Introducere
Insulinomii sunt tumori neuroendocrine funcționale rare (NET) ale pancreasului. Provocările legate de diagnosticul, localizarea și managementul chirurgical al insulinomului au cunoscut schimbări în ultimele decenii. În plus față de descrierea standardelor de îngrijire din trecut pentru insulinom, această recenzie va detalia cele mai bune practici din prezent și progresele recente realizate în diagnostic și management.
Înțelegerea noastră actuală a insulinoamelor a început odată cu descoperirea celulelor insulare pancreatice de către Paul Langerhans în 1869.1-3 În 1922, extragerea insulinei, sau a „izletinului”, din pancreasul unui câine de către Banting și Best a deschis calea către mai multe studii care au examinat semnificația fiziologică a hormonului.2 În anul următor, în 1923, Harris a introdus posibilitatea clinică a „hiperinsulinismului” spontan, la pacienții cu glicemii sub 70 mg la 100 cc ale căror simptome se ameliorau prin hrănire.2 În 1927, Wilder și colegii au stabilit o asociere între hiperinsulinism și o tumoare funcțională a celulelor insulare. Aceștia au efectuat o explorare chirurgicală la un pacient cu hiperinsulinism doar pentru a descoperi un carcinom de celule insulare nerezecabil cu metastaze hepatice.2 Doi ani mai târziu, Roscoe Graham a reușit să rezece o tumoare de celule insulare documentând prima vindecare chirurgicală a hiperinsulinemiei.2 În 1935, Whipple și Frantz au publicat un manuscris care rezuma progresele istorice care au definit insulinoamele, împreună cu propriile observații. Această lucrare, a reprezentat prima relatare publicată a diagnosticului „Triadei lui Whipple”: (1) simptome de hipoglicemie provocate de post; (2) nivel de glucoză circulantă mai mic de 50 mg/dL în momentul în care s-au prezentat simptomele; și (3) ameliorarea simptomelor prin administrarea de glucoză.2
Demografie
Incidența insulinomului este de patru la un milion de persoane în fiecare an, iar insulinoamele se prezintă adesea ca o tumoră pancreatică solitară.1 Majoritatea insulinoamelor sunt mici, măsurând mai puțin de 2 cm.4,5 În ciuda apariției sale rare, insulinomul este cea mai frecventă tumoră neuroendocrină funcțională.6 Deși marea majoritate a insulinoamelor sunt sporadice, până la 10% pot fi asociate cu neoplazia endocrină multiplă ereditară de tip I (MEN-1).7 MEN-1 este un sindrom autosomal-dominant care afectează în principal glandele paratiroide, hipofiza anterioară, pancreasul endocrin și duodenul, din cauza inactivării genei MEN1 de pe cromozomul 11q13.7
Insulinomul la pacienții cu MEN-1 prezintă provocări suplimentare care nu sunt întâlnite în cazurile sporadice.8 Insulinoamele asociate cu MEN-1 tind să apară în tot pancreasul, sunt aproape întotdeauna multifocale și se dezvoltă mai devreme decât tumorile endocrine pancreatice sporadice.7 Testarea genetică pentru gena MEN1 trebuie oferită pacienților cu insulinom la care se ia în considerare diagnosticul de MEN-1. Recurența insulinomului este, de asemenea, mai mare în rândul pacienților cu sindrom MEN-1, 21% la 10 ani, comparativ cu 5% la 10 ani la cei fără sindrom.1,8,9 Insulinoamele asociate sindromului MEN-1 continuă uneori să fie prezente în ciuda enucleației simple și a rezecțiilor locale. Tratamentul chirurgical al insulinoamelor asociate cu MEN-1 trebuie să fie ghidat de două principii: îndepărtarea totală a bolii grosiere și rezecția pancreatică profilactică sigură.8 Prin urmare, este esențial să se abordeze aceste leziuni multifocale prin efectuarea unei pancreatectomii distale până la vena portă, împreună cu enucleații ale tumorilor din capul pancreasului cu ajutorul ultrasunetelor intraoperatorii (IOUS)6,8 O astfel de procedură asigură rezecția profilactică pentru a minimiza recidiva și, de asemenea, previne insuficiența pancreatică endocrină și exocrină.3
Prezentare clinică și diagnostic
