglicemia durante um jejum de 72 horas exclui o diagnóstico de distúrbio hipoglicêmico.1 Além de um baixo nível de glicose plasmática, a interpretação de um jejum positivo de 72 horas é sugerida pelos seguintes parâmetros: aumento dos níveis de insulina (≥6 μU/mL), peptídeo C (≥0.2 nmol/L) e proinsulina (≥5 pmol/L), e ausência de sulfonilureia no plasma.1
Embora o uso prolongado e confiável do jejum de 72 horas monitorado, trabalhos recentes nos Institutos Nacionais de Saúde apóiam fortemente o uso do jejum de 48 horas e medições de insulina e proinsulina plasmática sem jejum prolongado ou outra estimulação ou supressão. Além disso, o protocolo para o teste de 72 horas pode ser diferente de centro para centro, enquanto o teste de 48 horas é facilmente reproduzível e rentável.9 O teste de 48 horas é conduzido medindo os níveis de glicose no sangue de insulina, peptídeo C e proinsulina coletada a cada 4-6 horas. A sulfonilureia também é medida, pois pode causar hipoglicemia e não está presente em pacientes com insulinoma.1 O exame continua de forma semelhante ao jejum de 72 horas até o paciente desenvolver hipoglicemia, definida como glicose plasmática abaixo de 40 mg/dL, e sintomas neurolicêmicos, como mencionado anteriormente.9 Pacientes hipoglicêmicos com níveis inadequados de insulina e peptídeo C e triagem negativa de sulfonilureia passam então a ter estudos de localização.9 Em um estudo, para 95% dos insulinomas, o jejum foi terminado às 48 horas e muito poucos foram necessários para jejuar as 72 horas completas, quando os sinais sutis de neurolipenia não foram detectados.9 Portanto, é essencial observar que, muito raramente, um teste de 72 horas pode ser necessário para evocar hipoglicemia evidente.
Localização pré-operatória
Após a confirmação do diagnóstico bioquímico de insulinoma, a próxima etapa é a localização pré-operatória. O método mais eficaz de localização de insulinomas ainda é motivo de controvérsia, pois tanto a abordagem pré-operatória como a intra-operatória têm sido defendidas. A maioria dos cirurgiões valoriza a imagem pré-operatória para avaliar a evidência de doença metastática. Isso permite ao cirurgião discutir com o paciente a extensão e o tipo de cirurgia que está planejada.13 A localização pré-operatória dos insulinomas pode ser não-invasiva ou invasiva (Figura 1).15 As modalidades de imagem não-invasiva incluem ultra-sonografia abdominal, tomografia computadorizada helicoidal com bolus (TC), ressonância magnética (RM) e cintilografia do receptor da somatostatina. Estudos invasivos são a angiografia seletiva, a coleta de amostras venosas transhepáticas portal, a ultrassonografia endoscópica (EUS) e a estimulação arterial seletiva de cálcio (SACS).15,16 Enquanto a localização pré-operatória aumenta o sucesso intra-operatório, alguns têm argumentado que a localização pré-operatória não é necessária.16 Sugerem que a combinação de exploração cirúrgica e IOUS pode identificar mais de 90% dos insulinomas.16
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Figure 1 A distribuição da taxa de sensibilidade dos métodos não-invasivos e invasivos pré-operatórios na localização do insulinoma, em todos os casos publicados (n=6.222). |
Uma revisão sistemática recente de 2014 de todas as técnicas de localização de insulinoma, incluindo métodos não-invasivos e invasivos pré-operatórios em 6.222 casos de insulinoma publicados, avaliou o sucesso das técnicas não-invasivas e invasivas.15 Com o uso da ultra-sonografia em 34,4% dos casos, os insulinomas foram corretamente localizados em apenas um terço dos casos. Em 95% dos estudos, a ultrassonografia teve uma sensibilidade média inferior a 70%. A MRIs teve a maior sensibilidade na identificação dos pequenos insulinomas pancreáticos, mas a sensibilidade média permaneceu em aproximadamente 45%. As RMs também foram aplicadas apenas 9,5% do tempo e não tiveram boa adesão dos pacientes. A cintilografia SSTR foi realizada em menos de 1% do tempo e os insulinomas localizados em apenas 24,6% do tempo. A TC demonstrou sensibilidade variando de 2% a 95,3% em vários estudos e identificou corretamente os insulinomas em apenas 44% dos casos. A sensibilidade média da TC foi inferior a 70% na maioria dos relatos.15 Entretanto, com o uso da TC dinâmica com fases nativas, arteriais e venosas portal, os insulinomas foram melhor localizados, com sensibilidade aumentada de 94%, 95,3% e 83%, respectivamente. A TC contrastada também foi utilizada rotineiramente na maioria dos casos para descartar metástases hepáticas.15
