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4.4 Avisos e precauções especiais de uso

Angioedema.

Desde 1984, o angioedema grave que ameaça a vida tem sido relatado com a maioria dos inibidores da ECA. A incidência geral com alguns dos inibidores da ECA é de aproximadamente 0,1 a 0,2%. A etiologia é considerada não imunogênica e pode estar relacionada à atividade acentuada da bradicinina. Normalmente o angioedema é edema não-pitting da pele, membrana mucosa ou tecido subcutâneo.
O início do angioedema associado com o uso de inibidores da ECA pode ser retardado por semanas ou meses. Os pacientes podem ter múltiplos episódios de angioedema com longos intervalos sem sintomas. Angioedema pode ocorrer com ou sem urticária.
Angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA. Nesses casos, o produto deve ser imediatamente descontinuado e o paciente cuidadosamente observado até que o inchaço desapareça. Nos casos em que o inchaço está confinado à face e aos lábios, a condição geralmente se resolve sem tratamento, embora os anti-histamínicos tenham sido úteis no alívio dos sintomas. O angioedema associado ao edema laríngeo pode ser fatal ou quase fatal. Não parece haver diferença na incidência de angioedema em pacientes de ambos os sexos ou naqueles com insuficiência cardíaca ou hipertensão. Na maioria dos casos relatados os sintomas ocorreram durante a primeira semana de terapia.
Em estudos nos EUA, pacientes negros recebendo monoterapia inibidora da ECA têm sido relatados como tendo maior incidência de angioedema em comparação com pacientes não negros. Também deve ser observado que, em estudos clínicos controlados realizados na Europa e América do Norte, os inibidores da ECA têm um efeito sobre a pressão arterial que é menor em pacientes negros do que em pacientes não negros.
Patientes tomando inibidor concomitante de mTOR (por exemplo, temsirolimus) ou inibidor concomitante de DPP-IV (por exemplo, vildagliptin) terapia ou um inibidor neutro de endopeptidase pode estar com risco aumentado de angioedema. Deve-se ter cuidado ao iniciar um inibidor de mTOR ou um inibidor de DPP-IV ou um inibidor de endopeptidase neutro (ver Seção 4.3 Contra-indicações) em um paciente que já esteja tomando um inibidor da ECA.

Angioedema intestinal.

Angioedema intestinal tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA. Estes pacientes apresentavam dor abdominal (com ou sem náuseas ou vômitos); em alguns casos não houve história prévia de angioedema facial e os níveis de C-1 esterase eram normais. O angioedema foi diagnosticado por procedimentos incluindo tomografia abdominal ou ultra-som, ou na cirurgia, e os sintomas resolvidos após a parada do inibidor da ECA. O angioedema intestinal deve ser incluído no diagnóstico diferencial de pacientes com inibidores da ECA que apresentam dor abdominal.

Patientes com histórico de angioedema não relacionado à terapia com inibidores da ECA podem estar com risco aumentado de angioedema enquanto recebem um inibidor da ECA.
Existem relatos onde a troca para outro inibidor da ECA foi seguida por recorrência de edema e outros onde não foi. Devido à potencial gravidade deste evento raro, outro inibidor da ECA não deve ser usado em pacientes com histórico de angioedema para um medicamento desta classe (ver Seção 4.3 Contra-indicações). Quando o envolvimento da língua, glote ou laringe for susceptível de causar obstrução das vias aéreas, a terapia apropriada, incluindo a administração de adrenalina e oxigénio, deve ser realizada prontamente ou o doente deve ser hospitalizado. A terapia médica de angioedema progressivo deve ser agressiva. Na falta de uma resposta rápida, a intubação oral/nasal ou a fixação das vias aéreas por meios cirúrgicos (por exemplo, cricotirotomia ou traqueostomia) pode ser necessária, seguida de ventilação mecânica. Os pacientes que respondem ao tratamento médico devem ser observados cuidadosamente para um possível fenômeno de ressalto.

Hipotensão.