Diagnosticarea precisă a insulinomului necesită o observație clinică atentă și teste de laborator. Sunt descrise diverse simptome la pacienții care prezintă această tumoră. Din nefericire, doar 53% dintre pacienți sunt diagnosticați în termen de 5 ani de la apariția primului simptom.10 Hipoglicemia spontană din insulinom poate determina simptome neuroglicopene. Insulinoamele se prezintă de obicei cu simptome neurologice de confuzie, amețeli și modificări comportamentale.10-12 În cazurile severe, pacienții pot prezenta convulsii și comă.10-12 Nivelurile de glucoză sub 55 mg/dl produc o creștere bruscă a nivelurilor de catecolamine care determină ulterior palpitații, tremurături, diaforeză și tahicardie.3,11 Toate aceste simptome sunt ameliorate sau prevenite atunci când pacientul consumă alimente bogate în glucoză, așa cum au descris Whipple și Frantz (tabelul 1).2
  |
Tabel 1 Simptomele insulinomului și frecvența |
Este important să se înțeleagă mecanismul secreției de insulină pentru a înțelege semnificația testelor biochimice utilizate pentru detectarea insulinoamelor. Proinsulina secretată de celulele β din insulele pancreatice Langerhans este scindată în insulină și C-peptidă.1,3,13 Atât nivelurile de proinsulină, cât și cele de C-peptidă din sânge sunt crescute în mod necorespunzător în timpul evenimentelor de hipoglicemie la un pacient cu insulinom. Ca urmare, nivelul de insulină serică este, de asemenea, excesiv de ridicat în ciuda nivelului scăzut de glucoză din sânge la acești pacienți.1,3,13 Insulina prescrisă nu are C-peptidă și, prin urmare, hipoglicemia cauzată de administrarea de insulină exogenă va prezenta niveluri suprimate de C-peptidă.1,3,13
După ce se confirmă o suspiciune clinică ridicată pentru insulinom, se efectuează teste biochimice bazate pe post supravegheat prelungit pentru a confirma diagnosticul. Postul supravegheat de 72 de ore a fost standardul de aur pentru diagnosticarea acestei tumori timp de peste 80 de ani.3,9,14 Protocolul presupune măsurarea nivelurilor de glucoză plasmatică, insulină, peptidă C și proinsulină în aceeași probă și repetarea măsurătorilor la fiecare 6 ore până când nivelul glucozei plasmatice este ≤60 mg/dL. În acest moment, intervalul se reduce la fiecare 1-2 ore, iar postul se încheie fie când nivelul glucozei plasmatice este ≤45 mg/dL, fie când pacientul prezintă semne și simptome de hipoglicemie.1 Absența semnelor și simptomelor tipice hipoglicemiei în timpul unui post de 72 de ore exclude diagnosticul de tulburare hipoglicemică.1 În plus față de un nivel scăzut al glucozei plasmatice, interpretarea unui post de 72 de ore pozitiv este sugerată de următorii parametri: niveluri crescute de insulină (≥6 μU/mL), peptidă C (≥0,2 nmol/L) și proinsulină (≥5 pmol/L) și absența sulfonilureei în plasmă.1
În ciuda utilizării îndelungate și fiabile a postului monitorizat de 72 de ore, lucrările recente de la National Institutes of Health susțin cu tărie utilizarea unui post de 48 de ore și măsurarea insulinei plasmatice și a proinsulinei fără post prelungit sau altă stimulare sau suprimare. În plus, protocolul pentru testul de 72 de ore ar putea fi diferit de la un centru la altul, în timp ce testul de 48 de ore este ușor de reprodus și eficient din punct de vedere al costurilor.9 Testul de 48 de ore se realizează prin măsurarea glicemiei, a insulinei, a peptidei C și a proinsulinei colectate la fiecare 4-6 ore. Se măsoară, de asemenea, sulfonilureea, deoarece aceasta poate provoca hipoglicemie și nu este prezentă la pacienții cu insulinom.1 Testul este continuat în mod similar postului de 72 de ore până când pacientul dezvoltă hipoglicemie, definită ca o glicemie plasmatică sub 40 mg/dL, și simptome neuroglicopene, așa cum s-a menționat anterior.9 Pacienții hipoglicemici cu niveluri necorespunzătoare de insulină și peptidă C și cu screening negativ pentru sulfoniluree trec apoi la studii de localizare.9 Într-un studiu, pentru 95% dintre insulinoame, postul a fost întrerupt la 48 de ore și foarte puțini au fost nevoiți să postească până la 72 de ore, când semnele subtile de neuroglicopenie nu au fost detectate.9 Prin urmare, este esențial să rețineți că, foarte rar, poate fi necesar un test de 72 de ore pentru a evoca o hipoglicemie evidentă.
