Free Press

4.4 Atenționări și precauții speciale de utilizare

Angioedem.

Începând cu 1984, au fost raportate cazuri de angioedem sever care pun în pericol viața cu majoritatea inhibitorilor ECA. Incidența globală cu unii dintre inhibitorii ECA este de aproximativ 0,1 până la 0,2%. Etiologia este considerată a fi neimunogenă și poate fi legată de activitatea accentuată a bradikininei. De obicei, angioedemul este un edem nepicurat al pielii, al mucoaselor sau al țesutului subcutanat.
Deznodământul angioedemului asociat cu utilizarea inhibitorilor ECA poate fi întârziat săptămâni sau luni. Pacienții pot avea episoade multiple de angioedem cu intervale lungi fără simptome. Angioedemul poate să apară cu sau fără urticarie.
Au fost raportate cazuri de angioedem al feței, extremităților, buzelor, limbii, glotei și/sau laringelui la pacienții tratați cu inhibitori ECA. În astfel de cazuri, produsul trebuie întrerupt imediat și pacientul trebuie observat cu atenție până la dispariția edemului. În cazurile în care umflarea este limitată la față și buze, afecțiunea se rezolvă în general fără tratament, deși antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edemul laringian poate fi fatal sau aproape fatal. Nu pare să existe nicio diferență în ceea ce privește incidența angioedemului la pacienții de ambele sexe sau la cei cu insuficiență cardiacă sau hipertensiune arterială. În majoritatea cazurilor raportate, simptomele au apărut în prima săptămână de tratament.
În studiile din SUA, s-a raportat că pacienții de culoare care primesc monoterapie cu inhibitori ECA au o incidență mai mare a angioedemului comparativ cu pacienții care nu sunt de culoare. De asemenea, trebuie remarcat faptul că, în studiile clinice controlate efectuate în Europa și America de Nord, inhibitorii ECA au un efect asupra tensiunii arteriale care este mai mic la pacienții de culoare decât la pacienții care nu sunt de culoare.
Pacienții care iau concomitent un tratament cu un inhibitor mTOR (de exemplu temsirolimus) sau un inhibitor DPP-IV (de exemplu vildagliptină) sau un inhibitor de endopeptidază neutră pot prezenta un risc crescut de angioedem. Trebuie manifestată prudență atunci când se începe administrarea unui inhibitor mTOR sau a unui inhibitor DPP-IV sau a unui inhibitor de endopeptidază neutră (vezi pct. 4.3 Contraindicații) la un pacient care ia deja un inhibitor ECA.

Angioedem intestinal.

Angioedemul intestinal a fost raportat la pacienții tratați cu inhibitori ECA. Acești pacienți au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greață sau vărsături); în unele cazuri nu au existat antecedente de angioedem facial și nivelurile de esterază C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie computerizată abdominală sau ecografie, sau la o intervenție chirurgicală, iar simptomele s-au rezolvat după oprirea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferențial al pacienților care iau inhibitori ECA și care prezintă dureri abdominale.

Pacienții cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ECA pot prezenta un risc crescut de angioedem în timp ce primesc un inhibitor ECA.
Există rapoarte în care trecerea la un alt inhibitor ECA a fost urmată de reapariția edemului și altele în care nu a fost așa. Din cauza gravității potențiale a acestui eveniment rar, un alt inhibitor ECA nu trebuie utilizat la pacienții cu antecedente de angioedem la un medicament din această clasă (vezi pct. 4.3 Contraindicații). În cazul în care este probabil ca implicarea limbii, glotei sau laringelui să provoace obstrucția căilor respiratorii, trebuie efectuat prompt un tratament adecvat, inclusiv administrarea de adrenalină și oxigen, sau pacientul trebuie spitalizat. Terapia medicală a angioedemului progresiv trebuie să fie agresivă. În lipsa unui răspuns rapid, poate fi necesară intubarea orală/nazală sau asigurarea căilor respiratorii prin mijloace chirurgicale (de exemplu, cricotirotomie sau traheostomie), urmată de ventilație mecanică. Pacienții care răspund la tratamentul medical trebuie observați cu atenție pentru un posibil fenomen de ricoșeu.

Hipotensiune arterială.