A hipotensão pode ocorrer em pacientes que iniciam o tratamento com inibidores da ECA. A hipotensão excessiva é raramente observada em pacientes hipertensos não complicados, mas é uma possível consequência do uso em pacientes com função renal comprometida, em pacientes com esgotamento salino/volume como pacientes com hipertensão renovascular, vômitos ou diarréia, aqueles tratados vigorosamente com diuréticos ou pacientes submetidos à diálise (ver Seção 4.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação; Seção 4.8 Efeitos adversos (Efeitos indesejáveis)). Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave com ou sem insuficiência renal associada, tem sido observada hipotensão excessiva. Isto pode estar associado com síncope, déficits neurológicos, oligúria e/ou azotaemia progressiva, mas raramente com insuficiência renal aguda e/ou morte. Devido à queda potencial da pressão arterial nesses pacientes, a terapia deve ser iniciada em baixas doses sob supervisão muito próxima. Tais pacientes devem ser acompanhados de perto durante as primeiras 2 semanas de tratamento e sempre que a dosagem for aumentada, ou sempre que a terapia diurética for iniciada ou aumentada.
Considerações semelhantes podem se aplicar a pacientes com coração isquêmico ou doença cerebrovascular em que uma queda excessiva na pressão arterial pode resultar em infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. Em todos os pacientes de alto risco, é aconselhável iniciar o tratamento com doses mais baixas do que as normalmente recomendadas para pacientes não complicados.

Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, receber uma infusão intravenosa de soro fisiológico normal. Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para outras doses que normalmente podem ser administradas sem dificuldade uma vez que a pressão arterial tenha aumentado após a expansão do volume.
As pacientes que já recebem um diurético quando o Accupril é iniciado podem desenvolver hipotensão sintomática. Nestes pacientes é importante, se possível, parar o diurético por 2 a 3 dias antes de iniciar o Accupril. Se a pressão arterial não for controlada apenas com Accupril, o diurético deve ser retomado. Se não for possível retirar a terapia diurética, iniciar o Accupril com uma dose inicial baixa.

Reacções anafilactóides durante a dessensibilização.

Pacientes que recebem inibidores da ECA durante o tratamento de dessensibilização com veneno de himenópteros têm sofrido reacções anafilactóides com risco de vida. Nos mesmos pacientes, essas reações foram evitadas quando os inibidores da ECA foram temporariamente retidos, mas reapareceram após rechamada inadvertida.
Reações anafilactóides durante a aférese do LDL. Pacientes submetidos à aférese de lipoproteínas de baixa densidade com absorção de sulfato de dextrano quando tratados concomitantemente com um inibidor da ECA, relataram reações anafilactóides.

Reações anafilactóides durante hemodiálise.

Evidências clínicas demonstraram que pacientes hemodialisados usando certas membranas de alto fluxo (como as membranas de poliacrilonitrila) são suscetíveis a experimentar reações anafilactóides com tratamento concomitante com inibidor da ECA. Esta combinação não deve, portanto, ser usada (ver Secção 4.3 Contra-indicações). O uso de drogas anti-hipertensivas alternativas, ou membranas alternativas para hemodiálise é recomendado (por exemplo, cuprofano ou polissulfona PSF).

Morbidade e mortalidade fetal/neonatal.

Veja Seção 4.6 Fertilidade, Gravidez e Lactação, Uso na gravidez.

Tosse.

Tosse tem sido relatada com o uso de inibidores da ECA, incluindo o quinapril. Caracteristicamente, a tosse é persistente, seca, não produtiva e se resolve após a descontinuação da terapia. A frequência dos relatos tem aumentado desde que a tosse foi inicialmente reconhecida como um efeito colateral da terapia com inibidores da ECA. Em vários estudos, a incidência de tosse varia entre 2% a 15%, dependendo da droga, da dosagem e da duração do uso. A tosse induzida por inibidor da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.

A tosse é freqüentemente pior quando deitada ou à noite, e tem sido relatada com maior freqüência em mulheres (que respondem por dois terços dos casos relatados). Os pacientes que tossem podem ter reatividade brônquica aumentada em comparação com aqueles que não a têm. A maior freqüência observada deste efeito colateral em não fumantes pode ser devida a um maior nível de tolerância dos fumantes à tosse.
A tosse é mais provável devido à estimulação do reflexo da tosse pulmonar por quininos (bradicinina) e/ou prostaglandinas que se acumulam devido à inibição da ECA. Uma vez que um paciente tenha desenvolvido tosse intolerável, pode ser feita uma tentativa de mudar o paciente para outro inibidor da ECA; a reação pode se repetir, mas este não é invariavelmente o caso. Uma mudança para outra classe de medicamento pode ser necessária em casos graves.

