27.1 Introducere-Capsulele ca formă de dozare
Capsulele sunt o formă de dozare unică cu o lungă istorie de utilizare în farmacie. Brevetul original a fost eliberat în 1834 unui farmacist parizian, Joseph Gérard Dublanc, și unui student la farmacie, François Achille Barnabé Mothès, pentru inventarea și fabricarea capsulelor de gelatină.1 Ideea de bază a unei capsule este de a îngloba medicamentul sau ingredientul farmaceutic activ (API) într-o coajă inodoră, insipidă, elegantă, ușor de înghițit și ușor de umplut. În prezent, există două tipuri principale de capsule: capsula de gelatină tare și capsula de gelatină moale, adesea numite softshells. Acest capitol se va concentra asupra capsulelor din gelatină tare. Capsula de gelatină tare poate fi utilizată pentru umpluturi uscate, cum ar fi pulberea, lichide și semisolide, în timp ce capsula softshell este utilizată exclusiv pentru lichide și semisolide. În mod obișnuit, învelișul capsulei este fabricat din gelatină, dar, în ultimii ani, au fost introduse pe piață o varietate de alternative de gelatină. Marea majoritate a aplicațiilor capsulelor sunt destinate administrării orale a unui API; cu toate acestea, există aplicații de specialitate, cum ar fi capsulele care pot fi încărcate în inhalatoare cu pulbere uscată, adaugă reactivi ca parte a unui kit de diagnosticare și, ocazional, ca bază de supozitoare cu glicerină.2 Majoritatea capsulelor sunt umplute cu o pulbere uscată; cu toate acestea, semisolidele, lichidele neaoșe și alte forme de dozare, cum ar fi bilele, mini-comprimatele și chiar mini-capsulele, pot fi umplute într-un înveliș de capsulă. Aceste aplicații vor fi discutate. Din punct de vedere al producției, capsulele sunt una dintre cele mai flexibile forme. Ele pot fi fabricate o singură dată într-o farmacie de compoziție, într-o producție la scară mică pentru studii clinice și până la producția comercială cu mașini care pot produce sute de mii de capsule pe oră. Având în vedere importanța pe care o au capsulele în industria farmaceutică, obiectivul acestui capitol este de a oferi o prezentare generală a capsulelor, a gelatinei, a fabricării capsulelor, a umplerii capsulelor și a formulării capsulelor.
Din perspectiva pacientului, capsulele au multe avantaje, ceea ce le face să fie printre cele mai populare forme farmaceutice de pe piață. În general, majoritatea pacienților consideră că învelișul capsulelor este neted, alunecos și mai ușor de înghițit decât cel al comprimatelor.3 În plus, capsulele elimină orice contact între medicament și gură, ceea ce le face fără gust și fără miros, deoarece majoritatea medicamentelor au un gust amar cu un postgust neplăcut. Acest lucru îmbunătățește considerabil complianța pacientului și, în consecință, rezultatele terapeutice. În plus, capsulele pot fi realizate cu o peliculă transparentă, foarte lucioasă, care poate fi colorată și imprimată în mod atractiv, iar acestea pot avea un aspect elegant, ceea ce îmbunătățește, de asemenea, acceptarea de către pacienți. Pentru pacienții care au probleme de înghițire, capsula poate fi deschisă, iar conținutul poate fi presărat pe un aliment, cum ar fi piureul de mere, ceea ce este avantajos pentru pacienții pediatrici și geriatrici.
