Macaca fascicularis (Macaca fascicularis)
Cynomolgus Macaques sunt în prezent cele mai frecvent importate maimuțe (Mullen, 2006) și sunt utilizate pe scară largă în cercetarea biomedicală și în testarea farmaceutică a noilor medicamente candidate pentru tratamentul diabetului. Rapoartele inițiale de cazuri de diabet la maimuțele cynomolgus au apărut în anii 1980 (Clarkson et al., 1985; Tanaka et al., 1986; Yasuda et al., 1988), cu o caracterizare mai detaliată în anii 1990 (O’Brien et al., 1996; Wagner et al., 1996b). Maimuțele cynomolgus diabetice prezintă concentrații crescute de glucoză la jeun, o glicare crescută (fructozamină și HbA1c) și, odată cu provocarea cu glucoză, o eliminare întârziată a glucozei (Wagner et al., 1996b), așa cum este descris în figura 14.1 și tabelul 14.2. Mediile pentru concentrațiile normale de glucoză la jeun ale maimuțelor cynomolgus care consumă o dietă chow variază între 55 și 62 mg/dl (tabelele 14.1 și 14.2). Concentrațiile de glucoză la jeun și de fructozamină cresc ușor atunci când animalele consumă o dietă aterogenă, la fel ca și concentrațiile plasmatice de colesterol (tabelul 14.1; Cefalu et al., 1993).
Aproximativ 30% dintre maimuțele cu vârsta mai mare de 15 ani au hiperinsulinemie bazală și/sau hiperinsulinemie postprandială (Wagner et al., 2001). Maimuțele care evoluează de la IGT la T2DM sunt inițial hiperinsulinemice și apoi, cu timpul, nivelurile de insulină scad. Maimuțele sunt de obicei obeze, cu greutăți corporale și indici de masă corporală în afara intervalelor de încredere de 95%; cu toate acestea, pe măsură ce profilul glicemic se deteriorează, acestea pierd adesea greutate corporală (Wagner et al., 1996b). După cum s-a descris anterior (Wagner et al., 1996b), maimuțele cu T2DM sunt hiperglicemice și hipertrigliceridemice, dar necetonice, timp de mai mulți ani înainte de a necesita intervenție clinică. În timp ce restricția dietei și agenții orali sunt terapii utile pentru o anumită perioadă de timp, sunt adesea necesare injecții de insulină exogenă. Maimuțele cu T2DM pot deveni foarte rezistente la insulină, cu doze de insulină variind de la 7 la peste 300 U pe zi (aproximativ 9 U/kg greutate corporală/zi). În general, pe măsură ce maimuțele continuă să fie tratate cu insulină, acestea iau mai mult în greutate (datorită efectelor anabolice ale insulinei) și devin din ce în ce mai rezistente la insulină, cu obezitate.
Maimuțele cynomolgus obeze, rezistente la insulină și T2DM prezintă modificări similare ale lipidelor și lipoproteinelor ca în cazul T2DM la om. Aceasta include creșterea colesterolului total, a trigliceridelor și a acizilor grași liberi și scăderea concentrațiilor de colesterol HDL (Bagdade et al., 1995; Wagner et al., 2006). Există, de asemenea, o inflamație crescută, inclusiv creșterea CRP (figura 14.3) și scăderea nivelului de adiponectină (Wagner et al., 2006). Tensiunea arterială crește, de asemenea, în timpul progresiei de la rezistența la insulină la T2DM (figura 14.4).
FIGURA 14.4. Măsurătorile tensiunii arteriale și ale ritmului cardiac la maimuțele cynomolgus.
Măsurătorile au fost efectuate la 15 minute după ce maimuțele au fost sedate cu clorhidrat de ketamină cu ajutorul unui monitor Surgivet (Smiths Medical, Waukesha, WI) la maimuțele de control, tinere (n = 12), la maimuțele de control, de vârstă mijlocie (n = 15) și la maimuțele vârstnice, diabetice de tip 2 (n = 22). Tensiunea arterială este semnificativ crescută la maimuțele diabetice în vârstă (p < 0,01), în timp ce frecvența cardiacă nu este afectată.
