Free Press

În 1997, Asociația Americană de Diabet (ADA) a definit 2 clase de tulburări de glucoză: glicemia alterată la post (IFG; glicemia plasmatică la post 6.1 până la 6,9 mmol/L ) și diabet (glucoză plasmatică la post ≥7 mmol/L ), care diferă de categoria de toleranță alterată la glucoză a Organizației Mondiale a Sănătății (glucoză plasmatică la post 6,1 până la 7,6 mmol/L ).1,2

IFG este probabil o tulburare glicemică frecventă în populația generală și este considerată ca o stare prediabetică.1 Mortalitatea asociată cu IFG a fost examinată în diverse studii cu rezultate contradictorii, iar această întrebare nu a fost niciodată abordată luând în considerare și alți factori de risc. În studiul Funagata Diabetes Study3 , autorii au concluzionat că toleranța deficitară la glucoză este un factor de risc pentru bolile cardiovasculare, dar nu și pentru IFG. Cu toate acestea, în acest studiu, populația și numărul de decese au fost scăzute (3 decese din cauza bolilor cardiovasculare în grupul IFG). În plus, rolul tensiunii arteriale nu a fost examinat în acest studiu. În cadrul grupului de studiu DECODE4 , hiperglicemia postprovocare a fost considerată un marker crucial în evaluarea riscului de mortalitate la pacienții cu glicemie anormală la post, dar rolul tensiunii arteriale nu a fost examinat. În cele din urmă, în cadrul Paris Prospective Study,5 nu au existat praguri clare pentru concentrația de glucoză la jeun peste care mortalitatea creștea brusc.

Cu luarea în considerare a faptului că asocierea altor factori de risc, probabil prin intermediul sindromului metabolic, poate juca un rol crucial în determinarea riscului global de IFG,6 am analizat prevalența IFG și relațiile dintre IFG, alți factori de risc, inclusiv tensiunea arterială, și mortalitatea globală la 8 ani și mortalitatea prin boli cardiovasculare (MCV) într-o populație franceză generală mare cu risc cardiovascular relativ scăzut.

Metode

Subiecți

Subiecții au fost examinați la Center d’Investigations Préventives et Cliniques (Centrul IPC), care este un centru medical subvenționat de sistemul național de sănătate francez (Sécurité Sociale, CNAM). Acest centru oferă tuturor persoanelor active și pensionarilor un examen de sănătate gratuit o dată la 5 ani și este unul dintre cele mai mari centre medicale de acest tip din Franța, efectuând aproximativ 20 000 de examinări pe an din 1970 pentru persoanele care locuiesc în regiunea pariziană. În acest studiu, am analizat date care descriu o populație de 69 833 de bărbați consecutivi care aveau vârsta ≥21 sau ≤60 de ani. Au fost excluși subiecții tratați anterior pentru diabet zaharat sau hipertensiune arterială, cei cu antecedente de boală coronariană și subiecții cu o glicemie plasmatică la jeun <3,9 mmol/L sau >6,9 mmol/L. În cele din urmă, au fost studiați 63 443 de bărbați, cu vârste cuprinse între 21 și 60 de ani, care au avut un control de sănătate, inclusiv o măsurare a glicemiei la jeun la centrul IPC din 1982 până în 1988.

Perioada de urmărire a studiului s-a încheiat în decembrie 1996, iar toți subiecții au fost urmăriți timp de cel puțin 8 ani. Subiecții decedați au fost identificați prin intermediul registrelor de mortalitate ale Institutului Național de Statistică și Studii Economice (INSEE), urmând o procedură detaliată anterior.7 Cauzele de mortalitate au fost preluate din certificatele de deces. Aceste date au fost furnizate de către departamentul de mortalitate al INSERM (unitatea SC 8). Cauzele de deces au fost codificate în conformitate cu Clasificarea internațională a bolilor (a 9-a revizuire). Următoarele coduri au fost utilizate pentru a clasifica diferitele cauze de mortalitate: 390 – 459 pentru mortalitatea prin boli cardiovasculare (MCV) și 430 – 439 pentru mortalitatea cerebrovasculară. Pe baza acestei proceduri, 1083 de subiecți din cohorta noastră au fost identificați ca fiind decedați în timpul perioadei de urmărire (822 în grupul cu glicemie normală la post și 261 în grupul IFG), iar 171 dintre aceștia au murit din cauza bolilor cardiovasculare (117 în grupul NFG și 54 în grupul IFG).

