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Coloração hematológicaEdit

No início da década de 1870, o primo de Ehrlich Karl Weigert foi a primeira pessoa a colorir bactérias com corantes e a introduzir pigmentos anilina para estudos histológicos e diagnósticos bacterianos. Durante seus estudos em Strassburg sob a orientação do anatomista Heinrich Wilhelm Waldeyer, Ehrlich continuou as pesquisas iniciadas por seu primo em pigmentos e tecidos de coloração para estudo microscópico. Ele passou seu oitavo semestre universitário em Freiburg im Breisgau investigando principalmente a dália de corante vermelho (monofenilrosanilina), dando origem a sua primeira publicação.

Em 1878 ele seguiu seu supervisor de dissertação Julius Friedrich Cohnheim para Leipzig, e nesse ano obteve um doutorado com uma dissertação intitulada “Contribuições à Teoria e Prática da Coloração Histológica” (Beiträge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung).

Foto de mastócitos cultivados a 100X corados com Tol Blue

Um dos resultados mais notáveis das suas investigações de dissertação foi a descoberta de um novo tipo de célula. Ehrlich descobriu no protoplasma de supostos plasmócitos um granulado que podia ser tornado visível com a ajuda de um corante alcalino. Ele pensou que este granulado era um sinal de boa nutrição, e assim nomeou estas células como mastócitos, (da palavra alemã para um alimento que engorda animais, Mast). Este foco na química era incomum para uma dissertação médica. Nela, Ehrlich apresentou todo o espectro de técnicas de coloração conhecidas e a química dos pigmentos empregados. Enquanto esteve na Charité, Ehrlich elaborou sobre a diferenciação dos glóbulos brancos de acordo com seus diferentes grânulos. Uma pré-condição foi uma técnica de coloração a seco, que ele também desenvolveu. Uma gota de sangue colocada entre duas lâminas de vidro e aquecida sobre um queimador de Bunsen fixou os glóbulos vermelhos, permitindo ainda que fossem corados. Ehrlich utilizou corantes alcalinos e ácidos, e também criou novos corantes “neutros”. Pela primeira vez, isto permitiu diferenciar os linfócitos entre os leucócitos (glóbulos brancos). Ao estudar sua granulação ele pôde distinguir entre linfócitos não granulares, leucócitos mono e polinucleares, granulócitos eosinófilos, e mastócitos.

Iniciando em 1880, Ehrlich também estudou os glóbulos vermelhos. Ele demonstrou a existência de hemácias nucleadas, que subdividiu em normoblastos, megaloblastos, microblastos e poikiloblastos; ele tinha descoberto os precursores dos eritrócitos. Ehrlich também lançou a base para a análise de anemias, depois de ter criado a base para sistematizar as leucemias com sua investigação dos glóbulos brancos.

A sua função no Charité incluía a análise de amostras de sangue e urina dos pacientes. Em 1881 ele publicou um novo teste de urina que poderia ser usado para distinguir vários tipos de febre tifóide de casos simples de diarréia. A intensidade da coloração tornou possível o prognóstico de uma doença. A solução de pigmento que ele usou é conhecida hoje como o reagente de Ehrlich. A grande conquista de Ehrlich, mas também uma fonte de problemas durante sua carreira, foi que ele tinha iniciado um novo campo de estudo entre química, biologia e medicina. Muito do seu trabalho foi rejeitado pela profissão médica, que não possuía os conhecimentos químicos necessários. Isso também significava que não havia uma cátedra adequada à vista de Ehrlich.

Pesquisa de soroEdit

Amizade com Robert KochEdit

Robert Koch, por volta de 1900

Quando um estudante em Breslau, Ehrlich teve a oportunidade pelo patologista Julius Friedrich Cohnheim de conduzir uma extensa pesquisa e também foi apresentado a Robert Koch, que era na época um médico distrital em Wollstein, província de Posen. Em seu tempo livre, Koch havia esclarecido o ciclo de vida do patógeno antrax e contatado Ferdinand Cohn, que foi rapidamente convencido pelo trabalho de Koch e o apresentou aos seus colegas de Breslau. De 30 de abril a 2 de maio de 1876, Koch apresentou suas investigações em Breslau, que o estudante Paul Ehrlich pôde assistir.