Localizarea preoperatorie
După ce diagnosticul biochimic al insulinomului este confirmat, următorul pas este localizarea preoperatorie. Cea mai eficientă metodă de localizare a insulinoamelor este încă un subiect de controversă, deoarece au fost susținute atât abordările preoperatorii, cât și cele intraoperatorii. Majoritatea chirurgilor apreciază imagistica preoperatorie pentru a evalua dacă există dovezi de boală metastatică. Acest lucru îi permite chirurgului să discute cu pacientul despre amploarea și tipul de intervenție chirurgicală planificată.13 Localizarea preoperatorie a insulinoamelor poate fi neinvazivă sau invazivă (figura 1).15 Modalitățile imagistice neinvazive includ ultrasonografia abdominală, tomografia computerizată (CT) elicoidală potențată în bolus, imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) și scintigrafia receptorilor de somatostatină. Studiile invazive sunt angiografia selectivă, prelevarea de probe din vena portă transhepatică, ultrasonografia endoscopică (EUS) și stimularea selectivă a calciului arterial (SACS).15,16 Deși localizarea preoperatorie crește succesul intraoperator, unii au susținut că localizarea preoperatorie nu este necesară.16 Aceștia sugerează că combinația dintre explorarea chirurgicală și IOUS poate identifica mai mult de 90% din insulinoame.16
 |
Figura 1 Distribuția ratei de sensibilitate a metodelor preoperatorii noninvazive și invazive în localizarea insulinomului, în toate cazurile publicate (n=6.222). |
O analiză sistematică recentă din 2014 a tuturor tehnicilor de localizare a insulinomului, inclusiv a metodelor preoperatorii noninvazive și invazive în 6.222 de cazuri de insulinom publicate, a evaluat succesul tehnicilor noninvazive și invazive.15 Cu utilizarea ultrasonografiei în 34,4% din cazuri, insulinoamele au fost localizate corect în doar o treime din cazuri. În 95% dintre studii, ultrasonografia a avut o sensibilitate medie de mai puțin de 70%. RMN-ul a avut cea mai mare sensibilitate în identificarea insulinoamelor pancreatice mici, dar sensibilitatea medie a rămas de aproximativ 45%. De asemenea, RMN-urile au fost aplicate doar în 9,5% din timp și nu au avut o bună complianță din partea pacienților. Scintigrafia SSTR a fost efectuată în mai puțin de 1% din timp și a localizat insulinoamele doar în 24,6% din timp. CT a demonstrat o sensibilitate variind de la 2% la 95,3% în diverse studii și a identificat corect insulinoamele în doar 44% din cazuri. Sensibilitatea medie a CT a fost mai mică de 70% în majoritatea rapoartelor.15 Cu toate acestea, prin utilizarea CT dinamice cu faze nativă, arterială și a venei porte, insulinoamele au fost mai bine localizate, cu sensibilități crescute de 94%, 95,3% și, respectiv, 83%. CT cu contrast îmbunătățit a fost, de asemenea, utilizat de rutină în majoritatea cazurilor pentru a exclude metastazele hepatice.15
O varietate de tehnici invazive de localizare preoperatorie au fost utilizate pentru localizare. Angiografia prin substracție digitală selectivă a fost considerată standardul de aur pentru localizarea preoperatorie a insulinomului, cu o rată de succes de peste 90%.3,15 Acest succes a fost dificil de egalat după anii 1990, deoarece doar 29%-50% dintre insulinoame au fost localizate cu ajutorul arteriografiei.5,15 Problemele suplimentare legate de costuri, precum și dificultățile tehnice au avut, de asemenea, un impact asupra utilității sale ca studiu de primă linie pentru insulinom. În plus, succesul, disponibilitatea și utilizarea sporită a tehnicilor de diagnosticare neinvazive menționate mai sus au contribuit, de asemenea, la scăderea aplicării angiografiei invazive. Un studiu invaziv de localizare care, de asemenea, a căzut în dizgrație este eșantionarea venoasă portală transhepatică. În acest caz, un cateter percutanat și transhepatic este trecut într-o ramură a venei porte, urmat de introducerea cateterului în venele mici care drenează pancreasul.13,15 Un nivel ridicat de insulină prelevat din aceste vene dezvăluie localizarea insulinomului în pancreas. Deși prelevarea de probe din vena portală transhepatică are o sensibilitate de peste 70% și are o aplicație intraoperatorie, abilitățile speciale necesare pentru a efectua procedura cu o morbiditate minimă limitează aplicarea sa pe scară largă.
