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Correia do que debater se a fibromialgia é um distúrbio doloroso central ou neuropático, o autor argumenta que os clínicos devem entender que a dor centralizada e periférica se intersectam e se sobrepõem.

Síndrome de Fibromialgia é um distúrbio doloroso crônico comum que afeta de 3% a 8% da população em geral. A síndrome também ocorre em 20% a 40% dos pacientes com osteoartrite, artrite reumatóide e distúrbios imunológicos sistêmicos, como lúpus eritematoso sistêmico e síndrome de Sjogren.1 O diagnóstico é tipicamente feito com base no sintoma de dor crônica disseminada e sintomas associados, particularmente fadiga e distúrbios do sono. A dor generalizada deve estar presente por pelo menos 3 meses e não pode ser atribuída a qualquer outra condição.

A alteração da terminologia

Fibromialgia (FM) é amplamente considerada como o distúrbio doloroso prototípico e centralizado, que abordei em publicações anteriores.2,3 Dor centralizada, também referida como dor central, sensibilização central ou, recentemente, dor não disciplinar, inclui qualquer distúrbio doloroso crônico sem mecanismo de ação identificável fora do sistema nervoso central (SNC). A Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) definiu dor não disciplinar como “dor que surge de nocicepção alterada apesar de não haver evidência clara de dano tecidual real ou ameaçado causando a ativação de nociceptores periféricos ou evidência de doença ou lesão do sistema somatosensorial causadora da dor “4,5

No passado, a dor derivada perifericamente era classificada como nociceptiva ou neuropática. Em 2019, a IASP definiu dor nociceptiva como “dor que surge de dano real ou ameaçada ao tecido não-neural e é devida à ativação de nociceptores” e dor neuropática como “dor causada por uma lesão ou disfunção do sistema nervoso “5

Classificação da dor crônica tem tradicionalmente distinguido dor centralizada da dor nociceptiva, como na artrite reumatóide, e da dor neuropática, como na neuropatia diabética (ver Figura 1). A dor neuropática crônica tem sido sub

dividida em dor neuropática periférica, como na neuropatia periférica, e dor central, como na dor pós-costomose e esclerose múltipla.6 Esses sistemas de classificação são muito restritivos e não levam em consideração a sobreposição dessas divisões dolorosas mecanicistas. Isso tem promovido o termo “dor mista”, que não existe na taxonomia IASP.7 Por exemplo, muitos pacientes com dor lombar crônica têm componentes nociceptivos, neuropáticos e não disciplinares.

Existem evidências substanciais de que a FM está relacionada ao processamento da dor aberrante. Múltiplas técnicas de neuroimagem têm demonstrado diferenças estruturais, funcionais e químicas do SNC em pacientes com FM em comparação com os controles.1 Tais alterações correlacionam-se com a gravidade da dor e podem ser parcialmente revertidas com o tratamento.

Por exemplo, várias terapias, incluindo medicamentos, terapia cognitiva comportamental, acupuntura, exercício e estimulação elétrica transcraniana, podem causar alterações relacionadas ao tratamento na conectividade funcional do cérebro, que se correlacionam com a melhora clínica dos sintomas da FM.

Síndrome de Fibromialgia e Neuropatia de Pequenas Fibras: Ligações Ocultas?

Apesar da noção amplamente aceita de que a FM é uma condição de dor centralizada, alguns investigadores têm questionado se a dor neuropática está envolvida na síndrome. A dormência e/ou formigamento estão presentes na maioria dos pacientes com fibromialgia e alterações sensoriais, inclusive ao toque leve, temperatura e vibração, são comuns.1 Tradicionalmente, o termo dor neuropática tem sido reservado para distúrbios com patologia demonstrável no sistema nervoso periférico. Até recentemente, tais alterações patológicas não tinham sido relatadas em pacientes com a síndrome.

Nos últimos anos, entretanto, vários investigadores relataram que a FM pode estar ligada a uma neuropatia por pequenas fibras (SFN).1 O SFN é definido como uma anormalidade estrutural de pequenas fibras nervosas com degeneração do terminal nervoso distal. Atualmente, não há critérios diagnósticos consensuais para o SFN. O diagnóstico é considerado em pacientes com dor, dormência e parestesias nas pernas e um teste neurofisiológico anormal sugestivo de SFN.8

Testes tradicionais para uma neuropatia periférica, como um eletromiograma (EMG) ou biópsia do nervo sural, tendem a fornecer resultados normais naqueles com SFN. O teste diagnóstico agora mais freqüentemente utilizado é uma biópsia de pele demonstrando uma redução na densidade da fibra nervosa intraepidérmica (IENF).8 Outros testes usados para confirmar a suspeita clínica de SFN incluem testes sensoriais quantitativos anormais (QST), variabilidade da frequência cardíaca ou microscopia confocal da córnea. O SFN tem sido associado com diabetes, mutações do gene do canal de sódio, certas drogas e doenças sistêmicas imunes/infiltrativas, incluindo amiloidose, sarcoidose e síndrome de Sjogren.8

SFN, diagnosticada por uma redução na densidade do IENF, foi encontrada em 20% a 60% dos indivíduos com FM.9,10 A prevalência de uma biópsia de pele anormal em pacientes com FM variou com a prevalência e gravidade dos sintomas neuropáticos, a idade do paciente e a presença de qualquer resultado de teste imunológico anormal. Na maior série, 155 pacientes FM com sintomas neuropáticos foram submetidos a biópsias de pele e estudos de velocidade de condução nervosa.11 Sessenta por cento tiveram biópsias de pele negativas, 28% tiveram a extremidade distal reduzida a densidade IENF, e 12% tiveram a extremidade proximal reduzida a densidade IENF. A diminuição da condução do nervo plantar sural e medial está correlacionada com a redução da densidade do IENF, assim como os testes para diabetes/síndrome metabólica.