Poate apărea hipotensiune arterială la pacienții care încep tratamentul cu inhibitori ECA. Hipotensiunea excesivă este rar întâlnită la pacienții hipertensivi necomplicați, dar este o posibilă consecință a utilizării la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu deficit de sare/volum, cum ar fi pacienții cu hipertensiune renovasculară, vărsături sau diaree, cei tratați energic cu diuretice sau pacienții care fac dializă (vezi pct. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune; pct. 4.8 Efecte adverse (efecte nedorite)). La pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă severă cu sau fără insuficiență renală asociată, a fost observată hipotensiune excesivă. Aceasta poate fi asociată cu sincopă, deficite neurologice, oligurie și/sau azotaemie progresivă, dar rareori cu insuficiență renală acută și/sau deces. Din cauza scăderii potențiale a tensiunii arteriale la acești pacienți, tratamentul trebuie inițiat la doze mici, sub supraveghere foarte atentă. Astfel de pacienți trebuie urmăriți îndeaproape în primele 2 săptămâni de tratament și ori de câte ori se mărește doza sau se începe sau se mărește tratamentul diuretic.
Considerații similare se pot aplica pacienților cu boală cardiacă ischemică sau cerebrovasculară la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale ar putea duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral. La toți pacienții cu risc crescut, se recomandă inițierea tratamentului la doze mai mici decât cele recomandate de obicei pentru pacienții necomplicați.

Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie plasat în poziție decubit dorsal și, dacă este necesar, trebuie să primească o perfuzie intravenoasă de soluție salină normală. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu este o contraindicație pentru doze suplimentare care, de obicei, pot fi administrate fără dificultate odată ce tensiunea arterială a crescut după expansiunea volumului.
Pacienții care primesc deja un diuretic la inițierea tratamentului cu Accupril pot dezvolta hipotensiune arterială simptomatică. La acești pacienți este important, dacă este posibil, să se întrerupă diureticul timp de 2 până la 3 zile înainte de a începe Accupril. În cazul în care tensiunea arterială nu este controlată doar cu Accupril, trebuie reluat diureticul. Dacă nu este posibilă întreruperea tratamentului cu diuretic, începeți Accupril la o doză inițială mică.

Reacții anafilactoide în timpul desensibilizării.

Pacienții care au primit inhibitori ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de himenoptere au suferit reacții anafilactoide care au pus viața în pericol. La aceiași pacienți, aceste reacții au fost evitate atunci când inhibitorii ECA au fost suspendați temporar, dar au reapărut la reluarea accidentală a tratamentului.

Reacții anafilactoide în timpul aferezei LDL.

Pacienții supuși aferezei lipoproteinei cu densitate scăzută cu absorbție de sulfat de dextran, atunci când au fost tratați concomitent cu un inhibitor ECA, au raportat reacții anafilactoide.

Reacții anafilactoide în timpul hemodializei.

Dovezile clinice au arătat că pacienții hemodializați utilizând anumite membrane cu flux ridicat (cum ar fi membranele de poliacrilonitril) sunt susceptibili de a prezenta reacții anafilactoide în cazul unui tratament concomitent cu un inhibitor ECA. Prin urmare, această asociere nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.3 Contraindicații). Se recomandă utilizarea fie a unor medicamente antihipertensive alternative, fie a unor membrane alternative pentru hemodializă (de exemplu, cuprofan sau polisulfon PSF).

Morbiditate și mortalitate fetală/neonatală.

Vezi pct. 4.6 Fertilitate, sarcină și alăptare, Utilizare în timpul sarcinii.

Tuse.

A fost raportată tuse la utilizarea inhibitorilor ECA, inclusiv quinapril. În mod caracteristic, tusea este persistentă, uscată, neproductivă și se rezolvă după întreruperea tratamentului. Frecvența raportărilor a crescut de când tusea a fost recunoscută pentru prima dată ca efect secundar al tratamentului cu inhibitori ECA. În diverse studii, incidența tusei variază între 2% și 15%, în funcție de medicament, doză și durata de utilizare. Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie să fie luată în considerare ca parte a diagnosticului diferențial al tusei.

Tusea este adesea mai gravă atunci când este culcat sau noaptea și a fost raportată mai frecvent la femei (care reprezintă două treimi din cazurile raportate). Pacienții care tușesc pot avea o reactivitate bronșică crescută în comparație cu cei care nu tușesc. Frecvența mai mare observată a acestui efect secundar la nefumători se poate datora unui nivel mai ridicat de toleranță la tuse la fumători.
Tusea se datorează cel mai probabil stimulării reflexului tusei pulmonare de către kinine (bradikinină) și/sau prostaglandine care se acumulează din cauza inhibării ACE. Odată ce un pacient a dezvoltat o tuse intolerabilă, se poate încerca trecerea pacientului la un alt inhibitor al ECA; reacția poate să reapară, dar acest lucru nu este invariabil. În cazurile severe poate fi necesară o schimbare la o altă clasă de medicamente.

