Multele mecanisme de acțiune ale aspirinei împotriva evenimentelor cardiovasculare pot ajuta, de asemenea, la explicarea rezistenței raportate la terapie.
Click aici pentru a gestiona alertele prin e-mail
Click Here to Manage Email Alerts
Întoarceți-vă la Healio
Înapoi la Healio
Efectul aspirinei asupra homeostaziei este bine cunoscut. Aspirina în doze mici (acid acetilsalicilic, 81 mg) inhibă enzima Cox-1, care produce tromboxanul A-2, necesar pentru agregarea plachetară.
„Se crede că efectul primar al aspirinei ca anticoagulant implică funcția plachetară; cu toate acestea, aspirina este, de asemenea, un antiinflamator”, a declarat Kenneth Mann, PhD, profesor la departamentul de biochimie de la Universitatea din Vermont.
Mai puțin clare sunt alte metode prin care aspirina acționează ca anticoagulant. Într-un articol de analiză publicat în Blood, Mann, Anetta Undas, MD, PhD, și colegii săi au prezentat o imagine de ansamblu a altor posibile proprietăți antitrombotice ale aspirinei.
Formarea trombinei
Trombina (factorul II activat ), o serin protează, transformă fibrinogenul în șuvițe insolubile de fibrină. Fibrina, o proteină, se reticulează cu enzima Factorul XIII (factorul FXIII care stabilizează fibrina) și se combină cu trombocitele pentru a forma un cheag.
Studii pe modele de leziuni microvasculare au demonstrat că aspirina în doză zilnică de 30 mg administrată timp de o săptămână a scăzut formarea trombinei la pacienții sănătoși. Aspirina în doze mai mari (75 mg și 300 mg) a scăzut în mod similar concentrațiile markerilor de trombină, la fel ca și o doză unică de 500 mg după o perioadă de tratament cu aspirină. Acest efect de scădere a trombinei a fost constatat la indivizii sănătoși și la pacienții cu risc crescut de boală coronariană.
O cură de șapte zile de aspirină în doză mică (75 mg) a fost asociată cu un consum mai lent de protrombină (cu 29%), formare de trombină (cu 27,2%) și formare de protrombinază (cu 29%) la locul leziunii microvasculare.
Aspirina a încetinit, de asemenea, activarea FXIII de către trombină și a scăzut rata maximă de scindare a FXIII. Cercetătorii au subliniat că studiile privind efectele directe ale aspirinei în doze mari asupra coagulării plasmei și a sângelui in vitro au oferit rezultate mixte.
Inhibarea factorului tisular
Expunerea factorului tisular expus/exprimat în subendoteliu declanșează coagularea in vivo. Potrivit cercetătorilor, studiile sugerează că aspirina poate inhiba sinteza factorului tisular expus/exprimat în monocite și reduce expresia factorului tisular în plăcile arterosclerotice.
„Procesele inflamatorii și de coagulare sunt legate; de exemplu, proteina factorului tisular este asociată atât cu răspunsul inflamator, cât și cu coagularea, iar factorul tisular este inițiatorul primar al sistemului de coagulare”, a declarat Mann într-un interviu.
„Efectul antiinflamator al administrării cronice de aspirină probabil că, de asemenea, reglează în jos prezentarea factorului tisular de către celulele inflamatorii din circulația sanguină. De asemenea, modifică potențial și prezentarea factorului tisular de către celulele endoteliale vasculare. Procesele de inflamație-coagulare sunt domenii de investigare activă. Să sperăm că relațiile vor fi rezolvate prin îmbunătățirea tehnologiilor în următorii câțiva ani”, a spus el.
Polimorfisme și fibrină
Când aspirina inhibă generarea de trombină, aceasta inhibă ulterior crearea de fibrină pe pereții arteriali, întrerupând astfel hemostaza. La introducerea în fibrină, aspirina poate interfera cu activarea și funcția FXIII, deoarece fibrinogenul și fibrina sporesc activarea FXIII de aproximativ 100 de ori. Polimorfismele genetice influențate de aspirină pot modifica, în consecință, stabilitatea rețelei de fibrină.
Primorfismul Val34Leu din lanțul A al FXIII se află în imediata apropiere a situsului de clivaj al trombinei la Arg37-Glyl38. S-a sugerat că această mutație poate influența activarea FXIII datorită poziției sale relative. Cercetătorii au arătat că administrarea timp de șapte zile a 75 mg de aspirină pe zi inhibă activarea FXIII într-o măsură mai mare la pacienții sănătoși LEU34-pozitivi comparativ cu pacienții cu genotipul Val34Val.