Várias técnicas invasivas de localização pré-operatórias têm sido utilizadas para localização. A angiografia de subtração digital seletiva foi considerada o padrão ouro para a localização pré-operatória do insulinoma, com taxa de sucesso acima de 90%.3,15 Este sucesso tem sido difícil de ser alcançado após os anos 90, pois apenas 29%-50% dos insulinomas foram localizados por meio da arteriografia.5,15 Problemas adicionais com o custo e dificuldades técnicas também têm impactado sua utilidade como estudo de primeira linha para o insulinoma. Além disso, o sucesso, a disponibilidade e o uso crescente das técnicas de diagnóstico não-invasivo acima mencionadas também contribuíram para a diminuição da aplicação da angiografia invasiva. Um estudo de localização invasiva que também tem caído em desuso é a amostragem venosa transhepática portal. Aqui, um cateter percutâneo e transhepático é passado para um ramo da veia portal, seguido pela introdução do cateter em pequenas veias drenando o pâncreas.13,15 Um nível elevado de insulina colhido dessas veias revela a localização do insulinoma no pâncreas. Embora a amostragem venosa transhepática portal tenha uma sensibilidade superior a 70% e tenha aplicação intra-operatória, as habilidades especiais necessárias para realizar o procedimento com morbidade mínima limitam sua ampla aplicação.
Entre as técnicas invasivas de localização pré-operatória, a EUS e a SACS têm permanecido métodos eficazes. O EUS pode detectar lesões tão pequenas quanto 5 mm na cabeça do pâncreas com 92,6% de sucesso, mas esse valor cai para 40% à medida que se avança em direção à cauda do pâncreas.15 O EUS foi usado em aproximadamente 12% dos casos de insulinoma, mas alcançou, em média, uma taxa de sucesso de localização de 73,9%.15 Finalmente, o teste SACS, desde sua introdução em 1989, tem fornecido outra técnica de localização de insulinomas (especialmente aqueles <2 cm de tamanho) para regiões do pâncreas, tanto no pré-operatório quanto no intraoperatório.17-19 Esta abordagem é baseada na atividade do cálcio para estimular a liberação de insulina das células hiperfuncionais β nos insulinomas, através da injeção seletiva de gluconato de cálcio nas principais artérias pancreáticas e subseqüentemente medindo os níveis de insulina do sangue retirado das veias hepáticas através de um segundo cateter (Figura 2).17-19 As medidas da concentração de insulina na veia hepática são tomadas aos 20, 40 e/ou 60 segundos após a infusão arterial de gluconato de cálcio.17 Um aumento do nível de insulina em duas vezes indica a região anatômica do insulinoma no pâncreas.17 Como a EUS, a SACS também é dependente do operador e tem uma sensibilidade relatada de 84%-94%.15,17,18
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Figure 2 Concentrações de insulina na veia hepática esquerda após injeções intra-arteriais de cálcio. |
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Localização/gerenciamento operatório de insulinoma
Após um insulinoma ser diagnosticado bioquimicamente e localizado no pré-operatório, a cirurgia é o próximo passo. A ressecção cirúrgica do insulinoma é o padrão ouro dos cuidados e fornece o único meio de tratamento curativo da doença.9,13,15 Pacientes com o diagnóstico bioquímico de insulinoma conseguem cura cirúrgica variando de 77% a 100%.9,20 A abordagem cirúrgica pode ser aberta (93,4%) ou laparoscópica (6,8%).15 A terapia médica é reservada a pacientes com insulinoma maligno com metástase não previsível, compreendendo aproximadamente 4,4% da população de pacientes.15 A cirurgia citoreducativa também é considerada em um grupo selecionado de pacientes com insulinoma metastático.13 Finalmente, embora poucos casos de cirurgia robótica para insulinoma tenham surgido na última década, a vantagem da visão tridimensional e maior destreza de seus instrumentos articulados não se traduziu em melhores resultados do que os da cirurgia pancreática laparoscópica.21 A taxa de mortalidade cirúrgica atual para insulinoma varia de 0% a 4% e a maior morbidade é inferior a 20%.9,13
Acesso aberto
Muitas pessoas consideram a combinação de IOUS e palpação por um cirurgião experiente como uma técnica superior de localização, alcançando até 100% de sucesso (Figura 3).4,9,15,18 A localização com palpação para tumores com diâmetro inferior a 1 cm tem uma sensibilidade de 69%, que aumenta para 79% para tumores que variam de 1,2 a 3 cm.5 A monitorização intra-operatória da glicemia também tem sido utilizada para confirmar a remoção de todo o tecido de ilhotas hiperfuncionais, com base em um aumento de 30 mg/dL no nível de açúcar no sangue em amostras coletadas antes e após a ressecção do tumor (Figura 3).15 Apesar de uma sensibilidade relatada de 87%, a monitorização intra-operatória da glicemia tem sido utilizada com muito pouca frequência, pois a hipoglicemia durante a operação é confundida pela infusão contínua de glicose durante a anestesia geral.15
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Figure 3 A distribuição das taxas de sensibilidade das modalidades intra-operatórias na localização do insulinoma, em todos os casos publicados (n=6.222). |