Din punctul de vedere al administrării medicamentelor, capsulele au multe avantaje. Pentru formele farmaceutice cu eliberare imediată (IR), o etapă esențială este descompunerea învelișului capsulei, care este analogă cu dezintegrarea într-un comprimat. În cazul capsulelor, acest lucru se produce cu ușurință; a se vedea discuția despre reticulația gelatinei din secțiunea 27.2.2. Astfel, capsulele sunt ideale pentru administrarea IR. În plus, capsulele pot fi utilizate și pentru alte tipuri de profiluri de eliberare. În plus față de umpluturile cu pulbere uscată, în capsule se pot umple perle multiparticulare, așa cum se arată în figura 27.1. De exemplu, sulfatul de morfină are un timp de înjumătățire scurt și, cu un sistem de administrare IR, necesită o dozare la fiecare 8 ore, dar cu o doză cu eliberare controlată, cum ar fi Avinza sau Kadian, poate fi dozată o dată pe zi, după cum se vede în Fig. 27.2, ceea ce reprezintă un mare avantaj în ceea ce privește complianța. Pentru pacienții aflați într-un mediu instituțional, are un confort mai mare pentru personalul de îngrijire. În plus, cu bilele multiparticulare, puteți avea un amestec de bile cu viteze de eliberare diferite. Dacă vă uitați la faza inițială a profilului farmacocinetic al concentrației plasmatice în funcție de timp din Fig. 27.2, puteți vedea că debutul inițial este același cu cel al soluției orale. Acest lucru se datorează faptului că microsferele acoperite sunt amestecate cu microsfere neacoperite pentru un debut rapid al ameliorării durerii. Pe lângă introducerea bilelor multiparticulare într-o capsulă, cu echipamentele moderne de umplere, puteți umple capsulele și cu alte forme farmaceutice, cum ar fi mini-comprimatele și toate combinațiile posibile de bile, comprimate, capsule, pulberi și chiar lichide, așa cum se arată în Fig. 27.1.4
Figura 27.1. Diferitele tipuri de umpluturi care pot fi introduse în învelișurile capsulelor de gelatină tare.
Sursa: http://www.epmmagazine.com/news/empty-hard-capsules-and-barrier-packaging-films/.
Figura 27.2. Dozarea multiparticulară a sulfatului de morfină cu Avinza, de pe eticheta oficială a FDA.
Din punctul de vedere al companiei, capsulele pot fi utilizate pe parcursul întregului proces de dezvoltare a medicamentului, de la studiile preclinice la rozătoare până la primele studii la om și până la fabricarea comercială a unui produs comercializat. Deși fabricarea capsulelor nu este la fel de rentabilă ca cea a comprimatelor, capsulele sunt totuși relativ ieftine de fabricat și, fiind o formă farmaceutică solidă cu umplutură de pulbere uscată, formulele capsulate favorizează o bună stabilitate în comparație cu alte sisteme de administrare, cum ar fi formulările lichide. Un alt avantaj al capsulelor este ușurința relativă de formulare. Pentru formulările inițiale, cerințele de formulare sunt minime; cu toate acestea, pe măsură ce viteza de producție crește, cresc și cerințele de formulare. În cazul capsulelor, cerințele de formulare constau în formarea unui dop consistent cu o greutate constantă. Pentru tablete, formularea trebuie să curgă bine și să fie foarte compresibilă, ceea ce reprezintă o cerință mai strictă decât formarea unui dop cu o greutate consistentă. Simplitatea relativă a formulărilor în capsule poate accelera procesul de dezvoltare, în special pentru medicamentele cu doze mari și puțin compresibile. Această simplitate a formulării face ca capsulele să fie populare pentru studiile clinice în care viteza este esențială. Poate că unul dintre cele mai mari avantaje ale capsulelor este faptul că acestea pot fi autoadministrate, ceea ce este necesar pentru ca un medicament să se vândă foarte bine, din cauza costului ridicat al administrării de către un lucrător din domeniul sănătății, așa cum se întâmplă în cazul produselor parenterale. Produsele care nu se autoadministrează și care sunt mari vânzători sunt utilizate de obicei numai pentru boli care pun în pericol viața, cum ar fi diabetul, în cazul cărora pacientul trebuie să își facă în mod regulat o injecție.