Analiza datelor

Nivelurile de glicemie la jeun au fost clasificate în 2 grupe pe baza clasificării Asociației Americane de Diabet:1 (1) NFG (glicemie plasmatică la jeun: 3,9 până la 6 mmol/L ) și (2) IFG (glicemie plasmatică la jeun: 6,1 până la 6,9 mmol/L ).

O asistentă medicală a măsurat tensiunea arterială în decubit dorsal la nivelul brațului drept cu ajutorul unui sfigmomanometru manual. După o perioadă de repaus de 10 minute, tensiunea arterială a fost măsurată de 3 ori, iar media ultimelor 2 măsurători a fost calculată. Prima și a cincea fază Korotkoff au fost folosite pentru a defini tensiunea arterială sistolică (SBP) și diastolică (DBP). Ambele niveluri SBP și DBP au fost clasificate în 3 grupe. Grupele SBP au fost după cum urmează: <140 mm Hg, 140 până la 159 mm Hg și ≥160 mm Hg. Grupele DBP au fost după cum urmează: <90 mm Hg, 90 până la 99 mm Hg, și ≥100 mm Hg. Presiunea pulsului (PP) a fost definită ca SBP minus DBP și a fost, de asemenea, clasificată în 3 grupe: <50 mm Hg, 50 până la 64 mm Hg și ≥65 mm Hg.

Nivelurile plasmatice totale de colesterol și trigliceride au fost măsurate cu un Technicon SMA-12 și au fost analizate ca variabile continue. Statutul de fumător a fost evaluat cu ajutorul unui chestionar autoadministrat care conținea întrebări dihotomice (da sau nu) cu privire la consumul actual de tutun.

SBP, DBP, PP, colesterolul total, trigliceridele, indicele de masă corporală (BMI) și statutul de fumător au fost comparate prin analiză multivariată după ajustarea pentru vârstă. Raporturile de risc (RR, interval de încredere de 95% ) pentru mortalitatea generală și mortalitatea prin MCV au fost evaluate cu ajutorul unei analize de regresie Cox, controlând vârsta, colesterolul total, trigliceridele, IMC, consumul de tutun și fie SBP, DBP, PP sau NFG, IFG. Toate calculele statistice și comparațiile au fost efectuate cu ajutorul programului software statistic SAS (SAS Institute, Inc).

Rezultate

În populație, 10 773 de bărbați (17,0%) au avut IFG și 52 670 au avut NFG. Tabelul 1 rezumă caracteristicile populației în funcție de starea de tulburare a glucozei. Presiunea medie SBP, DBP, PP, colesterolul total, rata colesterolului >260 mg/dL, nivelul trigliceridelor, IMC și rata IMC >30kg/m2 (cu excepția clasei de vârstă 21-30 ani) au fost semnificativ mai mari în grupul IFG decât în grupul NFG. Rata de fumat curent a fost semnificativ mai mică în grupul IFG decât în grupul NFG. În mod interesant, diferențele dintre subiecții IFG și NFG au fost independente de clasa de vârstă. Categoriile socio-profesionale au fost următoarele: manageri 54% față de 51%; angajați 24% față de 28%; clase muncitoare 15% față de 11%; și altele 7% față de 10%, respectiv în grupurile IFG și NFG.

Tabelul 2 rezumă distribuția TAS anormale, DBP și PP legate de starea de tulburare a glucozei. Mai mult de 25% dintre subiecții IFG au avut valori anormale ale TAS. Tendințe similare au fost găsite pentru DBP și PP.

Figura 1 prezintă prevalența IFG în funcție de vârstă și nivelul TAS. Prevalența IFG a crescut în mod clar odată cu creșterea tensiunii arteriale sistolice și a vârstei. Peste 40 de ani, aproape 30% dintre bărbații cu o tensiune arterială sistolică între 140 și 159 mm Hg au prezentat IFG.

Tabelul 3 prezintă numărul brut și procentele brute de decese globale la 8 ani și de decese prin MCV în fiecare grupă de tensiune arterială și stare glicemică. IFG a fost asociat cu un risc crescut de mortalitate generală și de mortalitate prin MCV, care părea să depindă de nivelul tensiunii arteriale.