Hipoglicemie și diabet zaharat.

Inhibitorii ECA au fost asociați cu hipoglicemie la pacienții diabetici care iau insulină sau agenți hipoglicemianți orali; poate fi necesară o monitorizare mai atentă a pacienților diabetici.

Hiperkaliemie.

Inhibitorii ECA scad formarea de angiotensină II, ceea ce duce la scăderea producției de aldosteron și la o creștere a nivelului de potasiu seric (> 5,5 mEq/L). Hiperkaliemia este mai probabilă la pacienții cu un anumit grad de insuficiență renală, la cei care iau concomitent diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, înlocuitori de sare cu conținut de potasiu sau alte medicamente cunoscute pentru creșterea nivelului de potasiu seric. Diabeticii și pacienții vârstnici, în special, pot fi expuși unui risc crescut de hiperkaliemie. La unii pacienți, hiponatremia poate coexista cu hiperkaliemia. Se recomandă ca la pacienții aflați sub tratament cu inhibitori ECA să se măsoare din când în când electroliții serici (inclusiv potasiul, sodiul și ureea) (vezi pct. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune). Acest lucru este mai important la pacienții care iau diuretice. Atunci când este administrat concomitent, quinaprilul poate reduce hipokaliemia indusă de diureticele tiazidice.

Hiponatremie și sindromul hormonului antidiuretic inadecvat (SIADH).

La unii pacienți tratați cu alți inhibitori ECA a fost observat sindromul hormonului antidiuretic inadecvat (SIADH) și hiponatremie ulterioară. Se recomandă monitorizarea regulată a nivelului de sodiu seric la vârstnici și la alți pacienți cu risc de hiponatremie.

Neutropenie/agranulocitoză.

Agranulocitoza și depresia măduvei osoase (inclusiv leucopenie/neutropenie) au fost raportate cu inhibitori ECA. Acestea au apărut mai ales la pacienții cu afectare preexistentă a funcției renale, boală vasculară de colagen, tratament imunosupresor sau o combinație a acestor factori de complicație. Majoritatea episoadelor de leucopenie și neutropenie au fost apariții unice, tranzitorii, fără simptome clinice asociate. În plus, lipsesc în prezent date care să stabilească o relație de cauzalitate.

Se recomandă ca monitorizarea periodică a numărului de globule albe să fie luată în considerare la pacienții cu boală vasculară colagenică, boală renală (creatinină serică ≥ 180 micromol/L) și la cei care urmează un tratament medicamentos multiplu cu agenți cunoscuți ca fiind nefrotoxici sau mielosupresori.

Reacții dermatologice.

Reacții dermatologice caracterizate prin erupții cutanate maculopapuloase pruriginoase și uneori fotosensibilitate au fost raportate rar cu inhibitori ECA. Au fost raportate, de asemenea, reacții cutanate rare și uneori severe (de exemplu, erupții lichenoide, psoriazis, erupții cutanate de tip pemfigus, rozacee, sindrom Stevens-Johnson). O relație de cauzalitate este dificil de evaluat.
O reacție cutanată la un inhibitor ECA poate să nu apară cu un alt medicament din aceeași clasă. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de reactivitate încrucișată.

Dezordine a gustului (disgeuzie).

S-a raportat că incidența tulburărilor de gust a fost ridicată (până la 12,5%) cu doze mari ale unui inhibitor ECA, dar incidența generală pentru clasa este probabil scăzută (< 0,5%). Cu toate acestea, datele relevante sunt puține și dificil de interpretat.
Turbarea gustului a fost descrisă ca o suprimare a gustului sau o senzație metalică în gură. Disgeuzia apare de obicei în primele săptămâni de tratament și poate dispărea în decurs de 1 până la 3 luni, în ciuda continuării tratamentului.

Chirurgie/anestezie.

La pacienții care sunt supuși unei intervenții chirurgicale majore sau care necesită anestezie, hipotensiunea datorată agenților anestezici poate fi mai mare la pacienții care primesc inhibitori ECA din cauza interferenței cu mecanismele compensatorii asociate sistemului renină-angiotensină. Dacă apare hipotensiunea perioperatorie, ar fi necesară o expansiune de volum.