Diferentes técnicas de ressecção de insulinomas têm sido realizadas com base na localização do tumor. Enucleação (56%), pancreatectomia distal (31,5%), procedimento de Whipple (2,9%), pancreatectomia subtotal (2,5%) e, menos de 1% do tempo, pancreatectomia total e central têm sido aplicadas.10 A natureza benigna da maioria dos insulinomas permite a enucleação como o procedimento de escolha, quando possível.13,22 Embora as diretrizes para decidir quais lesões de insulinoma devem ser ressecadas ou enucleadas não estejam bem estabelecidas, em geral, a maioria dos cirurgiões prefere a ressecção do tumor local quando a lesão é considerada grande demais para uma excisão segura, multifocal no corpo ou na cauda do pâncreas, ou está muito próxima do ducto pancreático.22 Em relação aos tumores na cabeça do pâncreas, as enucleações também podem ser realizadas com segurança com o uso de IOUS. Entretanto, lesões na cabeça do pâncreas sem pseudocápsula bem definida, de tamanho >4 cm, ou que sejam multifocais ou próximas ao ducto pancreático principal devem ser submetidas à pancreaticoduodenectomia.22 Finalmente, para tumores não localizados intraoperatoriamente, foram realizadas pancreatectomias distais cegas. Este procedimento, entretanto, está agora desencorajado devido à imprecisão e falta de sucesso terapêutico do procedimento, sua morbidade e avanços na imagem intra-operatória.23
As etapas operatórias da cirurgia de insulinoma aberto envolvem as seguintes manobras-chave (Figuras 4-8): Após a laparotomia, o abdômen é explorado para evidência de metástase. O saco menor é então introduzido através do ligamento gastrocológico, expondo a superfície anterior do pâncreas. Em seguida, é realizada uma manobra de Kocher para mobilizar o duodeno e a cabeça do pâncreas. Isto permite a palpação bimanual da cabeça do pâncreas. Neste ponto, a utilização de IOUS para determinar a localização do(s) tumor(es) e sua relação com o ducto pancreático e vasos é crítica.20 Com a orientação de IOUS, os insulinomas podem ser enucleados com segurança sem entrar nos ductos pancreáticos, evitando assim a possibilidade de fístula pancreática pós-operatória. Os tumores devem ser removidos intactos para prevenir a recorrência local.13
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Figure 4 Intraoperative view of insulinoma. |
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Figura 5 IOUS colocada sobre insulinoma na Figura 4 para identificar a localização da massa em relação às estruturas vasculares e ducto pancreático. |
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Figure 6 IOUS das Figuras 4 e 5. |
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Figure 7 Enucleação de insulinoma vista nas Figuras 4, 5 e 6. |
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Figure 8 Peça final de insulinoma como mostrado nas Figuras 4, 5, 6, e 7. |
Abordagem por videolaparoscopia
Quando a aplicação da cirurgia minimamente invasiva avança em todos os campos da cirurgia, sua utilidade no manejo do insulinoma também tem surgido. A cirurgia laparoscópica para insulinoma tem sido bem sucedida desde 1995.24 Desde então, várias publicações têm demonstrado que o procedimento é seguro com o benefício adicional de menor tempo de permanência e tempo de recuperação mais rápido.24,25 Os insulinomas são adequados para a excisão laparoscópica, dada a sua natureza predominantemente benigna, intrapancreática e solitária.24 A abordagem laparoscópica é mais adequada quando o tumor está localizado na superfície do pâncreas e está mais longe do ducto pancreático principal.25 Insulinomas localizados nas profundezas do corpo ou da cauda do pâncreas e que têm estreita relação com o ducto pancreático devem ser submetidos à pancreatectomia distal.25 A aplicação da laparoscopia na ressecção do insulinoma é difícil quando há tumores múltiplos, tumores na cabeça ou processo uncinado e lesões no aspecto dorsal do pâncreas, devido às limitações técnicas da abordagem. Portanto, a detecção tumoral depende exclusivamente da ultra-sonografia laparoscópica, que atinge 86% a 90% de localização.24,26
Isulinomas ausentes e complicações cirúrgicas
Embora haja avanços na localização pré-operatória e intra-operatória, aproximadamente 13% dos pacientes necessitam de reexploração.4 As taxas de morbidade aumentam de 21%-25% na operação primária para 50%-58% após a reoperação.4,27 Por vezes, faltam insulinomas porque há múltiplos tumores, e estes sujeitos devem levantar forte suspeita da síndrome MEN-I.27
Complicações cirúrgicas incluem fístula pancreática, pseudocisto, abscesso intra-abdominal, pancreatite, hemorragia e diabetes.9 Os procedimentos laparoscópicos apresentam taxas de complicações semelhantes.25 As fístulas pancreáticas são a complicação mais comum em pacientes com insulinomas devido à textura macia da glândula.25 A maioria dessas complicações são tratadas com drenagem conservadora e nutrição parenteral, com ou sem adição de análogos de somatostatina.