Printre tehnicile invazive de localizare preoperatorie, EUS și SACS au rămas metode eficiente. EUS poate detecta leziuni de până la 5 mm în capul pancreasului cu un succes de 92,6%, dar această valoare scade la 40% pe măsură ce ne deplasăm spre coada pancreasului.15 EUS a fost utilizat în aproximativ 12% din cazurile de insulinom, dar a obținut, în medie, o rată de succes a localizării de 73,9%.15 În cele din urmă, testul SACS, de la introducerea sa în 1989, a oferit o altă tehnică de localizare a insulinoamelor (în special a celor cu dimensiuni <2 cm) în regiuni ale pancreasului, atât preoperator, cât și intraoperator.17-19 Această abordare se bazează pe activitatea calciului de a stimula eliberarea de insulină din celulele β hiperfuncționale din insulinoame, prin injectarea selectivă de gluconat de calciu în arterele pancreatice majore și măsurarea ulterioară a nivelului de insulină din sângele prelevat din venele hepatice prin intermediul unui al doilea cateter (figura 2).17-19 Măsurătorile concentrației de insulină în vena hepatică sunt efectuate la 20, 40 și/sau 60 de secunde după infuzia arterială de gluconat de calciu.17 O creștere de două ori mai mare a nivelului de insulină indică regiunea anatomică a insulinomului din pancreas.17 Ca și EUS, SACS este, de asemenea, dependent de operator și are o sensibilitate raportată de 84%-94%.15,17,18
 |
Figura 2 Concentrațiile de insulină în vena hepatică stângă după injecțiile intraarteriale de calciu. |
Localizarea/managementul operativ al insulinomului
După ce un insulinom este diagnosticat biochimic și localizat preoperator, intervenția chirurgicală este următorul pas. Rezecția chirurgicală a insulinomului este standardul de aur al îngrijirii și oferă singurul mijloc de tratament curativ al bolii.9,13,15 Pacienții cu diagnostic biochimic de insulinom obțin o vindecare chirurgicală care variază între 77% și 100%.9,20 Abordul chirurgical poate fi deschis (93,4%) sau laparoscopic (6,8%).15 Terapia medicală este rezervată pacienților cu insulinom malign cu metastaze nerezecabile, care reprezintă aproximativ 4,4% din populația de pacienți.15 Chirurgia citoreductivă este, de asemenea, luată în considerare într-un grup selectat de pacienți cu insulinom metastatic.13 În cele din urmă, deși au apărut câteva cazuri de chirurgie robotică pentru insulinom în ultimul deceniu, avantajul vederii tridimensionale și dexteritatea sporită a instrumentelor articulate nu s-au tradus prin rezultate mai bune decât cele ale chirurgiei pancreatice laparoscopice.21 Rata actuală a mortalității chirurgicale pentru insulinom variază între 0% și 4%, iar rata morbidității majore este mai mică de 20%.9,13
Abordare deschisă
Mulți consideră că combinația de IOUS și palpare de către un chirurg experimentat este o tehnică superioară de localizare, obținând un succes de până la 100% (figura 3).4,9,15,18 Localizarea prin palpare pentru tumorile cu diametrul mai mic de 1 cm are o sensibilitate de 69%, care crește la 79% pentru tumorile cu diametrul cuprins între 1,2 și 3 cm.5 Monitorizarea intraoperatorie a glicemiei a fost, de asemenea, utilizată pentru a confirma îndepărtarea întregului țesut hiperfuncțional al insulelor, pe baza unei creșteri de 30 mg/dL a nivelului de zahăr din sânge în probele prelevate înainte și după rezecția tumorii (figura 3).15 În ciuda unei sensibilități raportate de 87%, monitorizarea intraoperatorie a glicemiei a fost utilizată foarte rar, deoarece hipoglicemia în timpul operației este confundată de perfuzia continuă de glucoză în timpul anesteziei generale.15
 |
Figura 3 Distribuția ratelor de sensibilitate a modalităților intraoperatorii în localizarea insulinomului, în toate cazurile publicate (n=6.222). |
S-au efectuat diferite tehnici de rezecție a insulinoamelor în funcție de localizarea tumorii. Au fost aplicate enuclearea (56%), pancreatectomia distală (31,5%), procedura Whipple (2,9%), pancreatectomia subtotală (2,5%) și, în mai puțin de 1% din cazuri, pancreatectomia totală și centrală.10 Natura benignă a majorității insulinoamelor permite ca enuclearea să fie procedura de elecție atunci când este posibil.13,22 Deși liniile directoare pentru a decide ce leziuni de insulinom ar trebui rezecate sau enucleate nu sunt bine stabilite, în general, majoritatea chirurgilor preferă rezecția locală a tumorii atunci când se consideră că leziunea este prea mare pentru o excizie sigură, este multifocală în corpul sau coada pancreasului sau este prea aproape de canalul pancreatic.22 În ceea ce privește tumorile din capul pancreasului, enucleațiile pot fi, de asemenea, efectuate în siguranță cu ajutorul IOUS. Cu toate acestea, leziunile de la nivelul capului pancreatic fără o pseudocapsulă bine definită, de dimensiuni >4 cm, sau care sunt multifocale sau apropiate de canalul pancreatic principal ar trebui să fie supuse pancreaticoduodenectomiei.22 În cele din urmă, pentru tumorile care nu sunt localizate intraoperator, au fost efectuate pancreatectomii distale oarbe. Cu toate acestea, această procedură este acum descurajată din cauza impreciziei și a lipsei de succes terapeutic al procedurii, a morbidității sale și a progreselor în imagistica intraoperatorie.23