Tabelul 4 rezumă riscul relativ (RR) pentru mortalitatea prin MCV la 8 ani și mortalitatea totală a pacienților cu IFG în comparație cu pacienții cu NFG pentru diferite niveluri de PAS, PPD sau PP, ajustate pentru vârstă, niveluri de colesterol și trigliceride, IMC și fumat. Atunci când SBP a fost <140 mm Hg, mortalitatea prin MCV a fost similară la subiecții IFG în comparație cu cei NFG. Atunci când TAS a fost între 140 și 159 mm Hg, mortalitatea prin MCV a fost semnificativ mai mare la subiecții IFG decât la subiecții NFG. Pentru niveluri mai ridicate de tensiune arterială sistolică, nu s-a constatat nicio diferență semnificativă între subiecții IFG și NFG. Rezultate similare au fost găsite pentru PP, dar nu și pentru DBP. Tendințe similare au fost găsite pentru mortalitatea totală. Nu a existat nicio interacțiune semnificativă între nivelurile de glucoză și SBP (variabile continue), confirmând un grup limitat la IFG și hipertensiune sistolică moderată. Cu toate acestea, riscul relativ de mortalitate prin MCV asociat cu IFG în comparație cu NFG, după ajustarea pentru vârstă, niveluri de colesterol și trigliceride, IMC și statutul de fumător (RR=1,44; IC 95%: 1,09 până la 1,90), a dispărut după includerea TAS ca variabilă continuă în model (RR=1,27; IC 95%: 0,92 până la 1,77), confirmând un rol al tensiunii arteriale în determinarea mortalității prin MCV asociate cu IFG.

Tabelul 5 rezumă RR pentru mortalitatea prin MCV la 8 ani și mortalitatea totală a pacienților cu hipertensiune arterială sistolică moderată (140≤ PAS ≤159 mm Hg) în comparație cu pacienții cu tensiune arterială sistolică normală (PAS <140 mm Hg) ajustată pentru vârstă, niveluri de colesterol și trigliceride, IMC și fumat. Mortalitatea prin MCV asociată cu hipertensiunea arterială sistolică moderată a fost clar crescută în grupul IFG, dar nu și în grupul NFG. Tendințe similare au fost găsite pentru mortalitatea totală.

Nivelul de colesterol, nivelul trigliceridelor sau IMC au fost mult mai puțin precise pentru determinarea mortalității prin boli cardiovasculare la subiecții IFG în comparație cu cei NFG: RR=1,01 (IC 95%: 1,01 până la 1,01) pentru nivelul colesterolului; RR=1,00 (IC 95%: 1,00 până la 1,00) pentru nivelul trigliceridelor; și RR=1,04 (IC 95%: 0,99 până la 1,10) pentru IMC. Doar fumatul curent a părut să joace un rol mai important în determinarea mortalității prin MCV a subiecților IFG comparativ cu subiecții NFG (RR=2,21; 95% CI: 1,46 la 3,33).

Mortalitatea prin MCV s-a datorat în principal bolilor cardiace. Incidența accidentelor vasculare cerebrale a fost scăzută și similară la bărbații IFG în comparație cu bărbații NFG (12% din decesele prin MCV la bărbații NFG și 11% la bărbații IFG). Alte cauze principale de mortalitate au fost similare în grupurile NFG și IFG (cancer 47% față de 47%; accident 12% față de 9%, respectiv).

Analiza curbei de supraviețuire actuarială (mortalitate prin MCV) a demonstrat că supraviețuirea a fost semnificativ afectată la pacienții cu IFG plus hipertensiune sistolică moderată, dar IFG singur și hipertensiunea sistolică moderată (MSH) singură au fost asociate doar cu o creștere nesemnificativă a mortalității prin MCV în comparație cu subiecții normali.

Figura 2 prezintă relația dintre mortalitatea totală prin MCV și mortalitatea totală și nivelul de TAS fără ajustare. Creșterea mortalității constatată la subiecții IFG comparativ cu subiecții NFG pare să fie semnificativă atunci când TAS este ≥140 mm Hg.