Hipoglicémia e diabetes.

Os inibidores da ECA têm sido associados à hipoglicémia em pacientes diabéticos com insulina ou com agentes hipoglicémicos orais; pode ser necessária uma monitorização mais próxima dos pacientes diabéticos.

Hiperkalaemia.

Os inibidores da ECA diminuem a formação de angiotensina II, o que resulta em diminuição da produção de aldosterona e aumento dos níveis séricos de potássio (> 5,5 mEq/L). A hiperkalaemia é mais provável em pacientes com algum grau de comprometimento renal, aqueles que tomam diuréticos concomitantes de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio, ou outros medicamentos conhecidos por elevar os níveis séricos de potássio. Diabéticos e pacientes idosos, particularmente, podem estar em risco aumentado de hipercalemia. Em alguns pacientes, a hiponatremia pode coexistir com a hipercalemia. Recomenda-se que os pacientes submetidos ao tratamento com inibidores da ECA tenham electrólitos séricos (incluindo potássio, sódio e ureia) medidos de tempos a tempos (ver Secção 4.5 Interacções com Outros Medicamentos e Outras Formas de Interacções). Isto é mais importante em pacientes que estejam a tomar diuréticos. Quando administrado concomitantemente, o quinapril pode reduzir a hipocalemia induzida pelos diuréticos tiazídicos.

Hiponatraemia e síndrome de hormônio antidiurético inapropriado (SIADH).

Síndrome de hormônio antidiurético inapropriado (SIADH) e hiponatraemia subseqüente tem sido observada em alguns pacientes tratados com outros inibidores da ECA. É recomendado que os níveis séricos de sódio sejam monitorados regularmente em idosos e em outros pacientes com risco de hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitose.

Agranulocitose e depressão da medula óssea (incluindo leucopenia/neutropenia) têm sido relatadas com inibidores da ECA. Estes ocorreram principalmente em pacientes com função renal comprometida pré-existente, doença vascular do colágeno, terapia imunossupressora ou uma combinação destes fatores complicadores. A maioria dos episódios de leucopenia e neutropenia têm sido únicos, ocorrências transitórias, sem quaisquer sintomas clínicos associados. Além disso, faltam atualmente dados para estabelecer uma relação causal.
Recomenda-se a monitorização periódica da contagem de glóbulos brancos em pacientes com doença vascular do colágeno, doença renal (creatinina sérica ≥ 180 micromol/L) e aqueles em terapia com múltiplas drogas com agentes conhecidos como nefrotóxicos ou mielossupressores.

Reações dermatológicas.

Reações dermatológicas caracterizadas por erupções pruriginosas maculopapulares e por vezes fotossensibilidade têm sido relatadas raramente com inibidores da ECA. Também foram relatadas reacções cutâneas raras e por vezes graves (por exemplo, erupções liquenóides, psoríase, erupção pênfigo, rosácea, síndrome de Stevens-Johnson). Uma relação causal é difícil de avaliar.
Uma reacção cutânea a um inibidor da ECA pode não ocorrer com outro medicamento da mesma classe. Houve, entretanto, relatos de reatividade cruzada.

Perturbação gustativa (disgeusia).

A incidência de perturbação gustativa foi relatada como alta (até 12,5%) com altas doses de um inibidor da ECA, mas a incidência geral para a classe é provavelmente baixa (< 0,5%). Entretanto, os dados relevantes são escassos e de difícil interpretação.
O distúrbio gustativo tem sido descrito como uma supressão do sabor ou uma sensação metálica na boca. A disgeusia geralmente ocorre nas primeiras semanas de tratamento e pode desaparecer dentro de 1 a 3 meses apesar do tratamento continuado.

Cirurgia/anestesia.