Em 24 de março de 1882, Ehrlich estava presente quando Robert Koch, trabalhando desde 1880 no Escritório Imperial de Saúde Pública (Kaiserliches Gesundheitsamt) em Berlim, apresentou a palestra na qual ele relatou como foi capaz de identificar o patógeno da tuberculose. Ehrlich descreveu mais tarde esta palestra como sua “maior experiência na ciência”. No dia seguinte à palestra de Koch, Ehrlich já tinha feito uma melhoria no método de coloração de Koch, que Koch saudou sem reservas. A partir desta data, os dois homens ficaram ligados em amizade.

Em 1887 Ehrlich tornou-se um professor não remunerado de medicina interna (Privatdozent für Innere Medizin) na Universidade de Berlim, e em 1890 assumiu a estação de tuberculose em um hospital público em Berlim-Moabit, a pedido de Koch. Foi aqui que o agente terapêutico esperado de Koch para a tuberculose, a tuberculina, estava em estudo e Ehrlich até se injectou com ela. No escândalo da tuberculina que se seguiu, Ehrlich tentou apoiar Koch e enfatizou o valor da tuberculina para fins diagnósticos. Em 1891, Koch convidou Ehrlich para trabalhar no recém-fundado Instituto de Doenças Infecciosas (Institut für Infektionskrankheiten – agora Instituto Robert Koch) em Friedrich-Wilhelms-Universität (hoje Universidade Humboldt), em Berlim. Koch não foi capaz de lhe dar qualquer remuneração, mas ofereceu-lhe acesso total ao pessoal do laboratório, pacientes, químicos e animais de laboratório, que Ehrlich sempre lembrou com gratidão.

Primeiro trabalho sobre imunidadeEdit

Ehrlich tinha começado suas primeiras experiências sobre imunização já em seu laboratório particular. Ele acostumou-se aos ratos com os venenos ricin e abrin. Após alimentá-los com pequenas mas crescentes dosagens de ricino, ele verificou que eles se tinham tornado “à prova de ricino”. Ehrlich interpretou isto como uma imunização e observou que foi iniciada abruptamente após alguns dias e ainda existia após vários meses, mas os ratos imunizados contra o rícino eram tão sensíveis ao abrin como os animais não tratados.

Isto foi seguido por investigações sobre a “herança” da imunidade adquirida. Já se sabia que em alguns casos após uma infecção por varíola ou sífilis, a imunidade específica era transmitida dos pais para os seus descendentes. Ehrlich rejeitou a herança no sentido genético porque a descendência de um rato masculino imunizado contra abrin e um rato feminino não tratado não era imune ao abrin. Ele concluiu que o feto foi fornecido com anticorpos através da circulação pulmonar da mãe. Esta ideia foi apoiada pelo facto de esta “imunidade hereditária” ter diminuído após alguns meses. Em outra experiência ele trocou a descendência de ratos femininos tratados e não tratados. Os ratos que foram tratados pelas fêmeas tratadas foram protegidos do veneno, fornecendo a prova de que anticorpos também podem ser transmitidos no leite.

Ehrlich também pesquisou a auto-imunidade, mas rejeitou especificamente a possibilidade de que o sistema imunológico de um organismo pudesse atacar o próprio tecido do organismo chamando-o de “horror autotoxicus”. Foi o estudante de Ehrlich, Ernest Witebsky, que demonstrou que a auto-imunidade poderia causar doenças em humanos. Ehrlich foi o primeiro a propor que existiam mecanismos reguladores para proteger um organismo da auto-imunidade, dizendo em 1906 que “o organismo possui certos artifícios através dos quais a reação imunológica, tão facilmente produzida por todo tipo de células, é impedida de agir contra os próprios elementos do organismo”.

Trabalho com Behring sobre um soro de difteriaEditar

Emil Behring tinha trabalhado no Instituto de Doenças Infecciosas de Berlim até 1893 no desenvolvimento de um anti-soro para tratar a difteria e o tétano, mas com resultados inconsistentes. Koch sugeriu que Behring e Ehrlich cooperassem no projeto. Este trabalho conjunto foi bem sucedido na medida em que Ehrlich foi rapidamente capaz de aumentar o nível de imunidade dos animais de laboratório com base na sua experiência com ratos. Os testes clínicos com soro de difteria no início de 1894 foram bem-sucedidos e em agosto a empresa química Hoechst começou a comercializar o “Diphtheria Remedy synthesized by Behring-Ehrlich” do Behring. Os dois descobridores tinham inicialmente concordado em compartilhar qualquer lucro depois que a ação da Hoechst tivesse sido subtraída. Seu contrato foi alterado várias vezes e finalmente Ehrlich acabou sendo pressionado a aceitar uma participação nos lucros de apenas oito por cento. Ehrlich ressentiu-se do que considerou ser um tratamento injusto, e sua relação com Behring foi depois problemática, uma situação que mais tarde se agravou com a questão da valência do soro de tétano. Ehrlich reconheceu que o princípio da terapia sérica tinha sido desenvolvido por Behring e Kitasato. Mas ele era da opinião que tinha sido o primeiro a desenvolver um soro que também podia ser usado em humanos, e que o seu papel no desenvolvimento do soro da difteria não tinha sido suficientemente reconhecido. Behring, por sua vez, tramou contra Ehrlich no Ministério da Cultura Prussiano, e a partir de 1900 Ehrlich recusou-se a colaborar com ele. von Behring foi o único a receber o primeiro Prêmio Nobel de Medicina, em 1901, por contribuições para a pesquisa sobre difteria.