Discuție

Rezultatele noastre demonstrează în mod clar că, într-o populație mare de bărbați cu risc relativ scăzut (voluntari pentru o examinare medicală gratuită), IFG este o tulburare glicemică frecventă care crește semnificativ mortalitatea totală la 8 ani și mortalitatea prin boli cardiovasculare atunci când este asociată cu o TAS ≥140 mm Hg. Mai mult, prezența IFG pare să joace un rol semnificativ în determinarea mortalității asociate cu hipertensiunea sistolică moderată. Putem emite ipoteza că riscul crescut de mortalitate descris anterior în populația cu hipertensiune sistolică moderată ar putea fi legat, cel puțin în parte, de asocierea cu IFG, iar acest aspect nu a fost niciodată luat în considerare în studiile anterioare. Rezultate similare sunt găsite pentru PP, dar nu și pentru DBP, confirmând un rol cheie al SBP în determinarea riscului cardiovascular al IFG. Nu avem explicații clare în ceea ce privește rolul predictiv al SBP în comparație cu DBP pentru determinarea mortalității prin MCV în IFG. Cu toate acestea, s-a demonstrat anterior că SBP a fost un determinant cheie al mortalității prin MCV, comparativ cu DBP, în diabetul zaharat de tip 2.8-11

Grupul de subiecți cu SBP ≥160 mm Hg și IFG nu demonstrează o creștere clară a mortalității în comparație cu subiecții cu SBP ≥160 mm Hg și NFG. Cu toate acestea, există mai multe limitări în ceea ce privește populația de pacienți cu TAS ≥160 mm Hg. (1) Numărul de pacienți cu hipertensiune arterială severă este scăzut în această populație relativ sănătoasă. Puterea statistică pentru detectarea unui risc relativ de 1,5 asociat cu IFG în acest grup este de 23% și de 57% pentru un risc relativ de 2,0. Astfel, puterea statistică pare prea mică în acest grup pentru a detecta o diferență relevantă. (2) Această populație este eterogenă, conținând pacienți cu hipertensiune foarte severă (de exemplu, TAS >180 mm Hg) și alții cu hipertensiune mai puțin severă. Realizarea de subgrupuri în grupul de pacienți cu TAS ≥160 mm Hg ar induce o putere statistică prea mică. (3) Am recomandat cu insistență ca acești pacienți să consulte un medic și, cu siguranță, cei mai mulți dintre ei au început un tratament pentru hipertensiune arterială la scurt timp după vizita lor în centrul IPC. Din toate aceste motive, chiar dacă arătăm rezultatele referitoare la TAS ≥160 mm Hg, pare dificil să tragem concluzii clare cu privire la acest grup.

Asociația găsită în populația noastră între hipertensiune și IFG poate fi probabil legată de sindromul metabolic.12 Hiperglicemia se grupează cu hipertensiunea arterială, dislipidemia și obezitatea și apare în mod izolat la mai puțin de 20% din populație.13 S-a demonstrat anterior că prezența hipertensiunii arteriale marchează prezența unei hiperinsulinemii suplimentare și a rezistenței la insulină, independent de orice afectare a toleranței la glucoză.14 S-a constatat o incidență ridicată a hipertensiunii sistolice la indienii Pima cu intoleranță la glucoză: 13,0% au avut o TAS ≥160 mm Hg în comparație cu doar 7,1% la pacienții normoglicemici și 19,8% la pacienții diabetici.15 Mai mult, Fuller et al16 au arătat anterior, într-o cohortă de 18 403 bărbați, că la pacienții cu intoleranță la glucoză, factorii de risc cel mai puternic legați de decesul ulterior prin boală coronariană au fost vârsta și tensiunea arterială, cu relații mai puțin consistente cu fumatul, nivelul colesterolului și obezitatea. Legătura dintre rezistența la insulină și hipertensiunea arterială ar putea avea o bază genetică17, iar rezultatul nostru privind clusterul existent între aceste 2 boli este în concordanță cu această ipoteză.

Riscul substanțial crescut de mortalitate constatat la pacienții noștri cu IFG este în concordanță cu rezultatele găsite în studiile anterioare privind intoleranța la glucoză. Celentano et al18 au demonstrat că toleranța alterată la glucoză este asociată cu anomalii ale funcției cardiace, similare cu cele întâlnite la pacienții diabetici. Moleculele de adeziune circulante (molecula de adeziune intercelulară -1, molecula de adeziune celulară vasculară -1 și E-Selectin) sunt crescute la pacienții cu toleranță alterată la glucoză.19 Caballero et al20 au demonstrat că anomaliile reactivității vasculare și markerii biochimici ai activării celulelor endoteliale sunt prezente precoce la persoanele cu risc de a dezvolta diabet de tip 2, chiar și într-un stadiu în care există o toleranță normală la glucoză. În cele din urmă, studiul Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) a demonstrat că persoanele cu intoleranță la glucoză au arterele mai rigide decât omologii lor cu toleranță normală la glucoză.21