Mann și colegii au citat un studiu privind proprietățile cheagurilor de fibrină la persoanele sănătoase cu trei variante alelice ale mutației FXIII Val34Leu înainte și după ce au primit 300 mg de aspirină. După patru ore, pacienții cu alela LEU34 au prezentat o permeabilitate a cheagului semnificativ mai mare, deși permeabilitatea a crescut în asociere cu polimorfismul Val34Leu într-o anumită măsură la toți pacienții.
Cercetătorii au sugerat că aspirina modifică reticulația fibrinei într-o măsură mai mare la persoanele cu alela LEU34 în comparație cu persoanele cu genotipul Val34Val. Prin urmare, potrivit cercetătorilor, ar putea exista o asociere farmacogenetică între efectele antitrombotice ale aspirinei și prezența alelei FXIII LEU34.
Un polimorfism comun al genei B3-integrin, PIA1A2, poate modula efectul modificărilor legate de aspirină în formarea trombinei. Studiile au constatat o alterare a agregării plachetare la pacienții cu alela PI*A2 care au fost tratați cu aspirină.
Alte metode de modulare
Studii in vitro și in vivo au demonstrat că fibrinogenul este acetilat la administrarea de aspirină în doze mari (650 mg la fiecare 12 ore). In vivo, acetilarea fibrinogenului modifică structura acestuia, modificând astfel proprietățile cheagului de sânge ulterior. La persoanele care au luat 650 mg de aspirină de două ori pe zi, gradul de acetilare a fibrinogenului a fost invers corelat cu timpul de liză a cheagului. Alte studii au arătat că aspirina modifică porozitatea gelului de fibrină și afectează permeabilitatea cheagului.
Aspirina și colesterolul
Cercetătorii au observat o corelație pozitivă între colesterolul total sau colesterolul lipoproteic cu densitate scăzută și cantitatea de trombină generată după administrarea de aspirină. Studiile au arătat că 75 mg de aspirină pe zi reduceau formarea de trombină doar la pacienții al căror nivel de colesterol total era sub 200 mg/dL. La pacienții cu un nivel al colesterolului total cuprins între 200 mg/dL și 250 mg/dL, aspirina în doze mici nu a părut să afecteze formarea de trombină. Cu toate acestea, 300 mg de aspirină pe zi a demonstrat că inhibă formarea de trombină la pacienții cu un nivel al colesterolului total mai mic de 240 mg/dL și colesterol LDL mai mic de 155 mg/dL.
Cercetătorii au sugerat că există suficiente dovezi pentru a concluziona că aspirina afectează coagularea sângelui la mai multe niveluri, nu doar funcția plachetară. Aspirina poate reduce formarea trombinei și, ulterior, poate afecta producția de fibrină. De asemenea, poate afecta acetilarea fibrinogenului, ducând la creșterea permeabilității cheagurilor și lizei, potrivit cercetătorilor.
„Proprietățile calitative și cantitative ale proteinelor pro- și anticoagulante din sânge sunt foarte variabile în cadrul populației din cauza factorilor genetici și de mediu. Funcția trombocitelor este, de asemenea, foarte variabilă”, a declarat Mann. „Nu este surprinzător faptul că efectele protectoare diferențiate ale aspirinei sunt observate la nivelul întregii populații.”
Cercetătorii au concluzionat că aceste efecte anticoagulante suplimentare ale aspirinei sunt din ce în ce mai importante pe măsură ce aspirina devine tot mai larg utilizată în terapia antitrombotică. – de Carey Cowles
Nota editorului: Aceste constatări importante oferă o perspectivă asupra constatărilor anterioare conform cărora efectele anticoagulante ale aspirinei la babuini sunt amplificate în mod semnificativ dacă sunt administrate mai multe administrări pe zi. Acest lucru era inexplicabil dacă se lua în considerare doar efectul ireversibil al aspirinei asupra funcției plachetare. Mai mult, datele analizate în acest articol sugerează că doze mai mari de aspirină decât cele prezente în „aspirinele pentru bebeluși, furnizate de mai multe ori pe zi, ar trebui să fie luate în considerare acum pentru profilaxia aterosclerozei. – Harry S. Jacob, MD
Pentru mai multe informații:
- Undas A, Brummel-Ziedins K, Mann K. Proprietățile antitrombotice ale aspirinei și rezistența la aspirină: dincolo de acțiunile strict antiplachetare. Sânge. 2007;109:2285-2292.
Click aici pentru a gestiona alertele prin e-mail
Click Here to Manage Email Alerts
Întoarceți-vă la Healio
Înapoi la Healio
.