Un mare avantaj al capsulelor din perspectiva marketingului și a pacientului este gama largă de culori, dimensiuni și imprimări care sunt disponibile pentru cojile capsulelor (a se vedea Fig. 27.3). Faptul de a avea culori sau imprimări unice ale unui logo poate ajuta companiile să stabilească identitatea de marcă a unui produs în scopuri de marketing. Un bun exemplu în acest sens este Nexium (esomeprazol de magneziu), care este un inhibitor al pompei de protoni fără prescripție medicală pentru refluxul gastroesofagian. „Pastila purpurie” unică a fost utilizată cu succes pentru a stabili o marcă de produs recognoscibilă, iar acest lucru nu ar fi putut fi realizat fără culoarea purpurie unică a învelișului capsulei și fără imprimarea benzilor aurii și a denumirii pe învelișul capsulei (a se vedea Fig. 27.3). De asemenea, culoarea este cea mai bine reținută trăsătură a unui medicament și este importantă pentru acceptarea de către pacienți. De exemplu, nu ați dori să faceți o capsulă de antidepresiv negru sau un somnifer răsărit de soare galben și roșu. Acesta este un domeniu în care capsulele se pot adapta cu ușurință la o gamă largă de gusturi și cerințe de preferințe ale consumatorilor pentru a produce o formă de dozare elegantă care să fie atrăgătoare pentru pacienți.
Figura 27.3. Diversitatea învelișului capsulei care prezintă imprimarea și culorile.
În ciuda numeroaselor avantaje, capsulele au și câteva dezavantaje importante. În comun cu toate sistemele de administrare orală, capsula expune medicamentul la tractul gastrointestinal (GI) și tractul GI la medicament. De exemplu, unele medicamente, atunci când sunt expuse la nivelul tractului GI, pot provoca greață, vărsături și diaree. Alte medicamente, cum ar fi fierul din suplimentele prenatale și capsulele de ulei de pește, au un efect neplăcut de „râgâială înapoi”, ceea ce reduce complianța pacientului. În plus, unele medicamente care sunt ușor degradate în tractul GI, fie din cauza acizilor gastrici, fie din cauza degradării enzimatice în stomac și în intestinul subțire, nu sunt candidați buni pentru capsule. De asemenea, pentru formele farmaceutice cu eliberare controlată, durata maximă de acțiune este limitată la timpul de tranzit GI.
Câteva dezavantaje specifice capsulelor includ interacțiunile dintre medicament, excipienți și învelișul capsulei. Materialele hidroscopice pot usca învelișul capsulei și o pot face să devină fragilă. Un înveliș tipic de capsulă are între 12% și 16% apă, iar dacă conținutul de apă scade mult mai jos, învelișul se poate fisura în timpul manipulării normale. Invers, învelișurile capsulelor pot absorbi apă din mediul înconjurător și pot dezvolta probleme de stabilitate a medicamentului din cauza excesului de apă, iar învelișul capsulei poate deveni lipicios. Un alt dezavantaj al învelișurilor capsulelor de gelatină este că trebuie să vă asigurați că învelișurile sunt fabricate dintr-o sursă fără encefalopatie spongiformă bovină (ESB). În plus, capacele capsulelor sunt realizate cu mult mai puțină forță decât comprimatele, astfel încât pentru materiale voluminoase cu doze mari, cum ar fi suplimentele botanice, dimensiunea formei de dozare va fi mult mai mare, iar pacienții preferă formele de dozare mai mici. Tabletele sunt mai puțin costisitoare de fabricat, deoarece nu trebuie să cumpărați cojile capsulelor, iar tabletele au rate de producție mai mari, ceea ce reduce cheltuielile de capital. Din experiența mea, mașinile de umplere a capsulelor sunt mai complexe decât o presă de tablete și necesită un timp mai îndelungat pentru a fi configurate, demontate și pentru a face validarea de curățare din cauza tuturor pieselor în mișcare. Atunci când faceți o schimbare de la o mărime de capsulă la alta, trebuie să înlocuiți discul de dozare, știfturile de tasare sau dozatorul și toate bucșele implicate în separarea învelișului capsulei. Trecerea de la o mărime la alta poate dura mai multe ore pentru a fi finalizată.