Em mente dos clínicos estão as questões: A descoberta de densidade IENF reduzida em pacientes com FM significa que muitos pacientes com FM estão sofrendo de dor periférica, em vez de central? Estes pacientes devem ser tratados de forma diferente, com terapias que visem a dor neuropática?

De acordo com a literatura, a redução da densidade IENF não é específica para nenhuma doença; ela foi encontrada em várias condições neurológicas e sistêmicas.9,12,13 Estes incluem esclerose múltipla, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, síndrome pós-Lyme, síndrome de Sjogren, síndrome da dor regional crônica (SDRC), bem como na fibromialgia.

Distal dor de queimadura nas extremidades, dormência e parestesias – as características clínicas da dor neuropática – não são proeminentes nestes distúrbios. Setenta por cento dos pacientes com ELA, uma condição não tipicamente associada à dor, tinham evidência de perda de IENF.12 Sessenta por cento dos pacientes com dor pélvica crônica tinham biópsias de pele positivas para SFN.13 Os outros testes frequentemente usados para confirmar o diagnóstico de SFN, incluindo um QST anormal, variabilidade da frequência cardíaca ou microscopia confocal da córnea, também tendem a ser anormais em pacientes com FM e condições relacionadas, como intestino irritável e síndrome de fadiga crônica (ver Tabela I).

A realidade é que a dor periférica e centralizada se sobrepõem

Os sintomas da FM e distúrbios dolorosos crônicos sobrepostos incluem dor pélvica crônica, intestinal e vesical, exaustão, distúrbios do sono, distúrbios do humor e dores de cabeça crônicas. Estes não são sintomas geralmente atribuíveis a uma neuropatia periférica, mas sim a dor centralizada.

Não foram feitas biópsias de pele de partes do corpo (por exemplo, pescoço, ombros, parede torácica e lombares) – frequentemente dolorosas em pacientes com fibromialgia – para determinar a presença de SFN. O achado de densidade reduzida de IENF nestas desordens sobrepostas de dor crônica é muito mais provável que seja um epifenômeno do que o mecanismo que conduz a dor.

É possível que uma ligação causal de densidade reduzida de IENF com FM possa ser estabelecida se o tratamento dirigido à neuropatia de pequenas fibras melhorasse os sintomas da doença. Em estudos não controlados, pacientes selecionados de FM com evidência de SFN tiveram melhora terapêutica com imunoglobulina intravenosa (IVIg). Em uma pequena série de sete pacientes com FM e SFN, o tratamento com SFN resultou em melhora dos sintomas, assim como melhora nos achados da biópsia cutânea.14

Couro do que debater se a fibromialgia é principalmente um distúrbio doloroso central ou neuropático, os clínicos podem se beneficiar mais ao entender que estas categorias de dor se cruzam e se sobrepõem (ver Figura 1). Há inúmeros exemplos em que a dor periférica, como a relacionada à osteoartrite do joelho ou do quadril, gradualmente se transforma em uma dor generalizada ou centralizada. A remoção da fonte periférica de dor, como uma prótese articular na osteoartrite, pode reverter os sintomas da dor centralizada, especialmente se essa intervenção for feita precocemente. Em pacientes com artrite reumatóide e FM comorbida, a inflamação articular periférica causa padrões pró-nociceptivos de conectividade cerebral.15 Reduzindo essa inflamação articular pode melhorar os sintomas da sensibilização central.

Então, o SFN também não pode ser considerado uma desordem pura do sistema nervoso periférico. A redução da conectividade funcional nas redes cerebrais relacionadas à dor está presente em pacientes com esta desordem.16 Este achado, marca registrada da sensibilização central, correlaciona-se com o grau de degeneração do nervo cutâneo presente em pacientes com SFN. Outro estudo constatou que as alterações observadas nos pequenos nervos de pacientes com FM submetidos a biópsia de pele foram diferentes daquelas observadas em pacientes diagnosticados com SFN.10

Atualidade: Precisamos repensar a FM

Durante o último meio século, os neurologistas têm geralmente desempenhado pouco papel na pesquisa e manejo da fibromialgia e condições de dor centralizadas relacionadas, sendo que os reumatologistas freqüentemente assumem a liderança nesta área. O achado de SFN em um subconjunto de pacientes com FM pode mudar isso no futuro. De fato, alguns neurologistas concluíram que todos os pacientes com FM devem ser rastreados para o SFN e, se o SFN for identificado na biópsia da pele, então o tratamento para dor neuropática deve ser justificado.8

Quando a dor neuropática é causada por lesão nervosa direta, a identificação e remoção da causa física dessa lesão

pode curar a condição. Com a neuropatia diabética, a obtenção de açúcar no sangue sob controle ideal pode melhorar o resultado. Na neuropatia zoster, a terapia antiviral pode diminuir a sua gravidade. Com a neuropatia do trigémeo, a remoção da compressão anatómica do quinto nervo craniano pode curar a doença. Se os grandes TCR demonstrarem que os pacientes com fibromialgia que cumprem os critérios para SFN melhoram clínica e patologicamente com tratamentos como o IVIg, então proponho que as comunidades de investigação e gestão da dor repensem a noção de que a FM é principalmente um distúrbio doloroso centralizado. –

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