Stenoza valvulară.

Pacienții cu stenoză aortică prezintă un risc deosebit de scădere a perfuziei coronariene și hipotensiune atunci când sunt tratați cu vasodilatatoare. Vasodilatatoarele pot avea tendința de a scădea presiunea diastolică și, prin urmare, presiunea de perfuzie coronariană, fără a produce reducerea concomitentă a cererii de oxigen miocardic care însoțește în mod normal vasodilatația. Adevărata importanță clinică a acestei preocupări este incertă. Cu toate acestea, inhibitorii ECA trebuie evitați la astfel de pacienți.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA sau a antagoniștilor receptorilor de angiotensină și a medicamentelor antiinflamatoare și a diureticelor tiazidice.

Utilizarea unui medicament inhibitor al ECA (inhibitor ECA sau antagonist al receptorilor de angiotensină) și a unui medicament antiinflamator (AINS sau inhibitor COX-2) și a unui diuretic tiazidic în același timp crește riscul de insuficiență renală. Aceasta include utilizarea în produse combinate fixe care conțin mai mult de o clasă de medicamente. Utilizarea concomitentă a tuturor celor trei clase ale acestor medicamente trebuie să fie însoțită de o monitorizare sporită a creatininei serice, în special la instituirea tratamentului. Utilizarea concomitentă a medicamentelor din aceste trei clase trebuie utilizată cu prudență, în special la pacienții vârstnici sau la cei cu insuficiență renală preexistentă.

Blocarea dublă a sistemului renină angiotensină aldosteron (RAAS).

Ca o consecință a inhibării RAAS, au fost raportate hipotensiune arterială, sincopă, hiperkaliemie și modificări ale funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută) la persoanele sensibile cu insuficiență cardiacă congestivă, în special în cazul asocierii medicamentelor care afectează acest sistem. Blocarea dublă a RAAS cu inhibitori ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină sau un inhibitor direct al reninei, cum ar fi aliskirenul, este asociată cu un risc crescut de apariție a acestor afecțiuni comparativ cu monoterapia. Tratamentul combinat de rutină cu agenți care acționează asupra RAAS nu este recomandat și trebuie limitat la cazuri definite individual, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale, a funcției renale și a nivelurilor electrolitice (vezi pct. 4.3 Contraindicații).

Utilizarea în insuficiența hepatică.

Hepatita sau insuficiența hepatică au fost rareori observate în studiile clinice cu quinapril, cu toate acestea, hepatita (hepatocelulară și/sau colestatică), creșteri ale enzimelor hepatice și/sau ale bilirubinei serice au apărut în timpul tratamentului cu alți inhibitori ECA la pacienții cu sau fără anomalii hepatice preexistente. În majoritatea cazurilor, modificările au fost inversate la întreruperea tratamentului. La pacienții cu insuficiență hepatică din cauza cirozei alcoolice, s-a demonstrat că perioada de înjumătățire a quinaprilului a fost dublată în comparație cu voluntarii controlați, potriviți ca vârstă. Acest lucru indică faptul că metabolismul hepatic este o fațetă importantă a metabolismului quinaprilului. Nu a existat nicio modificare a timpului de înjumătățire a quinaprilului, probabil pentru că excreția renală este principala sa metodă de eliminare. Nivelurile plasmatice de quinaprilat au fost, totuși, mai mici decât cele ale martorilor martori potriviți. Rezultatele au sugerat că nu numai rata, ci și gradul de conversie a quinaprilului în quinaprilat au fost afectate. În special la pacienții cu insuficiență hepatică severă poate exista o reducere a eficacității quinaprilului din cauza eșecului conversiei în metabolitul activ.

Quinaprilul, atunci când este combinat cu un diuretic, trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică sau boală hepatică progresivă, deoarece alterările minore ale echilibrului hidric și electrolitic pot precipita coma hepatică.

Utilizarea în insuficiența renală.