A valência dos sorosEditar

Placa comemorativa na entrada do instituto de anatomia da Universidade de Freiburg, onde Paul Ehrlich, como estudante de medicina no semestre de inverno de 1875/76, descobriu os mastócitos.

Os anti-soros eram um tipo de medicina inteiramente novo, cuja qualidade era altamente variável, um sistema governamental foi estabelecido para garantir sua segurança e eficácia. A partir de 1 de abril de 1895, somente soro aprovado pelo governo podia ser vendido no Reich alemão. A estação de testes para soro de difteria foi provisoriamente alojada no Instituto de Doenças Infecciosas. Por iniciativa de Friedrich Althoff, foi criado em 1896, em Berlim-Steglitz, um Instituto de Pesquisa e Testes de Soro (Institut für Serumforschung und Serumprüfung), com Paul Ehrlich como diretor (o que exigiu que ele cancelasse todos os seus contratos com a Hoechst). Nesta função e como professor honorário na Universidade de Berliner, ele tinha um salário anual de 6.000 marcos, aproximadamente o salário de um professor universitário. Além de um departamento de testes, o instituto também tinha um departamento de pesquisa.

Para determinar a eficácia do anti-soro da difteria, era necessária uma concentração estável de toxina da difteria. Ehrlich descobriu que a toxina utilizada era perecível, ao contrário do que havia sido suposto, o que para ele levou a duas conseqüências: Ele não usou a toxina como padrão, mas sim um pó sérico desenvolvido por Behring, que teve de ser dissolvido em líquido pouco antes de ser usado. A força de uma toxina de teste foi determinada pela primeira vez em comparação com este padrão. A toxina de teste poderia então ser usada como referência para testar outros soros. Para o teste em si, a toxina e o soro foram misturados numa proporção de modo que os seus efeitos apenas se cancelaram mutuamente quando injectados num cobaia. Mas como havia uma grande margem para determinar se estavam presentes sintomas de doença, Ehrlich estabeleceu um alvo inequívoco: a morte do animal. A mistura deveria ser tal que o animal de teste morreria após quatro dias. Se ele morresse antes, o soro estava muito fraco e era rejeitado. Ehrlich alegou ter feito a determinação da valência do soro tão precisa quanto seria com a titulação química. Isto demonstra novamente sua tendência para quantificar as ciências da vida.

Influenciado pelo prefeito de Frankfurt am Main, Franz Adickes, que tentou estabelecer instituições científicas em Frankfurt em preparação à fundação de uma universidade, o instituto de Ehrlich mudou-se para Frankfurt em 1899 e foi renomeado como o Royal Prussian Institute of Experimental Therapy (Königlich Preußisches Institut für Experimentelle Therapie). A metodologia alemã de controle de qualidade foi copiada por institutos de soro governamentais em todo o mundo, e eles também obtiveram o soro padrão de Frankfurt. Após o anti-soro da difteria, o soro do tétano e vários soros bactericidas para uso em medicina veterinária foram desenvolvidos em sequência rápida. Estes também foram avaliados no instituto, assim como a tuberculina e, posteriormente, várias vacinas. O colega mais importante de Ehrlich no instituto foi o médico e biólogo judeu Julius Morgenroth.

Teoria da cadeia lateral de EhrlichEdit

Paul Ehrlich por volta de 1900 em seu escritório de Frankfurt

Ele postulou que o protoplasma celular contém estruturas especiais que têm cadeias laterais químicas (o termo atual é macromoléculas) às quais a toxina se liga, afetando a função. Se o organismo sobreviver aos efeitos da toxina, as cadeias laterais bloqueadas são substituídas por novas cadeias. Esta regeneração pode ser treinada, sendo o nome para este fenómeno a imunização. Se a célula produz um excesso de cadeias laterais, estas também podem ser liberadas no sangue como anticorpos.