Există mai multe limitări ale acestui studiu. În primul rând, având în vedere rata ridicată de IFG constatată la bărbații din populația noastră (17,0%), nu poate fi exclusă complet o prejudecată de recrutare, deoarece motivația de a efectua un examen medical gratuit poate fi determinată de percepția individului cu privire la o posibilă afecțiune medicală. Cu toate acestea, pe baza statisticilor naționale privind mortalitatea, cohorta noastră a prezentat o rată de mortalitate cu 20% mai mică decât populația franceză generală. Acest lucru poate fi explicat prin faptul că persoanele care se prezintă la controlul medical sunt aparent sănătoase și motivate să fie monitorizate. Comparativ cu datele naționale, distribuția diferitelor cauze de mortalitate în cohorta noastră este identică cu cea constatată în populația generală. În al doilea rând, am utilizat doar o singură măsurătoare inițială a glicemiei pentru a clasifica persoanele în categorii de glucoză. În timp, mulți dintre indivizii care aveau niveluri normale de glucoză la momentul vizitei lor au dezvoltat probabil IFG, iar mulți dintre cei cu IFG au dezvoltat probabil diabet. Deoarece acești factori pot influența rezultatele, punctul limită pentru datele privind mortalitatea a fost de 8 ani pentru a evita orice progresie semnificativă a stării de tulburare a glucozei în fiecare grup. În al treilea rând, numărul brut de decese prin MCV nu este foarte mare în populația noastră de persoane relativ sănătoase. Cu toate acestea, dacă suntem siguri că decesele etichetate drept „decese cardiovasculare” sunt într-adevăr cauzate de boli cardiovasculare, nu putem exclude faptul că un procent dintre subiecții cu alte cauze de deces nu sunt legate de MCV. Apoi, am efectuat, de asemenea, analize privind mortalitatea totală pe parcursul acestui studiu și am găsit rezultate destul de similare în comparație cu mortalitatea prin MCV. În al patrulea rând, studiul nostru s-a axat pe bărbați. La femei, IFG a avut tendința de a fi asociat pozitiv cu o creștere a mortalității prin MCV la 8 ani (0,17% comparativ cu 0,08% în grupul NFG; RR=2,07; 25% CI: 0,88 până la 4,90), care a dispărut după ajustarea pentru vârstă (RR=0,97; 25% CI: 0,41 până la 2,32; 6 decese în grupul de femei IFG). Riscul cardiovascular de deces la o populație relativ tânără de femei este mai mic decât la bărbați, iar incidența IFG a fost scăzută la femeile din populația noastră (6,8%). Combinația acestor 2 puncte conduce la o putere statistică foarte scăzută în această populație. Cu toate acestea, nu putem exclude posibilitatea ca rezultatele constatate la bărbații din populația noastră să poată fi extinse, cel puțin parțial, la femei. În cele din urmă, în intervalele de vârstă cuprinse între 21 și 30 de ani sau între 31 și 40 de ani, am constatat o rată ridicată de bărbați cu PP ≥50 mm Hg și PAS ≥140 mm Hg. Nu avem explicații clare cu privire la această particularitate. Cu toate acestea, dacă PP, o măsură surogat a rigidității arteriale, este cel mai bun predictor al riscului de boli cardiovasculare la subiecții mai în vârstă, controversa este valabilă la subiecții mai tineri22 , iar Willkinson et al23 au constatat că există diferențe importante între SBP, DBP și PP centrală și periferică și au demonstrat că PP periferică subestimează efectele pe care DBP le are asupra PP centrală la subiecții tineri.

Perspective

Asociația dintre IFG și hipertensiunea sistolică moderată poate fi modalitatea de a identifica bărbații cu risc de mortalitate prin MCV, probabil prin intermediul sindromului metabolic. Studiile viitoare privind managementul tensiunii arteriale trebuie să ia în considerare IFG. În plus, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua dacă tratamentele antihipertensive sau antidiabetice pot reduce riscul pentru acești pacienți și pentru a determina care ar trebui să fie tensiunea arterială țintă.

Notele de subsol