Ca o consecință a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, pot fi anticipate modificări ale funcției renale la persoanele susceptibile. La pacienții cu insuficiență cardiacă severă a căror funcție renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ECA, inclusiv Accupril, poate fi asociat cu oligurie și/sau azotaemie progresivă și, rareori, cu insuficiență renală acută și/sau deces (vezi punctul 4.8 Efecte adverse (Efecte nedorite)).
În studiile clinice efectuate la pacienți hipertensivi cu stenoză unilaterală sau bilaterală a arterei renale, au fost observate creșteri ale azotului ureic din sânge și ale creatininei serice la 20% dintre pacienți. Aceste creșteri au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA. Inhibitorii ECA nu trebuie utilizați la pacienții cu stenoză cunoscută sau suspectată a arterei renale (vezi pct. 4.3 Contraindicații). Atunci când se administrează un inhibitor al ECA la un pacient cu stenoză a arterei renale care alimentează un rinichi solitar sau cu stenoză bilaterală a arterei renale, poate apărea insuficiență renală acută. Inhibarea ACE poate determina, de asemenea, o scădere a funcției renale la pacienții cu stenoză a arterei care alimentează un rinichi transplantat. Se crede că stenoza arterei renale reduce presiunea în arteriolele glomerulare aferente, iar presiunea hidrostatică transglomerulară este apoi menținută prin constricția arteriolei eferente indusă de angiotensina II. Atunci când se administrează un inhibitor al ACE, arteriolele eferente se relaxează, presiunea de filtrare glomerulară scade și se poate ajunge la insuficiență renală. Ocluzia trombotică a unei artere renale stenozate poate fi precipitată de inhibitorii ECA.
Viața de înjumătățire a quinaprilatului este prelungită pe măsură ce clearance-ul creatininei scade. Pacienții cu un clearance al creatininei de < 60 ml/min necesită o doză inițială mai mică de quinapril (vezi pct. 4.2 Doze și mod de administrare). Doza acestor pacienți trebuie să fie titrată în sus pe baza răspunsului terapeutic, iar funcția renală trebuie monitorizată îndeaproape, deși studiile inițiale nu indică faptul că quinaprilul produce o deteriorare suplimentară a funcției renale.
La persoanele cu un clearance al creatininei < 40 ml/min/1,73 m2, quinaprilatul s-a acumulat, dar nu atât de mult pe cât ar sugera timpul de înjumătățire crescut (2,2 până la 12 ore), ceea ce implică faptul că devin importante metodele alternative de eliminare. Unii pacienți hipertensivi sau cu insuficiență cardiacă, fără boală renovasculară preexistentă aparentă, au dezvoltat creșteri ale azotului ureic din sânge și ale creatininei serice, care sunt de obicei minore și tranzitorii. Acest lucru este mai probabil să apară la pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau la cei care iau diuretice. Poate fi necesară reducerea dozei inhibitorului ECA și/sau întreruperea diureticului.
Dacă deteriorarea funcției renale a apărut după tratamentul cu un inhibitor ECA, atunci este probabil ca aceasta să fie precipitată de un alt inhibitor și la acești pacienți ar fi preferabilă utilizarea unei alte clase de agent antihipertensiv. Pacienții cu boală unilaterală a arterei renale prezintă o problemă specială, deoarece deteriorarea funcției renale poate să nu fie evidentă din măsurarea ureei sanguine și a creatininei serice.
Câțiva inhibitori ECA au fost asociați cu apariția proteinuriei (până la 0.7%) și/sau declin al funcției renale la pacienții cu una sau mai multe dintre următoarele caracteristici: vârstă înaintată, boală renală preexistentă, tratament concomitent cu diuretice de economisire a potasiului sau doze mari de alte diuretice, rezervă cardiacă limitată sau tratament cu un medicament antiinflamator nesteroidian.
Evaluarea pacienților hipertensivi trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcției renale (vezi pct. 4.2 Doze și mod de administrare).

Utilizarea la vârstnici.

Pacienții vârstnici au prezentat o creștere a ariei sub curbei concentrației plasmatice în timp (ASC) și a nivelurilor de vârf pentru quinaprilat în comparație cu valorile observate la pacienții mai tineri; acest lucru pare să fie legat mai degrabă de scăderea funcției renale decât de vârsta în sine. În studiile controlate și necontrolate cu Accupril în care 918 (21%) pacienți aveau vârsta de 65 de ani și peste, nu au fost observate diferențe generale de eficacitate sau siguranță între pacienții mai în vârstă și cei mai tineri. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare a unor pacienți individuali mai în vârstă.

Utilizare pediatrică.

Siguranța și eficacitatea Accupril la copii nu au fost stabilite.

Efecte asupra testelor de laborator.

Nu sunt disponibile date.