Etapele operatorii ale chirurgiei deschise a insulinomului implică următoarele manevre cheie (figurile 4-8): După laparotomie, abdomenul este explorat pentru evidențierea metastazelor. Se intră apoi în sacul mic prin ligamentul gastrocolic, expunând suprafața anterioară a pancreasului. Apoi, se efectuează o manevră Kocher pentru a mobiliza duodenul și capul pancreasului. Acest lucru permite palparea bimanuală a capului pancreasului. În acest moment, utilizarea IOUS pentru a determina localizarea tumorii (tumorilor) și relația acestora cu canalul și vasele pancreatice este esențială.20 Cu ajutorul ghidajului IOUS, insulinoamele pot fi enucleate în siguranță fără a intra în canalele pancreatice, evitându-se astfel posibilitatea apariției unei fistule pancreatice postoperatorii. Tumorile trebuie îndepărtate intacte pentru a preveni recidiva locală.13
 |
Figura 4 Vedere intraoperatorie a insulinomului. |
 |
Figura 5 IOUS plasat pe insulinomul din figura 4 pentru a identifica localizarea masei în raport cu structurile vasculare și cu canalul pancreatic. |
 |
Figura 6 IOUS din figurile 4 și 5. |
 |
Figura 7 Enuclearea insulinomului observat în figurile 4, 5 și 6. |
 |
Figura 8 Exemplarul final de insulinom așa cum se vede în figurile 4, 5, 6 și 7. |
Abordare laparoscopică
Pe măsură ce aplicarea chirurgiei minim invazive avansează în toate domeniile chirurgicale, a apărut și utilitatea acesteia în managementul insulinomului. Chirurgia laparoscopică de succes pentru insulinom a fost raportată încă din 1995.24 De atunci, mai multe publicații au demonstrat că procedura este sigură, cu avantajul suplimentar al unei perioade de ședere mai scurte și al unui timp de recuperare mai rapid.24,25 Insulinoamele sunt potrivite pentru excizia laparoscopică, având în vedere natura lor predominant benignă, intrapancreatică și solitară.24 Abordul laparoscopic este cel mai potrivit atunci când tumora este localizată la suprafața pancreasului și este mai îndepărtată de canalul pancreatic principal.25 Insulinoamele care sunt localizate adânc în corpul sau coada pancreasului și care au o relație strânsă cu canalul pancreatic trebuie să fie supuse pancreatectomiei distale.25 Aplicarea laparoscopiei în rezecția insulinomului este dificilă atunci când există tumori multiple, tumori în cap sau în procesul uncinat și leziuni în fața dorsală a pancreasului, din cauza limitărilor tehnice ale abordului. Prin urmare, detectarea tumorilor depinde exclusiv de ultrasonografia laparoscopică, care realizează o localizare de 86% până la 90%.24,26
Insulinoame lipsă și complicații chirurgicale
În ciuda progreselor în localizarea preoperatorie și intraoperatorie, aproximativ 13% dintre pacienți necesită reexplorare.4 Ratele de morbiditate cresc de la 21%-25% la operația primară la 50%-58% după reoperare.4,27 Uneori, insulinoamele sunt ratate deoarece există tumori multiple, iar acești subiecți ar trebui să ridice suspiciunea puternică de sindrom MEN-I.27
Complicațiile chirurgicale includ fistula pancreatică, pseudochistul, abcesul intraabdominal, pancreatita, hemoragia și diabetul.9 Procedurile laparoscopice au rate similare de complicații.25 Fistulele pancreatice sunt cea mai frecventă complicație pentru pacienții cu insulinoame din cauza texturii moi a glandei.25 Majoritatea acestor complicații sunt gestionate prin drenaj conservator și nutriție parenterală, cu sau fără adăugarea de analogi ai somatostatinei.
Managementul medical al insulinomului