Nos anos seguintes Ehrlich expandiu sua teoria de cadeias laterais usando conceitos (“amboceptores”, “receptores de primeira, segunda e terceira ordem”, etc.) que não são mais habituais. Entre o antígeno e o anticorpo ele assumiu que havia uma molécula imunológica adicional, que ele chamou de “aditivo” ou “complemento”. Para ele, a cadeia lateral continha pelo menos dois grupos funcionais.

Por fornecer uma base teórica para a imunologia, bem como por seu trabalho sobre a valência do soro, Ehrlich recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1908, juntamente com Élie Metchnikoff. Metchnikoff, que tinha pesquisado o ramo celular da imunidade, a Fagocitose, no Instituto Pasteur, tinha anteriormente atacado Ehrlich de forma muito acentuada.

Pesquisa do cancroEdit

Em 1901, o Ministério das Finanças prussiano criticou Ehrlich por exceder o seu orçamento e, como consequência, reduziu a sua receita. Nesta situação, Althoff conseguiu um contato com Georg Speyer, um filantropo judeu e co-proprietário da casa bancária Lazard Speyer-Ellissen. A doença cancerígena da Princesa Vitória, viúva do Imperador alemão Friedrich II, recebeu muita atenção do público e motivou uma coleta entre os cidadãos ricos de Frankfurt, incluindo Speyer, em apoio à pesquisa do câncer. Ehrlich também tinha recebido do imperador alemão Wilhelm II um pedido pessoal para dedicar toda a sua energia à pesquisa do câncer. Tais esforços levaram à fundação de um departamento de pesquisa em câncer afiliado ao Instituto de Terapia Experimental. O químico Gustav Embden, entre outros, trabalhou lá. Ehrlich informou aos seus patrocinadores que a pesquisa do câncer significava pesquisa básica, e que não se podia esperar uma cura em breve.

entre os resultados alcançados por Ehrlich e seus colegas de pesquisa foi a percepção de que quando os tumores são cultivados através do transplante de células tumorais, sua malignidade aumenta de geração em geração. Se o tumor primário é removido, então a metástase aumenta precipitadamente. Ehrlich aplicou métodos bacteriológicos à pesquisa do câncer. Em analogia à vacinação, ele tentou gerar imunidade ao câncer, injetando células cancerosas enfraquecidas. Tanto na pesquisa de câncer como na pesquisa de quimioterapia (ver abaixo) ele introduziu as metodologias da Big Science.

QuimioterapiaEdit

Coloração in vivoEdit

Em 1885 apareceu a monografia de Ehrlich “The Need of the Organism for Oxygen” (Das Sauerstoffbedürfnis des Organismus- Eine farbenanalytische Studie), que ele também apresentou como tese de habilitação. Nela ele introduziu a nova tecnologia de coloração in vivo. Uma de suas descobertas foi que os pigmentos só podem ser facilmente assimilados pelos organismos vivos se estiverem na forma granular. Ele injetou os corantes azul alizarina e azul indofenol em animais de laboratório e estabeleceu após sua morte que vários órgãos haviam sido coloridos em diferentes graus. Em órgãos com alta saturação de oxigênio, o indofenol foi retido; em órgãos com saturação média, o indofenol foi reduzido, mas não o azul alizarina. E em áreas com baixa saturação de oxigênio, ambos os pigmentos foram reduzidos. Com este trabalho, Ehrlich também formulou a convicção que orientou sua pesquisa: que todos os processos de vida podem ser rastreados a processos de química física que ocorrem na célula.

Azul de metilenoEdit

Coloração in vivo com azul de metileno de uma célula da mucosa da boca humana

No decurso das suas investigações Ehrlich deparou-se com o azul de metileno, que ele considerava particularmente adequado para a coloração de bactérias. Mais tarde, Robert Koch também usou azul de metileno como corante em suas pesquisas sobre o patógeno da tuberculose. Na opinião de Ehrlich, um benefício adicional foi que o azul de metileno também corou os longos apêndices das células nervosas, os axônios. Ele iniciou uma dissertação de doutorado sobre o assunto, mas não acompanhou o tema ele mesmo. Na opinião do neurologista Ludwig Edinger, Ehrlich abriu um novo tópico importante no campo da neurologia.