Manejo médico do insulinoma
Pacientes com insulinoma que aguardam cirurgia ou que não são candidatos a cirurgia podem ser manejados com terapia médica e modificação dietética para evitar jejum prolongado. A droga inicial de escolha para pacientes com insulinoma é o diazoxide, um derivado não diurético da benzotiadiazina. O diazoxide foi introduzido principalmente na década de 1950 para o tratamento da hipertensão; no entanto, os seus efeitos secundários de hiperglicemia tornaram a droga aplicável para o tratamento do insulinoma.28 O diazoxide inibe a liberação de insulina das células β através da estimulação dos receptoresadrenérgicos α e também inibe a adenosina monofosfato fosfodiesterase cíclica, que melhora a gylcogenolysis.13,29 Uma dose de 150-200 mg em duas ou três doses divididas por dia pode ser titulada para uma dose máxima de 400 mg por dia.13,29 O controle sintomático foi alcançado em metade dos pacientes com diazoxide.6,13,28 Os efeitos colaterais do diazoxide são hirsutismo, edema, desconforto gastrointestinal, ganho de peso e náusea, porém, a maioria dos pacientes toleram-no bem.6,28
Somatostatina analógica de octreotídeo e lanreotide também proporcionaram outra classe de agentes úteis no manejo sintomático do insulinoma em pacientes com receptores para o medicamento. A somatostatina natural tem uma meia-vida muito curta de 2 minutos.30 Octreotídeo e lanreotídeo de ação prolongada têm ambos alta afinidade com SSTR2 e SSTR5.30 Estes receptores são encontrados em graus variados nos insulinomas.31 Em cerca de metade dos pacientes com insulinoma, octreotídeo e lanreotide ligam esses receptores e níveis mais baixos de insulina plasmática.30,31 O octreotídeo de ação curta pode ser administrado em quantidades de 50 μg subcutaneamente duas ou três vezes ao dia, aumentado até 1.500 μg diariamente.13 O octreotídeo de ação prolongada é administrado por via intramuscular com uma dose de até 30 mg a cada 28 dias, e 120 mg de lanreotídeo é injetado no tecido subcutâneo profundo a cada 28 dias.30,32 É importante notar que os análogos de somatostatina também atuam sobre outros receptores envolvidos na regulação do hormônio do crescimento e da secreção glucagonal das células alfa, causando assim uma piora da hipoglicemia em alguns pacientes com insulinoma.30 Os efeitos colaterais desses análogos de somatostatina são principalmente distúrbios gastrointestinais, como náuseas, emeses, diarréia, constipação intestinal, dor abdominal, má absorção e colelitíase.13
Estudos recentes também têm focado na estabilização antiproliferativa e de crescimento dos análogos de somatostatina em redes malignas.30,32 Dois estudos, o estudo randomizado prospectivo controlado por placebo, duplo-cego, sobre o efeito da liberação de octreotídeo de ação prolongada no controle do crescimento tumoral em pacientes com tumores neuroendócrinos metastáticos (PROMID) e o estudo controlado da resposta antiproliferativa de lanreotide em tumores neuroendócrinos (CLARINET), têm demonstrado sobrevida promissora prolongada sem progressão entre as redes SSTR-positivas.32 O mecanismo análogo da somatostatina de diminuição ou parada do crescimento das redes tem sido atribuído à inibição da proliferação celular de células normais e tumorais via indução de parada do ciclo celular G1 e apoptose.30,33 Embora o sucesso desses análogos de somatostatina tenha sido principalmente para as redes de intestino delgado e alguns tumores neuroendócrinos pancreáticos (PNETs), seus efeitos antiproliferativos específicos sobre os insulinomas ainda não foram definidos. Com relação ao insulinoma maligno, estabelecer a presença de receptores SSTR2 no tumor primário e em metástases pode ser valioso para evitar hipoglicemia grave em pacientes sem este receptor.33 Estudos limitados com resultados variáveis identificaram outros subtipos de SSTR envolvidos na proliferação celular em insulinomas malignos, como a expressão do SSTR5 messenger (m)RNA, que poderia potencialmente ser alvo de opções terapêuticas.33