Pacienții cu insulinom care așteaptă o intervenție chirurgicală sau care nu sunt candidați la o intervenție chirurgicală pot fi gestionați cu terapie medicală și modificarea dietei pentru a evita postul prelungit. Medicamentul inițial de elecție pentru pacienții cu insulinom este diazoxidul, un derivat de benzotiadiazină nondiuretică. Diazoxidul a fost introdus în primul rând în anii 1950 pentru tratamentul hipertensiunii arteriale; cu toate acestea, efectele sale secundare de hiperglicemie au făcut ca acest medicament să fie aplicabil pentru managementul insulinomului.28 Diazoxidul inhibă eliberarea de insulină din celulele β prin stimularea receptorilor α-adrenergici și, de asemenea, inhibă adenozin monofosfat ciclic fosfodiesterază, ceea ce îmbunătățește gilcogenoliza.13,29 O doză de 150-200 mg în două sau trei doze divizate pe zi poate fi titrată până la o doză maximă de 400 mg pe zi.13,29 Controlul simptomatic a fost obținut la jumătate dintre pacienții tratați cu diazoxid.6,13,28 Efectele secundare ale diazoxidului sunt hirsutismul, edemul, disconfortul gastrointestinal, creșterea în greutate și greața, totuși, majoritatea pacienților îl tolerează bine.6,28
Analogii de somatostatină octreotidă și lanreotidă au oferit, de asemenea, o altă clasă de agenți care sunt utili în tratamentul simptomatic al insulinomului la pacienții cu receptori pentru acest medicament. Somatostatina naturală are un timp de înjumătățire foarte scurt, de 2 minute.30 Octreotida și lanreotida cu eliberare cu acțiune îndelungată au ambele o afinitate ridicată față de SSTR2 și SSTR5.30 Acești receptori se găsesc în grade diferite pe insulinoame.31 La aproximativ jumătate dintre pacienții cu insulinom, octreotida și lanreotida se leagă de acești receptori și scad nivelul plasmatic al insulinei.30,31 Formularea cu acțiune scurtă octreotida poate fi administrată în cantități de 50 μg pe cale subcutanată de două sau trei ori pe zi, crescute până la 1 500 μg pe zi.13 Octreotida cu eliberare cu durată lungă de acțiune se administrează intramuscular cu o doză de până la 30 mg la fiecare 28 de zile, iar 120 mg de lanreotidă se injectează în țesutul subcutanat profund la fiecare 28 de zile.30,32 Este important de menționat că analogii somatostatinei acționează și asupra altor receptori implicați în reglarea secreției hormonului de creștere și a glucagonului din celulele alfa, provocând astfel o agravare a hipoglicemiei la unii pacienți cu insulinom.30 Efectele secundare ale acestor analogi ai somatostatinei sunt în principal tulburări gastrointestinale, cum ar fi greață, emeză, diaree, constipație, dureri abdominale, malabsorbție și colelitiază.13
Studii recente s-au concentrat, de asemenea, asupra stabilizării antiproliferative și de creștere a analogilor de somatostatină asupra NET-urilor maligne.30,32 Două studii, studiul prospectiv randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, privind efectul octreotidei cu eliberare cu durată lungă de acțiune în controlul creșterii tumorale la pacienții cu tumori neuroendocrine metastatice ale intestinului mijlociu (PROMID) și studiul controlat al răspunsului antiproliferativ al lanreotidei în tumorile neuroendocrine (CLARINET), au demonstrat o supraviețuire fără progresie prelungită promițătoare în rândul NET-urilor SSTR-pozitive.32 Mecanismul analogilor somatostatinei de scădere sau de oprire a creșterii NET-urilor a fost atribuit inhibării proliferării celulare a celulelor normale și tumorale prin inducerea opririi ciclului celular G1 și a apoptozei.30,33 Deși succesul acestor analogi ai somatostatinei a fost mai ales în cazul NET-urilor din intestinul subțire și al unor tumori neuroendocrine pancreatice (PNET), efectele lor antiproliferative specifice doar asupra insulinoamelor nu au fost încă definite. În ceea ce privește insulinomul malign, stabilirea prezenței receptorilor SSTR2 în tumora primară și în metastaze poate fi valoroasă pentru a evita hipoglicemia severă la pacienții fără acest receptor.33 Studii limitate, cu rezultate variabile, au identificat alte subtipuri SSTR implicate în proliferarea celulară în insulinoamele maligne, cum ar fi expresia ARN (m)mesager SSTR5, care ar putea fi potențial vizate pentru opțiuni terapeutice.33
Alți agenți care au fost utilizați pentru tratamentul medical al insulinomului cu diferite grade de rezultate includ fenitoina, verapamilul, propranololul, glucocorticoizii și, în cele din urmă, glucagonul.9
Managementul insulinomului malign
Insulinomul malign sau metastatic, care se răspândește în principal în ganglionii limfatici sau în ficat, este o afecțiune rară, reprezentând doar 5%-12% din cazurile raportate de insulinom.14,34 Acești pacienți au un prognostic slab, cu o perioadă mediană de supraviețuire de aproximativ 2 ani.34 Intervenția chirurgicală inițială pentru îndepărtarea tumorii sau pentru diagnosticare este cel mai important factor în managementul insulinomului malign.34 Pacienții cu un status de performanță rezonabil, boală extrahepatică minimă și tumoră primară rezecabilă sunt candidați pentru chirurgia citoreductivă. Din nefericire, chirurgia citoreductivă curativă este eficientă la mai puțin de 10% din toți pacienții cu insulinom metastatic.13