Após meados de 1988, quando Ehrlich estava desempregado, ele continuou em particular suas pesquisas sobre o azul de metileno. Seu trabalho na coloração in vivo lhe deu a idéia de utilizá-lo terapeuticamente. Como a família de parasitas Plasmodiidae – que inclui o patógeno da malária – pode ser corada com azul de metileno, ele pensou que poderia ser usada no tratamento da malária. No caso de dois pacientes assim tratados no hospital da cidade de Berlim-Moabit, a febre baixou de facto e o plasmódio da malária desapareceu do seu sangue. Ehrlich obteve azul de metileno da empresa Meister Lucius & Brüning AG (mais tarde renomeada Hoechst AG), que iniciou uma longa colaboração com esta empresa.

A busca de uma quimioterápia específicaEdit

Antes de o Instituto de Terapia Experimental se ter mudado para Frankfurt, Ehrlich já tinha retomado o trabalho sobre o azul de metileno. Após a morte de Georg Speyer, sua viúva Franziska Speyer dotou a Casa Georg-Speyer em sua memória que foi erguida ao lado do instituto de Ehrlich. Como diretor da Casa Georg-Speyer, Ehrlich transferiu sua pesquisa quimioterápica para lá. Ele estava procurando um agente que fosse tão eficaz quanto o azul de metileno, mas sem seus efeitos colaterais. Seu modelo era, por um lado, o impacto do quinino na malária e, por outro lado, em analogia à terapia com soro, ele pensou que também deveriam existir fármacos químicos que teriam um efeito tão específico em doenças individuais. Seu objetivo era encontrar um “Therapia sterilisans magna”, em outras palavras, um tratamento que pudesse matar todos os patógenos da doença.

Ehrlich e Sahachiro Hata

Como modelo para terapia experimental, Ehrlich usou um tripanosoma da doença da cobaia e testou várias substâncias químicas em animais de laboratório. Os tripanossomas podiam de facto ser mortos com sucesso com o corante vermelho trypanosoma. A partir de 1906, ele investigou intensivamente o atoxil e mandou testá-lo por Robert Koch junto com outros compostos de arsênico durante a expedição de Koch à doença do sono de 1906/07. Embora o nome signifique literalmente “não venenoso”, o atoxil causa danos, especialmente ao nervo óptico. Ehrlich elaborou o teste sistemático de compostos químicos no sentido de triagem, como agora praticado na indústria farmacêutica. Ele descobriu que o Composto 418 – Arsenofenilglicina – tinha um efeito terapêutico impressionante e fez testes na África.

Com o apoio de seu assistente Sahachiro Hata Ehrlich descobriu em 1909 que o Composto 606, Arsphenamine, combateu eficazmente a bactéria espirochaetes “spirillum”, uma de cujas subespécies causa sífilis. O composto provou ter poucos efeitos colaterais em ensaios em humanos, e os espiroquetas desapareceram em sete pacientes com sífilis após este tratamento.

Após extensos testes clínicos (todos os participantes da pesquisa tinham em mente o exemplo negativo de tuberculina) a empresa Hoechst começou a comercializar o composto no final de 1910 sob o nome de Salvarsan. Este foi o primeiro agente com um efeito terapêutico específico a ser criado com base em considerações teóricas. Salvarsan provou ser surpreendentemente eficaz, particularmente quando comparado com a terapia convencional de sais de mercúrio. Fabricado pela Hoechst AG, Salvarsan tornou-se o medicamento mais amplamente prescrito no mundo. Foi a droga mais eficaz para o tratamento da sífilis até que a penicilina se tornou disponível na década de 1940. Salvarsan requeria melhorias quanto aos efeitos colaterais e solubilidade e foi substituído em 1911 por Neosalvarsan. O trabalho de Ehrlich iluminou a existência da barreira hematoencefálica, embora ele próprio nunca acreditasse em tal barreira, com Lina Stern cunhando mais tarde a frase.

O medicamento desencadeou a chamada “guerra Salvarsan”. Por um lado, havia hostilidade por parte daqueles que temiam uma conseqüente quebra moral das inibições sexuais. Ehrlich também foi acusado, com subtons claramente anti-semitas, de enriquecer-se excessivamente. Além disso, o associado de Ehrlich, Paul Uhlenhuth reivindicou prioridade na descoberta do medicamento.

Por causa da morte de algumas pessoas durante os testes clínicos, Ehrlich foi acusado de “não parar em nada”. Em 1914, um dos mais proeminentes acusadores foi condenado por difamação criminal num julgamento pelo qual Ehrlich foi chamado a testemunhar. Embora Ehrlich tenha sido exonerado, a provação o atirou para uma depressão da qual ele nunca se recuperou completamente.