Outros agentes que têm sido usados para o tratamento médico do insulinoma com vários graus de resultados incluem fenitoína, verapamil, propranolol, glicocorticóides e, por último, o glucagon.9
Gerenciamento do insulinoma maligno
Insulinoma maligno ou metastático, espalhando-se principalmente para o gânglio linfático ou fígado, é uma condição rara, representando apenas 5%-12% dos casos relatados de insulinoma.14,34 Estes pacientes têm um prognóstico ruim, com um período médio de sobrevida de aproximadamente 2 anos.34 A cirurgia inicial para remoção ou diagnóstico do tumor é o fator mais importante no manejo do insulinoma maligno.34 Pacientes com um desempenho razoável, doença extra-hepática mínima e tumor primário ressecável são candidatos à cirurgia citoreducativa. Infelizmente, a cirurgia citoreductiva curativa é eficaz em menos de 10% de todos os pacientes com insulinoma metastático.13
Intervenções médicas, nomeadamente diazoxide, embolização hepática, quimioterapia (estreptozocina, doxorubicina e 5-flurouracil), terapia com radionuclídeos peptídeos-receptores e ablação por radiofrequência, têm sido utilizadas principalmente para paliação de doenças.9,34
Os agentes quimioterápicos everolimus e sunitinib foram recentemente aprovados para o tratamento do insulinoma avançado, com sobrevida sem progressão promissora e sobrevida global.35,36 Everolimus inibe a mTOR, uma cinase serina-treonina que estimula o crescimento celular, a proliferação e a angiogênese, inibindo assim um caminho implicado na proliferação tumoral de PNETs.36 Pacientes randomizados para receber everolimus na dose de 10 mg diários mostraram uma sobrevida média de 11 meses sem progressão em comparação com 4,6 meses com placebo.36 Os efeitos adversos foram principalmente estomatite, erupção cutânea, diarréia e fadiga, assim como anemia e hiperglicemia.36 Da mesma forma, o sunitinibe, um inibidor multitarget do receptor tirosina quinase, mostrou atraso no crescimento tumoral em PNETs pela inibição dos receptores VEGF e PDGF (PDGFRs).35 Pacientes com PNETs que foram randomizados para terapia com uma dose de 37,5 mg de sunitinibe diariamente tiveram uma sobrevida mediana de 11,4 meses sem progressão, em comparação com 5,5 meses com placebo.35 O estudo foi interrompido precocemente devido a eventos adversos mais sérios e morte encontrados no grupo placebo. Os efeitos colaterais mais freqüentes do sunitinib foram diarréia, náuseas, vômitos, astenia e fadiga.35
Conclusão
Insulinoma é um tumor neuroendócrino muito raro que tem uma apresentação única no momento do diagnóstico. Pacientes com insulinoma desenvolvem sintomas como confusão, tonturas e palpitações que são aliviadas pelo consumo de carboidratos. Embora seja um tumor predominantemente benigno, muitos testes bioquímicos e modalidades de imagem têm sido aplicados para diagnosticar e localizar adequadamente os insulinomas. O teste de 48 horas pode ser usado para diagnosticar com precisão o insulinoma na maioria dos pacientes com insulinoma, sendo que muito poucos têm que completar o teste completo de 72 horas. A TC pré-operatória é útil na exclusão de metástases. Após o diagnóstico de insulinoma, o tratamento definitivo do tumor é a cirurgia. IOUS, em conjunto com a palpação, pode localizar corretamente o insulinoma. Nos casos de insulinomas ausentes, a SACS é uma ferramenta útil para identificar a região anatômica da lesão no pâncreas. O tratamento médico de pacientes com insulinoma que não são candidatos a cirurgia ou com insulinomas malignos também tem visto muitos avanços. Além dos muitos agentes disponíveis para o controle sintomático da doença, agentes recém aprovados, como o sunitinib e o everolimus, têm tido resultados encorajadores na sobrevida sem progressão.
Divulgação
Os autores não relatam conflitos de interesse neste trabalho.
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