Intervențiile medicale, și anume diazoxidul, embolizarea hepatică, chimioterapia (streptozocină, doxorubicină și 5-flurouracil), terapia cu radionuclizi cu receptori peptidici și ablația prin radiofrecvență, au fost utilizate în principal pentru paleația bolii.9,34
Agenții chimioterapici everolimus și sunitinib au fost recent aprobați pentru gestionarea insulinomului avansat, cu o supraviețuire fără progresie și o supraviețuire generală promițătoare.35,36 Everolimus inhibă mTOR, o serin-treonină kinază care stimulează creșterea celulară, proliferarea și angiogeneza, inhibând astfel o cale implicată în proliferarea tumorală a PNET.36 Pacienții randomizați să primească everolimus în doză de 10 mg pe zi au prezentat o supraviețuire mediană fără progresie de 11 luni, comparativ cu 4,6 luni cu placebo.36 Efectele adverse au fost în principal stomatită, erupții cutanate, diaree și oboseală, precum și anemie și hiperglicemie.36 În mod similar, sunitinibul, un inhibitor al receptorilor tirozin kinazei cu țintă multiplă, a demonstrat întârzierea creșterii tumorale în PNET prin inhibarea receptorilor VEGF și PDGF (PDGFR).35 Pacienții cu PNET care au fost randomizați pentru terapie cu o doză de 37,5 mg de sunitinib zilnic au avut o supraviețuire mediană fără progresie de 11,4 luni, comparativ cu 5,5 luni cu placebo.35 Studiul a fost întrerupt prematur din cauza evenimentelor adverse mai grave și a deceselor întâlnite în grupul placebo. Cele mai frecvente efecte secundare ale sunitinibului observate au fost diareea, greața, vărsăturile, astenia și oboseala.35
Concluzie
Insulinomul este o tumoră neuroendocrină foarte rară care are o prezentare unică în momentul diagnosticului. Pacienții cu insulinom dezvoltă simptome precum confuzie, amețeli și palpitații care sunt ameliorate prin consumul de carbohidrați. Deși este predominant o tumoare benignă, au fost aplicate multe teste biochimice și modalități imagistice pentru a diagnostica și localiza corect insulinoamele. Testul de 48 de ore poate fi utilizat pentru a diagnostica cu exactitate insulinomul la majoritatea pacienților cu insulinom, foarte puțini fiind nevoiți să efectueze testul complet de 72 de ore. Tomografia computerizată preoperatorie este utilă în excluderea metastazelor. În urma diagnosticului de insulinom, tratamentul definitiv al tumorii este intervenția chirurgicală. IOUS, în combinație cu palparea, poate localiza corect insulinomul. În cazul insulinoamelor lipsă, SACS este un instrument util pentru a identifica regiunea anatomică a leziunii din pancreas. Managementul medical al pacienților cu insulinom care nu sunt candidați la chirurgie sau cu insulinoame maligne a cunoscut, de asemenea, multe progrese. În plus față de numeroșii agenți disponibili pentru controlul simptomatic al bolii, agenții recent aprobați, cum ar fi sunitinib și everolimus, au avut rezultate încurajatoare în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie.
Dezvăluiri
Autorii nu raportează conflicte de interese în această lucrare.
|
Service FJ. Tulburări hipoglicemice. N Engl J Med. 1995;332(17):1144-1152. |
|
|
Whipple AO, Frantz VK. Adenomul de celule insulare cu hiperinsulinism: o revizuire. Ann Surg. 1935;101(6):1299-1335. |
|
|
Grant CS. Insulinomul. Baillieres Clin Gastroenterol. 1996;10(4):645-671. |
|
|
Richards ML, Gauger PG, Thompson NW, Kloos RG, Giordano TJ. Capcane în tratamentul chirurgical al insulinomului. Chirurgie. 2002;132(6):1040-1049; discuție 1049. |
|
|
Boukhman MB, Karam JM, Shaver J, et al. Localizarea insulinoamelor. Arch Surg. 1999;134(8):818-822; discuție 822-823. |
|
|
Boukhman MP, Karam JH, Shaver J, Shaver J, Siperstein AE, Duh QY, Clark OH. Insulinomul – experiența din 1950 până în 1995. West J Med. 1998;169(2):98-104. |
|
|
Callender GG, Rich TA, Perrier ND. Sindroame de neoplazii endocrine multiple. Surg Clin N Am. 2008;88(4):863-895. |
|
|
O’Riordain DS, O’Brien T, van Heerden JA, Service FJ, Grant CS. Managementul chirurgical al insulinomului asociat cu neoplazia endocrină multiplă de tip I. World J Surg. 1994;18(4):488-493; discuție 493-494. |
|
|
Shin JJ, Gorden P, Libutti SK. Insulinomul: fiziopatologie, localizare și management. Viitorul Oncol. 2010;6(2):229-237. |
|
|
Dizon AM, Kowalyk S, Kowalyk S, Hoogwerf BJ. Neuroglicopenie și alte simptome la pacienții cu insulinoame. Am J Med. 1999;106(3):307-310. |
|
|