Bala mágicaEdit

Ehrlich raciocinou que se um composto pudesse ser feito que seletivamente visasse um organismo causador de doença, então uma toxina para esse organismo poderia ser entregue junto com o agente da seletividade. Assim, seria criada uma “bala mágica” (Zauberkugel, seu termo para um agente terapêutico ideal) que mataria apenas o organismo visado. O conceito de uma “bala mágica” foi, até certo ponto, realizado pelo desenvolvimento de conjugados anti-corpos (um anticorpo monoclonal ligado a uma droga biologicamente ativa citotóxica), uma vez que eles permitem que as drogas citotóxicas sejam entregues seletivamente aos seus alvos designados (e.Por exemplo, células cancerígenas).

LegacyEdit

Carimbo postal da Alemanha Ocidental (1954) em homenagem a Paul Ehrlich e Emil von Behring

Em 1910, uma rua recebeu o nome de Ehrlich em Frankfurt-Sachsenhausen. Durante o Terceiro Reich, as realizações de Ehrlich foram ignoradas, enquanto Emil Adolf von Behring foi estilizado como o cientista ariano ideal, e a rua com o nome de Ehrlich recebeu outro nome. Pouco depois do fim da guerra o nome Paul-Ehrlich-Strasse foi restabelecido, e hoje numerosas cidades alemãs têm ruas com o nome de Paul Ehrlich.

A Alemanha Ocidental emitiu um selo postal em 1954, no 100º aniversário do nascimento de Paul Ehrlich (14 de março de 1854) e Emil von Behring (15 de março de 1854).

A nota de 200 marcos alemães, emitida até 2001, apresentava Paul Ehrlich.

O Instituto alemão Paul Ehrlich, o sucessor do Instituto Steglitz de Pesquisa e Teste de Soro e do Instituto Real de Terapia Experimental de Frankfurt, foi nomeado em 1947, após seu primeiro diretor, Paul Ehrlich.

Série 1996 200 Deutsche Mark cédula

Seu nome também é suportado por muitas escolas e farmácias, pela Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. (PEG) em Frankfurt am Main, e pela Paul-Ehrlich-Klinik em Bad Homburg vor der Höhe. O Prémio Paul Ehrlich e Ludwig Darmstaedter é o mais distinto prémio alemão para a investigação biomédica. Uma rede europeia de estudos de doutoramento em Química Médica recebeu o seu nome (Paul Ehrlich MedChem Euro PhD Network).

A Liga Anti-Defamação atribui um Prémio Paul Ehrlich-Günther K. Schwerin de Direitos Humanos.

Uma cratera da lua recebeu o seu nome em 1970.

A vida e obra de Ehrlich foi apresentada no filme americano de 1940, Dr. Ehrlich’s Magic Bullet, com Edward G. Robinson no papel do título. Ele se concentrou em Salvarsan (arsphenamine, “compound 606”), sua cura para a sífilis. Como o governo nazista se opôs a esta homenagem a um cientista judeu, foram feitas tentativas para manter o filme em segredo na Alemanha.

Honras e títulosEditar

• 1882 Premiado com o título de Professor
• 1890 Nomeado Professor Extraordinário na Friedrich-Wilhelms-Universität (agora Universidade Humboldt)
• 1896 Dado o título não académico prussiano de Conselheiro Médico (Geheimer Medizinalrat)
• 1903 Premiado com a maior distinção da Prússia em ciência, a Grande Medalha de Ouro da Ciência (que anteriormente tinha sido atribuída apenas a Rudolf Virchow)
• 1904 Professor honorário em Göttingen; doutorado honorário pela Universidade de Chicago
• 1907 Concedeu o título raramente concedido a Senior Medical Councillor (Geheimer Obermedizinalrat); Concedeu um doutorado honorário da Universidade de Oxford
• 1908 Concedeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina por seu “trabalho sobre imunidade”
• 1911 Concedeu o prêmio civil mais alto da Prússia, Conselheiro Privado (Wirklicher Geheimer Rat com o predicado de “Excelência”)
• 1912 Tornou um cidadão honorário da cidade de Frankfurt a.M. e de sua cidade natal Strehlen
• 1914 Premiado com o Prêmio Cameron de Terapêutica da Universidade de Edimburgo
• 1914 Nomeado professor titular de Farmacologia na recém-criada Universidade de Frankfurt.