Em pacientes submetidos a grandes cirurgias ou que necessitam de anestesia, a hipotensão devido aos agentes anestésicos pode ser maior em pacientes que recebem inibidores da ECA devido à interferência nos mecanismos compensatórios associados ao sistema renin angiotensina. Se ocorrer hipotensão perioperatória, seria necessária expansão de volume.

Estenose valvar.

Pacientes com estenose aórtica correm um risco particular de diminuição da perfusão coronariana e hipotensão quando tratados com vasodilatadores. Os vasodilatadores podem tender a diminuir a pressão diastólica e, portanto, a pressão de perfusão coronariana, sem produzir a concomitante redução na demanda de oxigênio miocárdico que normalmente acompanha a vasodilatação. A verdadeira importância clínica desta preocupação é incerta. Entretanto, os inibidores da ECA devem ser evitados em tais pacientes.

O uso concomitante de inibidores da ECA ou antagonistas dos receptores de angiotensina e de anti-inflamatórios e diuréticos de tiazida.

O uso de um fármaco inibidor da ECA (inibidor da ECA ou antagonista dos receptores de angiotensina) e de um anti-inflamatório (inibidor da AINE ou COX-2) e um diurético de tiazida, ao mesmo tempo, aumenta o risco de comprometimento renal. Isto inclui o uso em produtos combinados fixos contendo mais de uma classe de medicamento. O uso concomitante das três classes destes medicamentos deve ser acompanhado por um aumento da monitorização da creatinina sérica, particularmente na instituição do tratamento. O uso concomitante de medicamentos destas três classes deve ser usado com cautela, particularmente em pacientes idosos ou com comprometimento renal pré-existente.

Bloqueio duplo do sistema renin angiotensina aldosterona (RAAS).

Como consequência da inibição do RAAS, hipotensão, síncope, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) têm sido relatadas em indivíduos suscetíveis com insuficiência cardíaca congestiva, especialmente se a combinação de medicamentos que afetam este sistema. O bloqueio duplo da RAAS com inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores de angiotensina ou um inibidor direto de renina, como o aliskiren, está associado a um risco maior de desenvolver estas condições em comparação com a monoterapia. A terapia de combinação de rotina com agentes de acção RAAS não é recomendada e deve ser limitada a casos individualmente definidos com monitorização estreita da tensão arterial, função renal e níveis de electrólitos (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Utilizar em insuficiência hepática.

Hepatite ou insuficiência hepática têm sido raramente vistas em ensaios clínicos com quinapril, no entanto, hepatite (hepatocelular e/ou colestática), elevação das enzimas hepáticas e/ou bilirrubina sérica têm ocorrido durante a terapia com outros inibidores da ECA em pacientes com ou sem anormalidades hepáticas pré-existentes. Na maioria dos casos, as alterações foram revertidas com a descontinuação da droga. Em pacientes com comprometimento hepático por cirrose alcoólica, foi demonstrado que a meia-vida do quinapril foi duplicada em comparação com voluntários controlados em função da idade. Isto indica que o metabolismo hepático é uma faceta importante do metabolismo do quinapril. Não houve alteração na meia-vida do quinaprilato, provavelmente porque a excreção renal é o seu principal método de remoção. Os níveis de quinaprilato plasmático foram, no entanto, inferiores aos dos controles combinados. Os resultados sugerem que não só a taxa mas também a extensão da conversão do quinapril em quinaprilato foram prejudicados. Particularmente em pacientes com insuficiência hepática grave pode haver uma redução na eficácia do quinapril devido à falha na conversão para o metabolito ativo.

Quinapril quando combinado com um diurético deve ser usado com cautela em pacientes com função hepática comprometida ou doença hepática progressiva, uma vez que pequenas alterações de fluido e equilíbrio eletrolítico podem precipitar o coma hepático.

Usar em comprometimento renal.

Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, alterações na função renal podem ser antecipadas em indivíduos suscetíveis. Em pacientes com insuficiência cardíaca grave cuja função renal pode depender da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o tratamento com inibidores da ECA, incluindo Accupril, pode estar associado com oligúria e/ou azotaemia progressiva e raramente insuficiência renal aguda e/ou morte (ver Seção 4.8 Efeitos adversos (Efeitos indesejáveis)).
Em estudos clínicos em pacientes hipertensos com estenose renal unilateral ou bilateral, têm sido observados aumentos de nitrogênio uréico no sangue e creatinina sérica em 20% dos pacientes. Estes aumentos foram geralmente reversíveis após a descontinuação do inibidor da ECA. Os inibidores da ECA não devem ser usados em pacientes com estenose renal conhecida ou suspeita (ver secção 4.3 Contra-indicações). Quando um inibidor da ECA é administrado a um paciente com estenose da artéria renal fornecendo um rim solitário ou com estenose bilateral da artéria renal, pode ocorrer insuficiência renal aguda. A inibição da ECA também pode causar uma diminuição da função renal em pacientes com estenose da artéria que fornece um rim transplantado. Acredita-se que a estenose da artéria renal reduz a pressão na artéria glomerular aferente e a pressão hidrostática transglomerular é então mantida pela constrição induzida pela angiotensina II da arteríola eferente. Quando um inibidor da ECA é administrado, a arteríola eferente relaxa, a pressão de filtração glomerular cai e pode resultar em insuficiência renal. A oclusão trombótica de uma artéria renal estenosada pode ser precipitada pelos inibidores da ECA.
A meia-vida do quinaprilato é prolongada à medida que o clearance de creatinina cai. Pacientes com clearance de creatinina de < 60 mL/min requerem uma dosagem inicial mais baixa de quinapril (ver Secção 4.2 Dose e Método de Administração). A dosagem destes pacientes deve ser titulada para cima com base na resposta terapêutica, e a função renal deve ser monitorada de perto, embora estudos iniciais não indiquem que o quinapril produz maior deterioração na função renal.
Em pessoas com clearance de creatinina < 40 mL/min/1,73 m2, o quinaprilato se acumulou, mas não tanto quanto seria sugerido pelo aumento da meia-vida (2,2 a 12 horas), implicando que métodos alternativos de remoção se tornam importantes. Alguns pacientes hipertensos ou com insuficiência cardíaca, sem doença renovascular pré-existente aparente, desenvolveram aumentos de nitrogênio uréico no sangue e creatinina sérica, que geralmente é menor e transitório. Isto é mais provável que ocorra em pacientes com comprometimento renal pré-existente ou em pacientes com diuréticos. Pode ser necessária a redução da dose do inibidor da ECA e/ou descontinuação do diurético.
Se ocorreu deterioração da função renal após o tratamento com um inibidor da ECA, então é provável que seja precipitado por outro e nestes pacientes seria preferível o uso de outra classe de agente anti-hipertensivo. Pacientes com doença arterial renal unilateral apresentam um problema especial, pois a deterioração da função renal pode não ser aparente a partir da medida da uréia sanguínea e creatinina sérica.
Alguns inibidores da ECA têm sido associados com a ocorrência de proteinúria (até 0.7%) e/ou declínio da função renal em pacientes com uma ou mais das seguintes características: idade avançada, doença renal pré-existente, tratamento concomitante com diuréticos que liberam potássio ou altas doses de outros diuréticos, reserva cardíaca limitada, ou tratamento com um medicamento anti-inflamatório não-esteróide.
Avaliação de pacientes hipertensos deve sempre incluir avaliação da função renal (ver Seção 4.2 Dose e Método de Administração).

Uso em idosos.

Pacientes idosos apresentaram aumento de área sob a curva de concentração plasmática tempo (AUC) e níveis de pico para quinaprilato em comparação aos valores observados em pacientes mais jovens; isto pareceu estar relacionado à diminuição da função renal e não à própria idade. Em estudos controlados e não controlados de Accupril onde 918 (21%) pacientes tinham 65 anos ou mais, não foram observadas diferenças gerais de eficácia ou segurança entre pacientes mais velhos e mais jovens. Entretanto, não se pode descartar maior sensibilidade de alguns pacientes mais velhos individualmente.

O uso pediátrico.

A segurança e eficácia do Accupril em crianças não foram estabelecidas.

Efeitos em testes laboratoriais.

Não há dados disponíveis.