Kennedy EP, Brody JR, Yeo CJ. Neoplasme ale pancreasului endocrin. În: A: Mulholland MW, Lillemoe KD, Doherty GM, Maier RV, Simeone DM, Upchurch GR Jr, editori. Greenfield’s Surgery Scientific Principles and Practice. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2011:857-871. |
|
|
Vig S, Lewis M, Foster KJ, Stacey-Clear A. Lessons to be learned: a case study approach insulinoma presenting as a change in personality. J R Soc Promot Health. 2001;121(1):56-61. |
|
|
Mathur A, Gorden P, Libutti SK. Insulinomul. Surg Clin North Am. 2009;89(5):1105-1121. |
|
|
Hirshberg B, Livi A, Bartlett DL, et al. Forty-eight-hour fast: the diagnostic test for insulinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):3222-3226. |
|
|
Mehrabi A, Fischer L, Hafezi M, et al. A systematic review of localization, surgical treatment options, and outcome of insulinoma. Pancreas. 2014;43(5):675-686. |
|
|
Hashimoto LA, Walsh RM. Localizarea preoperatorie a insulinoamelor nu este necesară. J Am Coll Surg. 1999;189(4):368-373. |
|
|
Guettier JM, Kam A, Chang R, et al. Localizarea insulinoamelor în regiuni ale pancreasului prin stimularea intraarterială cu calciu: experiența NIH. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1074-1080. |
|
|
Brown CK, Bartlett DL, Doppman JL, et al. Intraarterial calcium stimulation and intraoperative ultrasonography in the localization and resection of insulinomas. Chirurgie. 1997;122(6):1189-1193; discuție 1193-1194. |
|
|
Dopppman JL, Chang R, Fraker DL, et al. Localizarea insulinoamelor în regiuni ale pancreasului prin stimularea intraarterială cu calciu. Ann Intern Med. 1995;123(4):269-273. |
|
|
Finlayson E, Clark OH. Tratamentul chirurgical al insulinoamelor. Surg Clin North Am. 2004;84(3):775-785. |
|
|
Wayne M, Steele J, Iskandar M, Cooperman A. Robotic pancreatic surgery is no substitute for experience and clinical judgment: an initial experience and literature review. World J Surg Oncol. 2013;11:160. |
|
|
Park BJ, Alexander HR, Libutti SK, et al. Operative management of islet-cell tumors arising in the head of the pancreas. Chirurgie. 1998;124(6):1056-1061; discuție 1061-1062. |
|
|
Hirshberg B, Libutti SK, Alexander HR, et al. Blind distal pancreatectomy for occult insulinoma, an inadvisable procedure. J Am Coll Surg. 2002;194(6):761-764. |
|
|
Berends FJ, Cuesta MA, Kazemier G, et al. Laparoscopic detection and resection of insulinomas. Chirurgie. 2000;128(3):386-391. |
|
|
Zhao YP, Zhan HX, Zhang TP, et al. Surgical management of patients with insulinomas: Rezultatul a 292 de cazuri într-o singură instituție. J Surg Oncol. 2011;103(2):169-174. |
|
|
Grover AC, Skarulis M, Alexander HR, et al. A prospective evaluation of laparoscopic exploration with intraoperative ultrasound as a technique for localizing sporadic insulinomas. Chirurgie. 2005;138(6):1003-1008; discuție 1008. |
|
|
Simon D, Starke A, Goretzki PE, Roeher HD. Chirurgia reoperatorie pentru hiperinsulinismul organic: indicații și strategie operatorie. World J Surg. 1998;22(7):666-671; discuție 671-672. |
|
|
Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston IDA, Morte JA. Diazoxidul în managementul pacienților cu insulinom. World J Surg. 1986; 10(4):586-592. |
|
|
Fajans SS, Floyd JC, Thiffault CA, Knopf RF, Harrison TS, Conn JW. Studii suplimentare privind suprimarea de către diazoxid a eliberării de insulină din țesutul de insule anormale și normale la om. Ann N Y Acad Sci. 1968;150(2):261-280. |
|
|
Arnold R, Wied M, Behr TH. Analogii somatostatinei în tratamentul tumorilor endocrine ale tractului gastrointestinal. Expert Opin Pharmacother. 2002;3(6):643-656. |
|
|
Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, et al. Octreotida la pacienții cu insulinom: eficacitate asupra hipoglicemiei, relații cu scintigrafia Octreoscan și imunomarcaj cu anticorpi anti-sst2A și anti-sst5. Eur J Endocrinol. 2005;152(5):757-767. |
|
|
Caplin ME, Pavel M, CwikŁa JB, et al; CLARINET Investigators. Lanreotida în tumorile neuroendocrine enteropancreatice metastatice. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233. |
|
|
Ferrer-García JC, Iranzo González-Cruz V, Navas-DeSolís S, et al. Management of malignant insulinoma. Clin Transl Oncol. 2013;15(9):725-731. |
|
|
Hirshberg B, Cochran C, Skarulis MC, et al. Insulinom malign: spectru de caracteristici clinice neobișnuite. Cancer. 2005;104(2):264-272. |
|
|
Raymond E, Dahan L. Raoul JL. Sunitinib malat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice. N Engl J Med. 2011;364(6):501-513. |
|
|
Yao JC, Shah MH, Ito T. Everolimus pentru tumorile neuroendocrine pancreatice avansate. N Engl J Med. 2011;364(6):514-523. |