T1DM a fost raportat la maimuțele cynomolgus (Wagner et al., 2001). Aceste maimuțe nu sunt obeze la prezentare și au nevoie de insulină exogenă zilnică pentru a controla hiperglicemia și a preveni cetoza. Maimuțele cu T1DM nu sunt la fel de rezistente la insulină ca maimuțele cu T2DM, iar dozele de insulină exogenă variază între 6 și 26 U pe zi (aproximativ 2 U/kg greutate corporală/zi). Măsurătorile glicemiei și ale lipidelor și lipoproteinelor au fost comparate la un grup de maimuțe T2DM și T1DM față de maimuțe non-diabetice de aceeași vârstă, toate consumând aceeași dietă chow (Wagner et al., 2001). Maimuțele T1DM și T2DM au avut valori la fel de ridicate ale glicemiei la post (187 ± 8 și, respectiv, 174 ± 39 mg/dl) în comparație cu cele de control (68 ± 4 mg/dl). Cu toate acestea, nivelurile de HbA1c au fost mult mai ridicate la maimuțele T1DM (17 ± 0,2%) decât la maimuțele T2DM (9 ± 1%) și ambele au fost mai ridicate decât la non-diabetici (4 ± 0,3%). Acest lucru se poate datora faptului că o anumită producție endogenă de insulină rămasă din insulele maimuțelor T2DM asigură un anumit control glicemic pe măsură ce dozele de insulină exogenă se epuizează. Se poate datora, de asemenea, glicemiei post-prandiale mai ridicate la T1DM din cauza lipsei secreției de insulină după mese. În schimb, concentrațiile plasmatice totale de colesterol au fost mai mari la maimuțele T2DM în comparație cu maimuțele T1DM și cu maimuțele non-diabetice. Concentrațiile crescute de colesterol total la maimuțele cu T2DM s-au datorat unor concentrații mai mari de colesterol VLDL, fără diferențe între grupuri în ceea ce privește concentrațiile de colesterol LDL. Creșterea particulelor VLDL bogate în trigliceride este în concordanță cu o creștere a trigliceridelor plasmatice la maimuțele cu T2DM (354 ± 121 mg/dl) în comparație cu maimuțele cu T1DM (125 ± 24 mg/dl) și cu maimuțele de control potrivite ca vârstă (85 ± 13 mg/dl).
Fără o evaluare longitudinală a datelor descriptive (greutate corporală, vârstă etc.) sau a datelor clinice (prezența hiperinsulinemiei, perioade prelungite de hiperglicemie și hipertrigliceridemie fără cetoză), este dificil de diferențiat T1DM de cazurile mai avansate de T2DM la maimuțe. Anticorpii anti-celule insulare nu au fost găsiți la maimuțele cu T2DM (Wagner et al., 1996b) și pot fi prezenți la maimuțele cu T1DM; cu toate acestea, acești anticorpi sunt adesea găsiți doar în timpul etapelor timpurii de distrugere a celulelor insulare (Riley și Maclaren, 1991).
STZ-DM poate duce la o stare de insulinodependență similară cu T1DM. La maimuțele nehiperglicemice, în timpul IVGTT se produce o alterare a dispariției glucozei și o scădere a răspunsului la insulină, în ciuda concentrațiilor relativ normale de glucoză la post (Litwak și colab., 1998a). Astfel, în funcție de doză, de numărul de injecții și de unii factori necunoscuți care determină susceptibilitatea, maimuțele pot avea nevoie de cantități variabile de insulină exogenă. În general, maimuțele STZ-DM nu sunt rezistente la insulină, iar dozele de insulină pentru un studiu au variat de la 4 la 48 U pe zi (aproximativ 1,0-5,0 U/kg greutate corporală/zi) (Litwak et al., 1998a).
Când au fost efectuate IVGTT la maimuțele STZ-DM înainte de inducție și la 31 de maimuțe mai bătrâne (>15 ani) care au fost potrivite din punct de vedere al vârstei cu maimuțele T2DM (Wagner et al., 2001), toate maimuțele diabetice au avut o rată scăzută de dispariție a glucozei (Kglc < 1,4) în comparație cu maimuțele non-diabetice (Kglc > 2,7). Datorită ratei scăzute de eliminare, ASC a glucozei a fost crescută la toate tipurile de maimuțe diabetice. Cu toate acestea, ASC a insulinei a variat în funcție de diferitele tipuri și stadii de T2DM (a se vedea, de asemenea, figura 14.1 și tabelul 14.2). Maimuțele T1DM au avut cel mai mic răspuns insulinic la provocarea cu glucoză, urmate de maimuțele STZ-DM (care va varia în funcție de doza de STZ și poate duce la distrugerea completă a celulelor beta). Maimuțele T2DM au avut, în medie, AUC-uri de insulină relativ normale, dar valorile au fost mediate în timpul a două răspunsuri diferite. Cele cu hiperinsulinemie bazală au avut o secreție de insulină atenuată ca răspuns la provocarea cu glucoză, cu o ASC a insulinei aproximativ la fel ca la non-diabetici. Cei cu niveluri scăzute sau normale de insulină bazală au avut, de asemenea, un răspuns redus la provocarea cu insulină, rezultând o AUC redusă, comparabilă cu cea a maimuțelor cu T1DM (Wagner et al., 2001). În rândul animalelor non-diabetice, animalele mai tinere au avut AUC-uri de insulină mai mici decât maimuțele mai în vârstă, sugerând o rezistență mai mică la insulină (Wagner et al., 2001).
.